趙鑫，鄧姍

(1.秦皇島市婦幼保健院婦科，秦皇島 066000；2.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦科內(nèi)分泌與生殖中心，國(guó)家婦產(chǎn)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100730)

病例資料

患者郭女士，39歲，G0，以“未避孕未孕3年”為主訴就診于北京協(xié)和醫(yī)院婦科內(nèi)分泌與生殖中心。

患者15歲初潮，平素月經(jīng)規(guī)律，4～5 d/28～30 d，量中，痛經(jīng)(-)。3年前結(jié)婚，未避孕未孕至今，性生活無(wú)異常。男方精液檢查：精子濃度80.6×106/ml，a級(jí)29.2%、b級(jí)23.3%。2021年4月女方激素水平(月經(jīng)第2天)：卵泡刺激素(FSH)7.5 U/L、黃體生成素(LH)9.4 U/L、雌二醇(E2)131 pmol/L、孕酮(P)0.93 nmol/L、泌乳素(PRL)0.88 nmol/L、睪酮(T)0.69 nmol/L，抗苗勒管激素(AMH)3.77 ng/ml；經(jīng)前9天性激素水平：FSH 4.0 U/L、LH 2.57 U/L、E2893 pmol/L、P 37.4 nmol/L、PRL 0.88 nmol/L、T 0.3 nmol/L；基礎(chǔ)體溫(BBT)雙相。超聲造影提示右側(cè)輸卵管通而不暢，左側(cè)輸卵管積液。2021年11月盆腔超聲提示子宮左后壁低回聲，直徑約1.0 cm，左附件區(qū)管狀無(wú)回聲，范圍約5.0 cm×3.4 cm×1.8 cm，走行迂曲。

既往史：25歲時(shí)因臉圓、痤瘡、體重增加、高血壓、骨質(zhì)疏松等癥狀就診我院內(nèi)分泌科，診斷為庫(kù)欣綜合征。雙側(cè)腎上腺大結(jié)節(jié)性增生，行左側(cè)腎上腺部分切除術(shù)，術(shù)中見(jiàn)腎上腺黃褐色結(jié)節(jié)直徑約5～30 mm。術(shù)后上述癥狀有緩解，病理為腎上腺皮質(zhì)結(jié)節(jié)性增生。5年前再次出現(xiàn)高血壓、庫(kù)欣綜合征等相關(guān)表現(xiàn)，結(jié)合血皮質(zhì)醇節(jié)律紊亂、大/小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)(-)及腎上腺CT示右腎上腺多發(fā)結(jié)節(jié)，考慮復(fù)發(fā)，行右側(cè)腎上腺全部切除，術(shù)中見(jiàn)腫瘤剖面大量色素沉著，術(shù)后病理示腎上腺皮質(zhì)結(jié)節(jié)性增生(圖1)?；仡櫥颊吲R床表現(xiàn)，患者起病年齡早，起病時(shí)24歲，大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)呈反常性升高(24 h 尿游離皮質(zhì)醇：對(duì)照326.4 μg/24 h；大劑量抑制后461.3 μg/24 h)，符合原發(fā)性色素結(jié)節(jié)性腎上腺皮質(zhì)病表現(xiàn)。修訂診斷：原發(fā)性色素結(jié)節(jié)性腎上腺皮質(zhì)病。此次術(shù)后上述癥狀再次緩解，長(zhǎng)期口服氫化可的松5 mg bid至今。否認(rèn)其他特殊病史，否認(rèn)藥敏史。

腎上腺皮質(zhì)小結(jié)節(jié)樣增生，結(jié)節(jié)內(nèi)含有嗜酸性細(xì)胞質(zhì)和脂褐素，結(jié)節(jié)間皮質(zhì)萎縮。圖1 右側(cè)腎上腺病理圖(HE ×100)

家族史：父母體健，有一哥哥及一雙胞胎姐姐，均體健，生子。

查體：一般情況可，身高156 cm，體重47 kg，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)19.3 kg/m2，面部及口唇可見(jiàn)多發(fā)色素沉著樣雀斑，無(wú)痤瘡，乳周無(wú)長(zhǎng)毛，無(wú)泌乳，臍下無(wú)長(zhǎng)毛。

婦科查體：宮頸光滑，子宮、雙附件未及異常。

入院診斷：(1)原發(fā)性不孕；(2)左側(cè)輸卵管積水？(3)子宮肌瘤；(4)原發(fā)性色素結(jié)節(jié)性腎上腺皮質(zhì)??；(5)雙側(cè)腎上腺手術(shù)史。

診療經(jīng)過(guò)：入院后擇期行不孕宮腹腔鏡探查。術(shù)中見(jiàn)：子宮常大，表面光滑，未見(jiàn)明顯外凸瘤結(jié)節(jié)；雙卵巢未見(jiàn)異常；左側(cè)輸卵管全程走行迂曲伴增粗，最寬處直徑約2.5 cm，末端系膜可見(jiàn)少許傘樣結(jié)構(gòu)，與輸卵管不相連，通液遠(yuǎn)端梗阻(圖2A)；右側(cè)輸卵管略迂曲，通液雖有不暢，但可見(jiàn)美蘭溢出(圖2B)；左側(cè)骶韌帶可見(jiàn)紫藍(lán)色結(jié)節(jié)，直徑約0.5 cm(圖2C)。行左側(cè)輸卵管切除術(shù)+盆腔子宮內(nèi)膜異位灶電灼術(shù)。宮腔鏡未見(jiàn)特殊(圖2D)。術(shù)后病理：(左側(cè)輸卵管)輸卵管組織，部分管腔擴(kuò)張；(宮腔刮出物)增殖期子宮內(nèi)膜?；颊咝g(shù)后恢復(fù)平順，建議輔助生殖助孕并考慮移植前診斷，但患者希望自己試孕。

A：左側(cè)輸卵管積水：全程走行迂曲伴增粗，最寬處直徑約2.5 cm，末端系膜可見(jiàn)少許傘樣結(jié)構(gòu)，通液時(shí)未見(jiàn)美蘭液流出(箭頭示)；B：右輸卵管走行略迂曲，傘端可見(jiàn)美蘭液流出(箭頭1示)，右卵巢外觀未見(jiàn)異常(箭頭2示)；C：左側(cè)骶韌帶紫藍(lán)色結(jié)節(jié)樣內(nèi)膜異位灶(箭頭示)；D：宮腔未見(jiàn)明顯異常。圖2 宮腹腔鏡聯(lián)合檢查圖像

臨床討論

一、關(guān)于原發(fā)性色素結(jié)節(jié)性腎上腺皮質(zhì)病

原發(fā)性色素結(jié)節(jié)性腎上腺皮質(zhì)病(Primary pigmented nodular adrenocortical disease，PPNAD)是一種罕見(jiàn)的非促腎上腺皮質(zhì)激素依賴性庫(kù)欣綜合征的病因，所占比例不足庫(kù)欣綜合征病因的1%[1]。該病具有遺傳異質(zhì)性，屬于常染色體顯性遺傳，大約50%的患者有明顯的家族史[2]，但也存在散發(fā)性病例，發(fā)病的高峰年齡為20～30歲，以女性多見(jiàn)[3]。其臨床表現(xiàn)主要為滿月臉、水牛背、痤瘡、多毛、多血質(zhì)、紫紋、皮膚菲薄等典型的庫(kù)欣綜合征表現(xiàn)，也可表現(xiàn)為繼發(fā)性閉經(jīng)、高血壓、骨質(zhì)疏松等內(nèi)分泌代謝癥狀。實(shí)驗(yàn)室檢查多表現(xiàn)為：高皮質(zhì)醇血癥，皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律消失；促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)下降，24 h尿游離皮質(zhì)醇升高；大/小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)不能被抑制，或大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)后尿皮質(zhì)醇反常升高[4]。CT或MRI多可見(jiàn)腎上腺增粗或小結(jié)節(jié)影，部分病例也可能無(wú)明顯特異性表現(xiàn)[5]。術(shù)后病理及免疫組化是該病的診斷金標(biāo)準(zhǔn)，大體標(biāo)本腎上腺大多大小正?；蜉p度增大，皮質(zhì)可見(jiàn)多發(fā)黑褐色結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)多在4 mm以下，較大者可達(dá)30～50 mm，結(jié)節(jié)周圍腎上腺皮質(zhì)萎縮[6]。

PPNAD的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是雙側(cè)腎上腺切除以及術(shù)后長(zhǎng)期激素替代治療。對(duì)于部分癥狀較輕患者，可行單側(cè)腎上腺切除+對(duì)側(cè)腎上腺次全切除，癥狀也可得到長(zhǎng)期緩解，并且可以預(yù)防腎上腺危象的發(fā)生[7]。術(shù)后高皮質(zhì)醇血癥緩解，庫(kù)欣綜合征臨床表現(xiàn)逐漸消失，可以作為評(píng)判手術(shù)成功標(biāo)準(zhǔn)。

多數(shù)PPNAD患者作為Carney綜合征(Carney complex，CNC)的部分表現(xiàn)而發(fā)病。CNC是一種常染色體顯性遺傳的多發(fā)性腫瘤綜合征[8]，其特征包括皮膚點(diǎn)狀的色素沉著，如雀斑或藍(lán)痣，常見(jiàn)的內(nèi)分泌腫瘤包括PPNAD、睪丸支持細(xì)胞瘤、生長(zhǎng)激素分泌型垂體腺瘤、甲狀腺瘤、甲狀腺癌等，非內(nèi)分泌腫瘤包括皮膚粘液瘤、乳腺導(dǎo)管腺瘤、心房粘液瘤、黑色素性神經(jīng)鞘瘤、軟骨粘液瘤等。至少符合以上兩種主要表現(xiàn)才能診斷CNC。目前已經(jīng)分離出的CNC的3個(gè)基因位點(diǎn)分別位于17q22-24(CNC1)、17p12-13.1以及2p16(CNC2)，已經(jīng)識(shí)別出的4種致病基因包括蛋白激酶A調(diào)節(jié)亞基1-α(PRKAR1A)、磷酸二酯酶11A(PDE11A)、磷酸二酯酶8B(PDE8B)以及肌球蛋白重鏈基因(MYH8)[9-10]。其中PRKAR1A是一種重要的抑癌基因，該基因突變可導(dǎo)致PKA活性增加從而引起腫瘤的發(fā)生及發(fā)展。一項(xiàng)納入353例CNC或PPNAD的基因研究顯示，73%的患者共攜帶80種不同的PRKAR1A突變，但如果僅研究先證者，該比例則為62%[11]。本例患者結(jié)合既往病史和生化指標(biāo)，先后兩側(cè)腎上腺切除手術(shù)史及術(shù)后病理結(jié)果，PPNAD診斷基本成立；查體面部及口唇多發(fā)色素沉著樣雀斑，高度可疑存在CNC。術(shù)后曾多次建議其本人及家庭成員行基因檢測(cè)，因種種原因患者未遵醫(yī)囑，故無(wú)法明確是否存在以上幾種基因突變。針對(duì)于其本人，目前病情控制穩(wěn)定，后續(xù)應(yīng)每年定期行相關(guān)檢查盡早發(fā)現(xiàn)甲狀腺、乳腺、心臟等相關(guān)臟器腫瘤的發(fā)生。

二、關(guān)于胚胎植入前遺傳學(xué)篩查

胚胎植入前遺傳學(xué)篩查(PGS)是通過(guò)從胚胎中活檢少量細(xì)胞進(jìn)行基因分析，將檢測(cè)出的染色體數(shù)目正常的整倍體胚胎行IVF，提高胚胎種植率，降低流產(chǎn)率，從而增加活產(chǎn)率。隨著PGS技術(shù)的不斷發(fā)展，目前植入前遺傳學(xué)檢測(cè)(PGT)包括3種類型：(1)單基因疾病的植入前遺傳學(xué)檢測(cè)(PGT-M)：用于如父母雙方或其中一方攜帶已知的遺傳基因突變，則需要篩選沒(méi)有受到特定遺傳特征影響的胚胎進(jìn)行移植，以避免子代再次患??；(2)染色體結(jié)構(gòu)重排的植入前遺傳學(xué)檢測(cè)(PGT-SR)：用于鑒定胚胎染色體有無(wú)結(jié)構(gòu)性異常，如缺失、異位等；(3)非整倍體的植入前遺傳學(xué)檢測(cè)(PGT-A)：就是以往所謂的PGS，用于鑒別非整倍體胚胎從而改善胚胎種植，減少流產(chǎn)及相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生[12]。

目前臨床上，PGS主要用于檢測(cè)染色體數(shù)目、結(jié)構(gòu)的異常以及常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳或X連鎖遺傳疾病等的單基因遺傳疾病。對(duì)于高齡、多次不良孕史、反復(fù)IVF失敗、既往有過(guò)染色體異常妊娠或子女以及存在家族性遺傳疾病的人群，符合PGS指征。而本例患者雖然是一種常染色體顯性遺傳疾病，但存在遺傳異質(zhì)性，而且沒(méi)有基因診斷證據(jù)，故“先證者”的遺傳變異并不明確，并不能保證PGS能夠有明確幫助。此外，PPNAD這一罕見(jiàn)病并不具有顯著的致死致殘性，也不屬于明確需要篩查的疾病，患者自身并無(wú)基因診斷和遺傳咨詢的意愿，即便日后需要人工助孕，也需要尊重其個(gè)人和家庭的選擇。

基因診斷的時(shí)代雖然已經(jīng)來(lái)臨，但與生育相關(guān)的遺傳咨詢比我們想象的要復(fù)雜得多，尤其是具有遺傳異質(zhì)性的多基因病變，常規(guī)的檢測(cè)并非一定能帶來(lái)獲益，就目前認(rèn)為指征明確的PGS，通過(guò)隨機(jī)對(duì)照研究也證實(shí)對(duì)提高活產(chǎn)率沒(méi)有顯著助益[13-14]，更提醒我們不要盲目崇信所謂“新技術(shù)”，只有實(shí)踐才是檢驗(yàn)真理的唯一途徑?；蛐畔⒌囊恢虢庥袝r(shí)候比“無(wú)知者無(wú)畏”更有害，增加了無(wú)確定答案的恐慌，也浪費(fèi)了很多金錢和精力。醫(yī)學(xué)問(wèn)題的探索總是難免有曲折，但循證醫(yī)學(xué)給我們最大的告誡就在于：在沒(méi)有獲得充分證據(jù)的前提下，不宜過(guò)早地把臨床研究轉(zhuǎn)化為常規(guī)診療項(xiàng)目。