張 蕓, 吳 蒙, 蘇 艷

(寧夏大學(xué) 省部共建煤炭高效利用與綠色化工國家重點實驗室, 寧夏 銀川 750021)

吲哚里西啶具有1個哌啶與1個吡咯烷共用1個氮原子的稠合雙環(huán)結(jié)構(gòu).這種結(jié)構(gòu)存在于從海洋和陸生動植物中分離得到的大量生物堿中,大多具有良好的生物活性[1—4].比如從美洲箭毒蛙表皮分泌物中分離得到的167B(1),209D(2),195B(3),223AB(4)生物堿(圖1)[5—6]，由于其極強的神經(jīng)毒性,當(dāng)?shù)鼐用駥⑵渫吭卺鳙C飛鏢的尖端.研究表明,該類生物堿具有強大的煙堿乙酰膽堿受體抑制作用,被當(dāng)作抗阿爾茨海默病藥物研發(fā)的潛在目標(biāo)分子.同時,該類生物堿還具有良好的抑菌作用,廣泛應(yīng)用于抗菌藥物開發(fā)中[7—8].目前,關(guān)于該類生物堿的合成研究成為熱點[9—16],多個課題組報道了167B的差向異構(gòu)體5-epi-167(1’)的合成進(jìn)展[17—22].筆者報道通過基于烯丙基三甲基硅烷參與的Schmidt重排反應(yīng)，構(gòu)建吲哚里西啶生物堿5-epi-167B(1’)的合成路線(圖1).

圖1 吲哚里西啶生物堿

1 生物堿5-epi-167B的全合成

文獻(xiàn)顯示,通過疊氮羧酸的Schmidt反應(yīng),可以高效合成吡咯烷骨架[23].筆者擬合成含有環(huán)戊烷結(jié)構(gòu)疊氮羧酸,再通過Schmidt重排反應(yīng)一步完成5-epi-167B分子核心骨架合成.然后參考相關(guān)文獻(xiàn)中的還原反應(yīng)條件,完成該類分子的合成[24].

環(huán)戊酮與吡咯烷在甲苯回流下生成烯胺結(jié)構(gòu).在四氫呋喃溶液中與丙烯酸酯發(fā)生邁克爾加成反應(yīng)[25],引入烷基側(cè)鏈得到酮酯產(chǎn)物6.化合物6與硼氫化鈉反應(yīng),還原酮羰基以92%收率獲得反式醇酯產(chǎn)物7.化合物7在DPPA,DBU作用下與羥基發(fā)生光延反應(yīng)[9，26],引入疊氮官能團8.化合物8在四氫呋喃-水溶液中,經(jīng)過氫氧化鋰皂化酯基得到Schmidt反應(yīng)前體疊氮羧酸9.具體反應(yīng)過程見圖2.

圖2 Schmidt反應(yīng)前體合成

完成疊氮羧酸產(chǎn)物的合成后,根據(jù)文獻(xiàn)報道的反應(yīng)條件進(jìn)行烯丙基三甲基硅烷參與的Schmidt反應(yīng)[23].該反應(yīng)在CF3CO2H和Mg(OTf)2中無法發(fā)生(表1).當(dāng)使用酸性更強的CF3SO3H,BF3·Et2O,Et2AlCl,SnCl4催化反應(yīng)時,均有目標(biāo)產(chǎn)物生成(表1),收率為20%～43%.在TiCl4催化下,可獲得收率為72%的目標(biāo)產(chǎn)物.然后將反應(yīng)放大,通過柱層析分離,以51%的收率獲得目標(biāo)產(chǎn)物化合物10(圖3).

表1 Schmidt反應(yīng)條件優(yōu)化

圖3 Schmidt反應(yīng)底物合成

完成關(guān)鍵反應(yīng)條件的篩選,根據(jù)文獻(xiàn)報道的反應(yīng)條件,首先通過Pd-C氫化反應(yīng)還原烯烴,以93%收率得到還原產(chǎn)物11,且表征分析結(jié)果與文獻(xiàn)[17]報道的一致.參考文獻(xiàn)[17]中的反應(yīng)條件,完成生物堿5-epi-167的全合成(圖4).

圖4 吲哚里西啶生物堿5-epi-167B的全合成

筆者報道一種簡潔、高效的吲哚里西啶生物堿5-epi-167B的合成方法.該方法通過Michael加成反應(yīng)、烯丙基三甲基硅烷參與的Schmidt重排反應(yīng)，構(gòu)建分子核心骨架,共6步反應(yīng),以總收率為12%完成高級中間體化合物11的合成.

2 實驗

2.1 儀器與試劑

Bruker 400MHz核磁共振波譜儀 (以CDCl3為溶劑).所使用的二氯甲烷在氫化鈣中回流2 h蒸出后備用,甲苯在金屬鈉中回流2 h蒸出后備用,四氫呋喃及甲醇皆為購買的超干溶劑.

2.2 實驗方法及產(chǎn)物表征分析

化合物6的合成.在惰性氣體氛圍下,將烘干的圓底燒瓶冷卻后恢復(fù)至室溫.向燒瓶內(nèi)加入環(huán)戊酮5(3.54 mL,40 mmol)和吡咯烷(4 mL,48 mmol),再加入甲苯(160 mL)溶解,加熱至130oC下回流,分水器分水反應(yīng)6 h.減壓濃縮,用四氫呋喃(60 mL)溶解.加入丙烯酸乙酯(6.5 mL,60 mmol),加熱至60oC下回流反應(yīng)4 h.向反應(yīng)體系中加入水(10 mL),回流1 h.減壓濃縮除去溶劑,用甲基叔丁基醚(MTBE)(100 mL,3次)萃取,1.0 mol/L HCl溶液(100 mL)洗滌,飽和NaCl溶液(100 mL)洗滌.有機相用無水Na2SO4干燥,減壓濃縮,再經(jīng)柱層析(濕法上樣)純化.得到淡黃色油狀物6(4.869 6 g),收率為66%.洗脫劑為V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶3,Rf=0.62.1H-NMR(400 MHz,CHCI3,δ):4.03 (tq,J= 6.9,4.1,3.5 Hz,2H),2.32 (q,J= 5.4,3.3 Hz,2H),2.18 (ddd,J= 27.9,14.9,6.1 Hz,2H),2.10～1.86 (m,4H),1.82～1.61 (m,1H),1.61～1.36 (m,2H),1.17(tt,J= 6.8,2.9 Hz,3H).13C-NMR(100 MHz,CHCl3,δ):218.7,172.3,59.5,47.6,37.3,31.5,29.0,24.5,20.2,13.7.

化合物7的合成.在空氣氛圍下,向圓底燒瓶中加入溶于甲醇(41 mL)的化合物6(1.5 g,8.14 mmol).在0oC冰浴條件下,加入硼氫化鈉(462 mg,12.21 mmol),攪拌至完全反應(yīng)(20 min).用1.0 mol/L HCl溶液淬滅反應(yīng),使反應(yīng)體系的pH<3.用飽和NaCl溶液(30 mL)、乙酸乙酯(30 mL,3次)萃取,水(30 mL)洗滌,飽和NaCl溶液(30 mL)洗滌,無水Na2SO4干燥.減壓濃縮,經(jīng)柱層析(濕法上樣)純化.得到淡黃色油狀物7(1.3877 g),收率為92%.洗脫劑為V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶3,Rf= 0.37.1H-NMR(400 MHz,CHCl3,δ):4.06 (q,J= 7.1 Hz,2H),3.75 (q,J= 5.9 Hz,1H),2.30 (ddd,J= 8.2,6.9,2.5 Hz,2H),2.12 (s,1H),1.91～1.70 (m,3H),1.62 (dtt,J= 12.1,8.7,5.5 Hz,2H),1.57～1.41 (m,3H),1.19 (t,J= 7.2 Hz,3H),1.10 (dq,J= 12.8,8.2 Hz,1H).13C-NMR(100 MHz,CHCl3,δ):173.7,78.1,60.0,47.0,34.1,32.8,29.4,28.6,21.4,13.9.

化合物8的合成.在無水無氧、惰性氣體下,向反應(yīng)管中加入溶于甲苯(50 mL)的化合物7(1.86 g,10 mmol),再加入DBU(3 mL,20 mmol),攪拌反應(yīng)15 min.加入疊氮磷酸二苯酯(2.6 mL,12 mmol),置于80oC油浴下加熱,攪拌至完全反應(yīng).濃縮溶劑,經(jīng)柱層析(濕法上樣)純化.得到淡黃色油狀物8(912.7 mg),收率為43%.洗脫劑為V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶5,Rf= 0.70;1H-NMR (400 MHz,CHCI3,δ):4.11 (q,J=7.1 Hz,2H),3.89 (td,J=4.5,2.3 Hz,1H),2.48～2.19 (m,2H),2.00～1.48 (m,8H),1.45～1.28 (m,1H),1.24 (t,J= 7.1 Hz,3H).13C-NMR (100 MHz,CHCl3,δ):172.3,64.7,59.2,43.5,32.1,30.1,28.0,24.3,20.8,13.2.

化合物9的合成.空氣條件下,向圓底燒瓶中加入化合物8(380 mg,1.8 mmol)溶于四氫呋喃(9 mL)中,再加入氫氧化鋰(755 mg,18 mmol)和水(9 mL)，升溫至70oC回流反應(yīng).待反應(yīng)物完全反應(yīng),加入1.0 mol/L HCl溶液淬滅反應(yīng),使反應(yīng)體系pH<3.用乙酸乙酯(15 mL,3次)萃取,水洗滌,飽和NaCl溶液洗滌,無水Na2SO4干燥.減壓濃縮,柱層析(濕法上樣)純化.得到化合物9(313.5 mg),產(chǎn)率為 95%.V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶1,Rf= 0.50.1H-NMR(400 MHz,CHCl3,δ):11.89 (s,1H),3.85 (d,J=4.6 Hz,1H),2.33 (t,J= 7.3 Hz,2H),1.93～1.49(m,8H),1.26 (p,J= 10.0,9.4 Hz,1H).13C-NMR(100 MHz,CHCl3,δ):180.4,65.6,44.2,32.9,31.0,28.9,25.0,21.8.

化合物10的合成.向反應(yīng)管中加入化合物9(126 mg,0.68 mmol)、二氯甲烷(3.5 mL)、草酰氯(80 μL,0.952 mmol),30oC下反應(yīng)1.5 h.冰浴條件下冷卻至0oC.緩慢滴加TiCl4(0.15 mL,1.36 mmol),反應(yīng)15 min,加入烯丙基三甲基硅烷(0.54 mL,3.4 mmol).升溫至30oC反應(yīng)14 h.加入飽和NaHCO3溶液(5 mL)淬滅反應(yīng).用乙酸乙酯(10 mL,3次)萃取,飽和NaCl溶液(15 mL)洗滌,無水Na2SO4干燥.柱層析純化洗脫劑為V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶1.得到化合物10(62 mg),產(chǎn)率為 51%,Rf= 0.30.1H-NMR(400 MHz,CHCl3,δ):5.89～5.64 (m,1H),5.00 (dd,J= 13.8,8.7 Hz,2H),4.26 (q,J= 7.2 Hz,1H),3.53 (dtd,J=11.0,7.1,3.4 Hz,1H),2.30 (dd,J= 9.7,6.7 Hz,2H),2.18 (ddd,J= 29.7,13.8,7.0 Hz,2H),1.62 (q,J= 4.0 Hz,2H),1.55～1.41 (m,2H),1.24 (d,J= 11.7 Hz,2H),1.10 (qd,J= 12.1,4.5 Hz,1H).13C-NMR(100 MHz,CHCl3,δ):172.8,134.2,116.0,52.3,46.3,33.8,32.7,29.4,25.6,24.6,17.8.

化合物11的合成.向圓底燒瓶中加入化合物10(15 mg,0.08 mmol)溶于甲醇(0.4 mL)中,再加入10%的Pd-C(17 mg,0.016 mmol),通過氫氣球鼓泡置換氣體.反應(yīng)完成,通過氮氣球置換氮氣,硅藻土過濾,甲醇洗滌,減壓濃縮除去溶劑,快速柱層析(洗脫劑為乙酸乙酯)得到目標(biāo)產(chǎn)物11(14 mg),產(chǎn)率為 93%.1H-NMR(400 MHz,CHCl3,δ):4.19 (q,J= 7.0 Hz,1H),3.54 (h,J= 6.8 Hz,1H),2.33 (ddd,J= 9.5,6.9,2.1 Hz,2H),2.15 (dq,J=14.1,7.3 Hz,1H),1.67～1.44 (m,6H),1.43～1.17(m,4H),1.18～1.03 (m,1H),0.89 (td,J= 7.3,2.0 Hz,3H).13C-NMR(100 MHz,CHCl3,δ):173.6,53.2,47.8,33.9,32.3,30.3,27.4,25.3,19.6,19.0,14.0.