段海霞，魏婷，李夢，田寧，李小娟

(西北婦女兒童醫(yī)院生殖婦科，西安 710000)

慢性子宮內(nèi)膜炎(chronic endometritis，CE)是一種子宮內(nèi)膜的持續(xù)性炎癥，組織學上以子宮內(nèi)膜間質(zhì)中漿細胞浸潤為特征，其臨床癥狀輕微且不典型，易被忽視[1]。CE可能通過影響子宮內(nèi)膜蛻膜化、擾亂子宮內(nèi)膜免疫細胞因子和細胞因子表達而降低子宮內(nèi)膜容受性，從而降低體外受精-胚胎移植(IVF-ET)妊娠率[2-3]。

多西環(huán)素和環(huán)丙沙星/甲硝唑分別為CE一線和二線治療藥物，治愈率達92.3%～99.1%[4-5]。但CE患者治愈后是否仍會影響IVF-ET妊娠結(jié)局尚不清楚。本研究通過回顧性分析CE治愈后患者IVF-ET妊娠結(jié)局，探討已治愈的CE對IVF-ET妊娠結(jié)局的影響。

資料與方法

一、研究對象

收集2015年1月至2020年12月因不孕癥合并CE并經(jīng)藥物治愈CE后于西北婦女兒童醫(yī)院首次行IVF-ET治療的患者資料。

納入標準：經(jīng)宮腔鏡和(或)子宮內(nèi)膜組織病理學診斷為CE且經(jīng)過標準治療后判定為治愈者(具體細節(jié)見后續(xù)診斷及治療)；女方年齡<40歲；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)≤33 kg/m2；首個新鮮IVF-ET周期移植。

排除標準：合并其它可能影響胚胎著床的宮腔因素，包括宮腔粘連、子宮畸形和子宮黏膜下肌瘤；合并其它可能影響胚胎著床的宮腔外因素，包括輸卵管積液、子宮內(nèi)膜異位癥；PGT周期；卵巢早衰或卵巢儲備下降。

共納入符合標準的CE治愈后行IVF-ET治療的患者243例(CE組)。并按年齡和基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)(AFC)進行基于傾向值個體匹配經(jīng)宮腔鏡檢查未見異常的非CE不孕患者(對照組)，匹配比例為1∶1。

本研究已通過西北婦女兒童醫(yī)院倫理委員會審批(倫理編號2019013)。

二、診療回顧

1.慢性子宮內(nèi)膜炎診斷：所有患者在月經(jīng)結(jié)束后3～7 d內(nèi)實施腔鏡手術(shù)。患者麻醉后取膀胱截石位，常規(guī)消毒外陰及陰道，鋪無菌巾，再次消毒宮頸及陰道，置入宮腔鏡后依次觀察并記錄宮頸管、宮腔形態(tài)、子宮內(nèi)膜及雙側(cè)輸卵管開口，并刮取部分子宮內(nèi)膜組織行組織病理學檢查(HE染色和CD138免疫組化染色)。病理結(jié)果判定由經(jīng)驗豐富的兩位病理醫(yī)師對同一切片尋找漿細胞并確診。

CE診斷標準包括宮腔鏡檢查結(jié)果和子宮內(nèi)膜組織病理學兩方面。宮腔鏡CE診斷標準包括子宮內(nèi)膜粘膜蒼白、草莓征、局灶性充血、出血點或微息肉(圖1)；子宮內(nèi)膜組織病理診斷標準為CD138陽性。宮腔鏡或子宮內(nèi)膜組織病理任意一方陽性即診斷CE。其中宮腔鏡下見彌漫性充血伴子宮內(nèi)膜增厚、彌漫性微小息肉或子宮內(nèi)膜息肉病，或子宮內(nèi)膜組織病理學提示淋巴浸潤或出現(xiàn)損害的腺體(腺體破壞或崩解)聚集診斷為中重度CE[6-7]。

A：粘膜蒼白；B：草莓征；C：局灶性充血；D：出血點或微息肉。圖1 慢性子宮內(nèi)膜炎宮腔鏡下特征影像

對照組患者宮腔鏡檢查均未見異常。

2.慢性子宮內(nèi)膜炎治療：輕度CE為經(jīng)驗性口服抗生素治療，多西環(huán)素100 mg bid×14 d或甲硝唑500 mg bid+左氧氟沙星0.5 g qd×14 d；中重度CE口服抗生素2～3個周期后復查宮腔鏡+子宮內(nèi)膜組織病理學檢查[6-7]，兩者均示正常再開始IVF-ET治療。

3.IVF-ET治療及隨訪：促排卵方案包括超長方案、長方案、超短方案和拮抗劑方案。本研究僅納入新鮮周期移植患者數(shù)據(jù)，移植胚胎類型包括卵裂期胚胎和囊胚，移植前內(nèi)膜厚度均為7 mm以上，胚胎數(shù)目為1～2枚(取決于患者基礎(chǔ)情況與自身意愿)。黃體支持方法包括兩種：(1)黃體酮針劑(浙江仙琚)肌肉注射60 mg/d+地屈孕酮(雅培，美國)口服10 mg bid；(2)黃體酮陰道緩釋凝膠(默克，德國)90 mg/d+地屈孕酮口服10 mg bid[8]。正常妊娠者黃體支持治療至孕11周。

所有患者胚胎移植術(shù)后2周測血HCG，HCG≥10 U/L為HCG陽性；移植術(shù)后4～5周行超聲檢測孕囊個數(shù)與位置；通過超聲檢查觀察到一個或多個孕囊者診斷為臨床妊娠[9]。

隨訪至產(chǎn)后。

三、觀察指標

主要觀察指標為臨床妊娠率和活產(chǎn)率。臨床妊娠率=臨床妊娠周期數(shù)/移植周期數(shù)×100%，活產(chǎn)率=活產(chǎn)周期數(shù)/移植周期數(shù)×100%。次要觀察指標包括HCG陽性率、胚胎種植率、異位妊娠率、流產(chǎn)率及早產(chǎn)率。其中，HCG陽性率=HCG陽性周期數(shù)/移植周期數(shù)×100%，胚胎種植率=種植胚胎數(shù)/移植胚胎數(shù)×100%，異位妊娠率=異位妊娠周期數(shù)/臨床妊娠周期數(shù)×100%，流產(chǎn)率=流產(chǎn)周期數(shù)/臨床妊娠周期數(shù)×100%，早產(chǎn)率=早產(chǎn)周期數(shù)/臨床妊娠周期數(shù)×100%。

四、統(tǒng)計學方法

結(jié) 果

一、兩組患者基礎(chǔ)資料比較

2015年1月至2020年12月期間共243例女性符合CE組納入標準，其中輕度CE患者212例(占87.24%)、中度CE患者20例(8.23%)、重度CE患者11例(4.53%)。按照年齡和AFC進行1∶1基于傾向值個體匹配對照病例。

CE組患者BMI顯著高于對照組(P<0.05)，原發(fā)性不孕占比顯著高于對照組而繼發(fā)性不孕顯著低于對照組(P<0.05)。兩組患者間不孕年限、基礎(chǔ)FSH和基礎(chǔ)LH水平無統(tǒng)計學差異(P>0.05(表1)。

二、兩組患者IVF-ET周期資料和妊娠結(jié)局比較

1.促排卵及胚胎移植資料：兩組患者間促性腺激素(Gn)使用時間、Gn用量和獲卵數(shù)均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。兩組患者均行新鮮周期移植，移植前子宮內(nèi)膜厚度、移植胚胎數(shù)目、移植胚胎類別(D3卵裂期胚胎或D5囊胚)占比和優(yōu)胚占比均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)(表2)。

2.新鮮周期移植妊娠結(jié)局：本研究主要觀察指標為臨床妊娠率和活產(chǎn)率。與對照組比較，CE組臨床妊娠率(57.61% vs. 60.08%)和活產(chǎn)率(49.38% vs. 50.21%)均略低，但無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。本研究次要觀察指標包括HCG陽性率、胚胎種植率、異位妊娠率、早產(chǎn)率和流產(chǎn)率，上述次要觀察指標在兩組間均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)(表3)。

表3 兩組患者新鮮周期移植妊娠結(jié)局比較(%)

討 論

CE病因目前尚不明確，主要認為與病原微生物感染有關(guān)。沙眼衣原體、鏈球菌、糞腸球菌、大腸桿菌、葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、棒狀桿菌、脲原體和支原體等可由陰道逆行感染至宮腔[10]。本研究比較了CE組和對照組基礎(chǔ)資料，發(fā)現(xiàn)CE組原發(fā)性不孕占比顯著高于對照組。CE患者子宮內(nèi)膜組織長期受到炎癥因子刺激，宮腔微環(huán)境改變，不利于胚胎著床，導致不孕和胚胎種植失敗[11]。因此，CE組原發(fā)性不孕占比高于非CE對照組。

CE常用診斷方法包括：①組織病理學診斷。子宮內(nèi)膜切片發(fā)現(xiàn)漿細胞或CD138免疫組織化學染色陽性；②宮腔鏡下發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜組織出現(xiàn)“草莓征”、局灶性充血、出血點、子宮內(nèi)膜微息肉或子宮內(nèi)膜間質(zhì)水腫；③微生物培養(yǎng)；④熒光定量PCR檢測子宮內(nèi)膜炎病原體。其中宮腔鏡和組織病理學診斷特異性高、靈敏性好，是最常用的CE診斷方法。因此，本研究將宮腔鏡和組織病理學陽性作為CE診斷標準。Cicinelli等[6]按照CE患者宮腔鏡和子宮內(nèi)膜組織病理學結(jié)果進行了分級診斷，但其分級方法具有一定主觀性。我國“輔助生殖技術(shù)中異常子宮內(nèi)膜診療的中國專家共識”[12]也未推薦對CE進行分級診斷。因此，本研究未對子宮內(nèi)膜炎組按照疾病嚴重程度分層分析。

CE可能通過影響子宮內(nèi)膜蛻膜化、免疫細胞和細胞因子異常表達及子宮內(nèi)膜蠕動波等而影響胚胎種植[13-14]。多西環(huán)素作為CE一線治療藥物，其對CE治愈率為92.3%[15]。因此，本研究中輕度CE患者經(jīng)驗性抗生素治療后未復查，默認為治愈；中、重度CE抗生素治療后復查宮腔鏡和組織病理學確認治愈。

抗生素可有效治療CE，但尚不清楚經(jīng)抗生素治療后CE是否仍對胚胎種植有不利影響。有學者曾報道過CE抗生素治療后對反復種植失敗(RIF)女性IVF-ET妊娠結(jié)局影響[15-16]，其中Kitaya等[15]研究結(jié)果顯示經(jīng)抗生素治療治愈后的RIF合并CE患者第1周期胚胎移植的周期活產(chǎn)率(32.8% vs. 22.1%)和累計3個周期活產(chǎn)率(38.8% vs. 27.9%)均顯著高于RIF未合并CE患者；Johnston-MacAnanny等[16]則發(fā)現(xiàn)RIF合并CE患者經(jīng)抗生素治療后胚胎植入成功率低于RIF未合并CE患者(11.5% vs. 32.7%)，而兩組患者間持續(xù)妊娠率無統(tǒng)計學差異。本研究對象為首次行IVF-ET治療患者，且僅納入新鮮周期移植數(shù)據(jù)。與上述研究相比，本研究更能體現(xiàn)CE治療后對一般女性IVF-ET妊娠結(jié)局的影響。

本研究結(jié)果顯示，CE患者經(jīng)藥物治療后臨床妊娠率、活產(chǎn)率、HCG陽性率、胚胎種植率、異位妊娠率、早產(chǎn)率及流產(chǎn)率與對照組女性均無顯著性差異，提示CE藥物治療后的IVF-ET妊娠結(jié)局可達到非CE患者的水平。但研究采用回顧性方法，具有選擇性偏倚，可能對研究質(zhì)量有一定影響。雖然本研究表明CE患者藥物治療后不影響其IVF-ET妊娠結(jié)局，但尚需要大樣本隨機對照研究確認CE經(jīng)藥物治療后對IVF-ET妊娠結(jié)局的真實影響。