楊 婷, 王富強, 李典軍, 楊金會*

(1.寧夏大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院,寧夏 銀川 750021; 2.寧夏大學(xué) 省部共建煤炭高效利用與綠色化工國家重點實驗室,寧夏 銀川 750021 )

有機化合物中引入二氟烷基可顯著改善有機化合物的生化性質(zhì)[1]，如在醫(yī)藥方面,可增加藥物分子的代謝穩(wěn)定性,增強其生理特性,包括吸收、新陳代謝等[2].因此,二氟烷基類化合物的高效合成受到廣泛關(guān)注[3—4]. 然而,大多數(shù)研究集中在芳香族化合物的偕-二氟烷基化反應(yīng)[5],有關(guān)烯烴的二氟烷基化反應(yīng)研究較少.一般,烯烴的二氟烷基化反應(yīng)包括,通過烯基鹵化物的二氟烷基化[6]、鹵代二氟乙酸乙酯與烯烴的交叉偶聯(lián)反應(yīng)、炔烴的自由基加成反應(yīng)[7]及過渡金屬催化的烯烴脫羧二氟甲基化反應(yīng)[8].

二氟烷基化芳基乙烯類化合物是有機合成中一類重要的中間體[9].2015年,Yutao He等報道了鈀催化末端炔烴、硼酸和二氟碘乙酸乙酯的3組分反應(yīng)[10],合成多種偕-二氟烷基化烯烴類化合物(式(1)).2017年,Junqing Liang等報道了鈀催化炔烴、芳基硼酸及碘代二氟苯乙酮的3組分反應(yīng)[11],實現(xiàn)了偕-二氟烷基化烯烴類化合物的合成(式(2)).2019年,Domaski等報道鈀催化下的末端炔烴、芳基碘化物[12]或芳基硒化物[13]與全氟烷基碘的3組分反應(yīng),并高效地獲得含全氟烷基的三取代或四取代烯烴(式(3)～(4)).然而,這些過渡金屬催化的多組分、多氟烷基化反應(yīng)往往反應(yīng)體系較復(fù)雜.因此,通過簡便的方法將偕-二氟烷基直接引入烯烴或炔烴合成偕-二氟烷基化烯烴類化合物,是一項挑戰(zhàn)性的任務(wù).筆者報道一種在無催化劑、無氧化劑以及其他添加劑條件下,多氟烷基化試劑、芳基乙烯合成偕-二氟烷基化芳基烯烴的新方法.以1,1-二苯基乙烯為原料、二氟碘乙酸乙酯為二氟烷基化劑,通過分子間的自由基加成偶聯(lián)反應(yīng),制備二氟苯基烯酸乙酯類化合物(5).并在最佳反應(yīng)條件下,對底物擴展及反應(yīng)可能的機理進行探索.該方法綠色環(huán)保、簡單高效,產(chǎn)物經(jīng)直接分離純化即可得到二氟苯基-烯酸乙酯類衍生物.

1 實驗

1.1 試劑與儀器

2-甲基二苯甲酮(98%,阿拉丁試劑(上海)有限公司)、3,4-二甲基二苯甲酮(99%,阿拉丁試劑(上海)有限公司)、4-氯二苯甲酮(99%,阿達瑪斯試劑有限公司)、苯基環(huán)戊基酮(98%,阿拉丁試劑(上海)有限公司)、對苯基二苯甲酮(99%,阿達瑪斯試劑有限公司)、1,1-二苯乙烯(99%,阿達瑪斯試劑有限公司)、二氟碘乙酸乙酯(97%,百靈威科技有限公司)、正丁基鋰(2.5 mol/L,阿達瑪斯試劑有限公司)、甲基三苯基溴化膦(98%,阿拉丁試劑(上海)有限公司)、甲醇(分析純)、超干四氫呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈(MeCN,阿達瑪斯試劑有限公司)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亞砜(DMSO)、乙酸乙酯、石油醚、無水硫酸鈉、硅膠板、硅膠(200～300目).

加熱磁力攪拌器(RCT基本型,德國艾卡集團)、低溫攪拌反應(yīng)浴(鄭州長城科工貿(mào)有限公司)、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(布琦R100基本型,瑞士步琦有限公司)、傅里葉核磁共振儀(NMR,德國布魯克集團，AVANCE Ⅲ 400 MHz)、高分辨質(zhì)譜儀(HRMS,美國賽默飛世爾科技公司,LTQ Orbitrap XL).

1.2 實驗方法

1.2.11,1-芳基烯烴的合成 合成路線:

根據(jù)文獻[14]報道,在氬氣保護下,于-78 ℃將正丁基鋰(2.5 mol/L 正己烷,4.4 mL,11 mmol)緩慢滴加到甲基三苯基溴化膦(3.56 g,10 mmol)的THF溶液中(100 mL).攪拌30 min,將芳基酮類化合物(11 mmol)滴加到反應(yīng)體系中(若為固體,則溶于5 mL THF溶液中再滴加).繼續(xù)反應(yīng),通過TLC檢測反應(yīng)完成.緩慢升溫至室溫,滴加干燥的CH3OH(20 mL)淬滅反應(yīng)混合物.然后通過減壓蒸餾蒸除溶劑.最后通過柱色譜分離(洗脫劑為正己烷)、純化,得到1,1-二芳基烯烴類化合物1.

1.2.2二氟芳基烯酸乙酯的合成 合成路線:

將1,1-二芳基烯烴(0.6 mmol)、二氟碘乙酸乙酯(1.5 mmol)、DMF(4 mL)依次加入經(jīng)火焰干燥的反應(yīng)管,并加入磁子.同時,低溫換氣,確保反應(yīng)在氬氣條件下進行.在一定溫度下反應(yīng)一段時間,通過TLC監(jiān)測反應(yīng)進程.通過乙酸乙酯萃取分離水相,合并有機相.加入無水硫酸鈉干燥,濃縮得粗產(chǎn)物.通過硅膠柱層析純化得到最終產(chǎn)物2，反應(yīng)方程式：

1.3 條件優(yōu)化及結(jié)果分析

以1,1-二苯乙烯1a和二氟碘乙酸乙酯的反應(yīng)為模板(式(8))分別考察不同氣氛、溶劑、物質(zhì)的量比、溫度以及反應(yīng)時間對反應(yīng)產(chǎn)率的影響,由此得到該反應(yīng)的最佳反應(yīng)條件.

1.3.1氛圍對反應(yīng)產(chǎn)率的影響 以1,1-二苯乙烯、二氟碘乙酸乙酯為原料,MeCN為溶劑,在反應(yīng)物的物質(zhì)的量比為1∶1,反應(yīng)溫度為90 ℃,反應(yīng)時間為10 h條件下,考察反應(yīng)氣氛對產(chǎn)率的影響(表1).

表1 反應(yīng)氣氛對化合物2 a產(chǎn)率的影響

由表1可知,當(dāng)其他條件一定,該反應(yīng)在空氣中不發(fā)生反應(yīng),在氬氣中反應(yīng)的產(chǎn)率為17%.由此,選擇氬氣作為保護氣.

1.3.2溶劑對反應(yīng)產(chǎn)率的影響 以1,1-二苯乙烯、二氟碘乙酸乙酯為原料,控制其反應(yīng)物的物質(zhì)的量比為1∶1,反應(yīng)溫度為90 ℃,反應(yīng)時間為10 h,考察溶劑對產(chǎn)率的影響(表2).

表2 溶劑對化合物2 a產(chǎn)率的影響

由表2可知,當(dāng)其他條件不變,以DMF為溶劑時,反應(yīng)的產(chǎn)率最高(58%),以MeCN,NMP,DMSO為溶劑時,反應(yīng)產(chǎn)率較低.因此,該實驗選擇DMF溶劑.

1.3.3反應(yīng)物的物質(zhì)的量比對反應(yīng)產(chǎn)率的影響 以1,1-二苯乙烯、二氟碘乙酸乙酯為原料,DMF為溶劑,在反應(yīng)溫度為90 ℃、反應(yīng)時間為10 h條件下,考察反應(yīng)物的物質(zhì)的量比對產(chǎn)率的影響(表3).

表3 反應(yīng)物的物質(zhì)的量比對化合物2 a產(chǎn)率的影響

由表3可知,當(dāng)其他條件不變,反應(yīng)產(chǎn)率隨著二氟碘乙酸乙酯用量的增大先增加后降低,當(dāng)n(1,1-二苯乙烯)∶n(二氟碘乙酸乙酯)=1.0∶2.5時,反應(yīng)的產(chǎn)率最高(79%).因此,該反應(yīng)選擇n(1,1-二苯乙烯)∶n(二氟碘乙酸乙酯)=1.0∶2.5.

1.3.4反應(yīng)溫度對產(chǎn)率的影響 以1,1-二苯乙烯、二氟碘乙酸乙酯為原料,DMF為溶劑,在n(1,1-二苯乙烯)∶n(二氟碘乙酸乙酯)=1.0∶2.5,反應(yīng)時間為10 h時,考察溫度T對反應(yīng)產(chǎn)率的影響(表4).

表4 溫度對化合物2 a產(chǎn)率的影響

由表4可知,當(dāng)其他條件不變,反應(yīng)產(chǎn)率隨著反應(yīng)溫度的增加而增加,但當(dāng)溫度增加到一定值時產(chǎn)率降低,當(dāng)T=90 ℃時,反應(yīng)的產(chǎn)率最高(79%).因此,該反應(yīng)選擇T=90 ℃.

1.3.5時間對反應(yīng)產(chǎn)率的影響 以1,1-二苯乙烯、二氟碘乙酸乙酯為原料,DMF為溶劑,在n(1,1-二苯乙烯)∶n(二氟碘乙酸乙酯)=1.0∶2.5,反應(yīng)溫度為90 ℃時,考察時間t對反應(yīng)產(chǎn)率的影響(表5).

表5 時間對化合物2 a產(chǎn)率的影響

由表5可知,當(dāng)其他反應(yīng)條件不變,反應(yīng)產(chǎn)率隨著時間t的增加先增大后減小,當(dāng)t=12 h時,反應(yīng)的產(chǎn)率最高(84%).因此,選擇反應(yīng)的時間為12 h.

綜上所述,在最優(yōu)反應(yīng)條件下,即氬氣保護,以DMF為溶劑,二氟碘乙酸乙酯為1.5 mmol,反應(yīng)溫度為90 ℃,反應(yīng)時間為12 h,反應(yīng)的產(chǎn)率達84%.

1.4 底物適用性的探究

在最優(yōu)實驗條件下,對含有不同取代基的苯基烯烴類衍生物進行研究.以1,1-二苯乙烯與二氟碘乙酸乙酯反應(yīng)為模板(式(9)),在最佳反應(yīng)條件下進行底物適用性探究(表6).

表6 底物適用性的探究

由表6可知,底物適用性良好,多種給電子基團(2b,2c)和吸電子基團(2d,2e)取代的二苯乙烯類底物皆能以較好的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物.而當(dāng)其中一個苯環(huán)被烷基(2f)取代時,其目標(biāo)產(chǎn)物的雙鍵位置發(fā)生變化,但產(chǎn)率仍然較高.

2 結(jié)果與討論

2.1 結(jié)構(gòu)表征

2,2-二氟-4,4-二苯基-3-烯酸乙酯(2a):無色油狀液體,產(chǎn)率為84%,Rf= 0.31 (洗脫劑為V(石油醚)∶V(EtOAc)= 20∶1);1H-NMR (400 MHz,CDCl3，δ):7.40～7.34 (m,3H),7.34～7.27 (m,3H),7.25(d,J= 5.6 Hz,2H),7.23～7.16 (m,2H),6.27 (t,J= 11.8 Hz,1H),3.90 (q,J=7.2 Hz,2H),1.16 (t,J= 7.2 Hz,3H).13C-NMR(101 MHz,CDCl3,δ):163.73,163.40,163.06,151.10,140.57,137.18,129.98,129.96,129.94,129.21,128.70,128.51,128.11,128.01,119.88,119.60,119.32,62.87,13.78;19F-NMR (376 MHz,CDCl3,δ):-90.88,-90.92.HRMS (ESI),m/Z=[M + Na]+,理論值為325.101 1,測試值為325.100 2.

2,2-二氟-4-苯基-4-鄰甲基苯基-3-烯酸乙酯(2b):淡黃色油狀液體,產(chǎn)率為81%,Rf= 0.45(洗脫劑為V(石油醚)∶V(EtOAc)= 30∶1).1H-NMR (400 MHz,CDCl3,δ):7.31～7.21 (m,9H),6.38 (t,J= 22.8 Hz,1H),3.93 (q,J= 6.8 Hz,2H),2.11 (d,J=32.4 Hz,3H),1.50～0.99 (m,3H);13C-NMR (101 MHz,CDCl3,δ):163.67,163.33,163.29,163.00,151.93,151.83,151.74,150.21,150.11,150.02,141.47,138.86,137.63,136.59,135.78,130.60,130.28,130.26,130.03,129.49,129.20,129.06,128.68,128.63,128.55,128.36,127.95,126.86,125.72,125.28,122.06,120.01,119.75,119.71,119.45,62.73,62.71,20.16,19.71,13.61,13.58;19F-NMR(376 MHz,CDCl3,δ):-90.46,- 90.49,-90.52. HRMS (ESI),m/Z=[M + H]+，理論值為317.134 7,測試值為317.134 8.

4-(3,4-二甲基苯基)-2,2-二氟-4-苯基-3-烯酸乙酯(2c):黃色油狀液體,產(chǎn)率為88%,Rf= 0.37 (洗脫劑為V(石油醚)∶V(EtOAc) = 70∶1).1H-NMR (400 MHz,CDCl3,δ):7.31～6.88 (m,8H),6.23 (t,J= 10.4 Hz,1H),3.88 (q,J= 7.2 Hz,2H),2.26(d,J= 10.1 Hz,6H),1.21～1.12 (m,3H);13C-NMR(101 MHz,CDCl3,δ):163.92,163.58,163.24,151.14,151.04,140.79,138.10,138.01,137.29,137.12,136.68,136.18,134.57,130.91,129.92,129.89,129.87,129.67,129.25,129.01,128.95,128.51,128.35,128.00,127.95,127.47,125.55,119.15,118.82,118.53,118.25,112.72,110.29,62.75,62.71,19.85,19.74,19.67,19.61,13.71,13.65;19F-NMR(376 MHz,CDCl3,δ):-90.46,-90.49,-90.52.HRMS (ESI),m/Z=[M + H]+,理論值為331.150 4,測試值為331.150 4.

4-(4-氯苯基)-2,2-二氟-4-苯基-3-烯酸乙酯(2d):淡黃色油狀液體,產(chǎn)率為89%,Rf= 0.24 (洗脫劑為V(石油醚)∶V(EtOAc) = 100∶1).1H-NMR (400 MHz,CDCl3,δ):7.52～7.11 (m,9H),6.26 (td,J= 11.9,7.4 Hz,1H),3.95 (dq,J= 41.9,7.2 Hz,2H),1.18 (dt,J= 18.7,7.2 Hz,3H);13C-NMR(101 MHz,CDCl3,δ):163.84,163.67,163.50,163.33,163.17,163.00,149.98,149.88,149.79,140.06,138.92,136.61,135.59,135.24,134.71,131.24,131.22,131.20,129.83,129.81,129.79,129.36,129.23,128.86,128.64,128.54,128.31,128.17,127.89,120.14,119.86,119.79,112.41,63.02,62.90,62.88,13.75,13.70;19F-NMR (376 MHz,CDCl3,δ):-90.95,-90.99,-91.72,-91.75.HRMS (ESI),m/Z=[M + H]+,理論值為337.080 1,測試值為337.080 2.

4-([1,1’-聯(lián)苯]-4-基)-2,2-二氟-4-苯基-3-烯酸乙酯(2e):橙色油狀液體,產(chǎn)率為96%,Rf= 0.45 (洗脫劑為V(石油醚)∶V(EtOAc)= 30∶1).1H-NMR(400 MHz,CDCl3,δ):7.67～7.27 (m,14H),6.33 (t,J= 11.5 Hz,1H),4.07～3.86 (m,2H),1.25～1.10 (m,3H);13C-NMR (101 MHz,CDCl3,δ):163.85,163.51,163.18,150.56,141.97,140.56,140.37,140.24,139.29,137.01,136.12,130.44,129.94,129.22,128.92,128.70,128.49,128.38,128.11,127.75,127.11,126.66,119.63,119.35,119.07,115.08,112.65,62.85,13.74;19F-NMR(376 MHz,CDCl3,δ):-90.70.HRMS (ESI),m/Z=[M + H]+,理論為值379.150 4,測試值為379.150 4.

4-環(huán)戊基-2,2-二氟-4-苯基-3-烯酸乙酯(2f):橙色油狀液體,產(chǎn)率為83%,Rf= 0.34 (洗脫劑為V(石油醚)∶V(EtOAc)= 100∶1).1H-NMR(400 MHz,CDCl3,δ):7.39～7.12 (m,5H),3.81 (q,J=7.2 Hz,2H),3.22 (t,J= 15.1 Hz,2H),2.68～2.37 (m,2H),2.37～2.06 (m,2H),1.73 (t,J= 6.9 Hz,2H),1.65～ 1.52 (m,2H),1.10 (t,J= 7.1 Hz,3H);13C-NMR(101 MHz,CDCl3,δ):164.39,164.06,148.76,142.03,128.63,127.92,126.44,121.32,118.28,115.78,62.50,40.65,40.41,40.17,33.01,31.41,31.08,29.73,26.71,26.32,24.44,13.66;19F-NMR (376 MHz,CDCl3,δ):-103.04,-103.08,-103.12.HRMS(ESI),m/Z=[M + H]+,理論值為295.150 4,測試值為295.150 5.

2.2 反應(yīng)機理推測

基于上述實驗結(jié)果和文獻報道[15—19],推測該反應(yīng)可能經(jīng)歷了自由基歷程(圖1).以1,1-二苯基乙烯( 1a )與ICF2CO2Et反應(yīng)為例.首先,DMF促進C—I斷裂形成二氟烷基自由基A(·CF2CO2Et).這可能是由于DMF與ICF2CO2Et存在偶極-偶極相互作用而引起的,類似于Hoffmann-L?ffler反應(yīng)[20—21].然后,將自由基A加成到1,1-二苯乙烯中,得到自由基中間體B.自由基中間體B在反應(yīng)介質(zhì)中被氧化成碳正離子中間體C.該中間體C受到親核試劑碘的進攻,生成中間體D.中間體D通過釋放碘化氫轉(zhuǎn)化為2,2-二氟-4,4-二苯基-3-烯酸乙酯2a.

圖1 可能的反應(yīng)機理

3 結(jié)論

1,1-二苯乙烯(0.6 mmol)與二氟碘乙酸乙酯(1.5 mmol)反應(yīng)發(fā)生自由基加成反應(yīng).以無水DMF為溶劑,在氬氣保護下加熱至90 ℃,反應(yīng)12 h,獲得產(chǎn)率為84%的2,2-二氟-4,4-二苯基-3-烯酸乙酯.提出無催化劑條件下,發(fā)生自由基加成反應(yīng)的可能反應(yīng)機理.

該反應(yīng)底物的適用性良好,多種給電子基團和吸電子基團取代的二芳基乙烯類底物皆能以較高的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物.當(dāng)其中一個苯環(huán)被烷基取代時,其目標(biāo)產(chǎn)物的雙鍵位置發(fā)生變化,但其產(chǎn)率仍然比較高,而且反應(yīng)底物廉價易得.提出的在溫和、簡便無催化劑條件下含氟自由基加成反應(yīng)方法,可為具有生物活性和藥物活性的天然產(chǎn)物和農(nóng)藥中間體的合成提供一定的參考.