包祖鵬,張 艷

(中國計量大學 光學與電子科技學院,浙江 杭州 310018)

阿爾茨海默癥(Alzheimer’s disease, AD)是一種腦部神經(jīng)退行性疾病,會隨著時間推移而逐漸惡化。病癥前期難以發(fā)現(xiàn),導致大腦發(fā)生變化是在癥狀出現(xiàn)前20年或更長時間[1-2]。然而,當前的醫(yī)療手段還沒有找到可以治療AD病人的合適方案。目前,一般認為輕度認知障礙(mild cognitive impairment,MCI)是正常衰老的預期認知衰退和癡呆(癡呆:由腦功能障礙而產(chǎn)生的獲得性和持續(xù)性智能障礙綜合征,主要表現(xiàn)為智能逐漸的進行性衰退,AD是其中最常見的原因)衰退之間的過渡狀態(tài)[3-4]。如果能早發(fā)現(xiàn)MCI患者并及時治療,那么MCI患者的病情將不一定向AD發(fā)展。因此及早干預、診斷MCI,具有重要的臨床價值和社會意義[5]。

大腦可以被看作一個具有拓撲屬性的動態(tài)網(wǎng)絡(luò)。構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)的兩個主要要素:節(jié)點與(連接)邊,節(jié)點由不同的腦區(qū)域定義,節(jié)點與節(jié)點之間的關(guān)系定義為邊。網(wǎng)絡(luò)拓撲是指只考慮節(jié)點之間的位置關(guān)系,而不用關(guān)心節(jié)點的形狀和大小。圖論方法表征網(wǎng)絡(luò)拓撲屬性主要包括全局效率、局部效率、聚類系數(shù),小世界網(wǎng)絡(luò)和最短路徑長度等。多篇研究表明小世界網(wǎng)絡(luò)是大腦的固有網(wǎng)絡(luò)屬性,在正?；蚧颊吣X網(wǎng)絡(luò)中廣泛存在[6-8]。

靜態(tài)功能連接是傳統(tǒng)探索被試腦區(qū)活動的一種常用方法,其潛在假設(shè)不同腦區(qū)之間的活動是平穩(wěn)性的,腦區(qū)功能關(guān)系不隨著時間變化而改變。Allen等[9]證實了人腦具有時變性質(zhì),腦區(qū)之間的關(guān)系是動態(tài)變化的,并且這種強弱變化的關(guān)系與正在進行的節(jié)律活動密不可分。靜態(tài)功能連接方法是使用全長時間序列來計算腦區(qū)關(guān)系,它無法捕捉短時間內(nèi)的大腦功能連接變化。因此,動態(tài)功能連接方法在近些年被提出,并被作為研究大腦網(wǎng)絡(luò)性質(zhì)的新方法[10],可較為精確描述腦區(qū)之間的動態(tài)協(xié)作。

目前已有的研究主要關(guān)注于認知障礙患者腦網(wǎng)絡(luò)功能連接強度的改變[11-12],功能連接作為生物標記物,在疾病分類領(lǐng)域如AD識別[13]和MCI識別[14]中被使用得到了很好的識別結(jié)果。目前對于MCI患者的動態(tài)功能連接網(wǎng)絡(luò)拓撲屬性研究較少。為了了解MCI患者的網(wǎng)絡(luò)性質(zhì),本文使用圖論方法對MCI和HC的功能連接網(wǎng)絡(luò)拓撲屬性展開定量分析,比較兩組被試的靜態(tài)功能連接網(wǎng)絡(luò)拓撲差異與動態(tài)功能連接網(wǎng)絡(luò)拓撲差異,旨在為MCI的診斷和評估提供數(shù)據(jù)參考。

1 對象與方法

1.1 被試數(shù)據(jù)

文章數(shù)據(jù)來自美國ADNI庫。ADNI是國際上公開的阿爾茨海默病研究數(shù)據(jù)庫,2004年招募了800多個志愿者進行長期跟蹤[15],目的是為了研究該病的發(fā)病進程和尋找有效的治療方法。ADNI數(shù)據(jù)庫已對全世界的研究者開放,詳細信息請參見www.adni-info.org。本文采用100例正常老年人與105例MCI的靜息態(tài)功能磁共振圖像數(shù)據(jù)來研究被試者動態(tài)和靜態(tài)功能連接網(wǎng)絡(luò)拓撲屬性。文章統(tǒng)計了被試者生理信息數(shù)據(jù),結(jié)果見表1。從表中可以看出MCI和HC的MMSE、MOCA、POE4和CDRSB存在差異。[M±S]表示樣本的平均值±標準差;Z值的符號反映兩組的總體中位數(shù)的大小關(guān)系,若Z>0,則表示組1的中位數(shù)大于組2的中位數(shù);P值獲取于曼-惠特尼U檢驗,P<0.05為顯著差異;Age指年齡;Gender指性別;PTEDUCAT為被試者受教育年限;MMSE為簡易智力狀態(tài)檢查量表;MOCA為蒙特利爾認知評估量表;APOE4為載脂蛋白E4;CDR-SB為癡呆嚴重程度評分;PTEDUCAT為受教育年限。

表1 兩組各指標非參數(shù)檢驗(曼-惠特尼U)

1.2 數(shù)據(jù)預處理

文章使用SPM和DPARSF對靜息態(tài)功能磁共振圖像數(shù)據(jù)進行預處理,預處理主要包括格式轉(zhuǎn)換、去除磁化未平衡的時間點、時間層校正、頭動校正、圖像配準、圖像平滑、在0.01 Hz和0.15 Hz之間進行時間帶通濾波等。為了降低信號誤差,去除頭部運動超過2 mm平移或大于2°旋轉(zhuǎn)的被試,回歸去除虛假方差、頭部運動參數(shù)、腦脊液、白質(zhì)信號等數(shù)據(jù)。

1.3 功能連接網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

實驗使用自動解剖標記模板(AAL)[16]將大腦分割成90個不同的區(qū)域,其中每個腦區(qū)被構(gòu)建為網(wǎng)絡(luò)的“節(jié)點”。文章提取腦區(qū)內(nèi)的所有體素在全部時間上的數(shù)據(jù),然后平均腦區(qū)所有體素時間序列信息,作為該腦區(qū)節(jié)點的時間序列。實驗計算了節(jié)點與節(jié)點之間的皮爾遜相關(guān)系數(shù),研究中僅保留正相關(guān)關(guān)系,最終每個被試者得到90×90的靜態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)。

動態(tài)功能連接網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建首先是將每個節(jié)點的全長時間序列使用滑動時間窗口分割,并以一定的步長移動,最終得到按時間順序排列的窗口,其中每個窗口都是功能連接矩陣,窗口值為節(jié)點與節(jié)點在該時間段內(nèi)的皮爾遜相關(guān)系數(shù),如示意圖1所示。動態(tài)功能連接矩陣中的值僅考慮正相關(guān)關(guān)系。為了避免短時間內(nèi)引入虛假的波動,滑動窗口時間應(yīng)設(shè)置不小于最小波動頻率的倒數(shù)(1/fmin,本文fmin為0.01 Hz)[17]。在本次實驗中,我們將全長時間序列分割為40TR(TR,Repetition Time,實驗中1TR為3 s)的窗口,并以4TR(12 s)的步長移動,這個過程每個參與者產(chǎn)生了39個窗口。

圖1 動態(tài)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建圖

為了去除網(wǎng)絡(luò)虛假連接的影響,實驗對所有得到的功能連接矩陣的“邊”進行稀疏閾值處理(網(wǎng)絡(luò)實際的“邊”數(shù)除以最大可能存在的“邊”數(shù))。關(guān)于稀疏閾值選擇,之前的研究表明大腦功能網(wǎng)絡(luò)是典型的高效處理信息的網(wǎng)絡(luò)。當稀疏閾值小于0.5時,伴隨著稀疏閾值增加,網(wǎng)絡(luò)的處理信息的速度也會存在非線性增加的趨勢,小世界網(wǎng)絡(luò)屬性值也隨之增加。當稀疏閾值為0.3時,小世界屬性值達到高峰,超過0.3時小世界屬性值會隨之下降,當稀疏閾值超過0.5時,大腦網(wǎng)絡(luò)則退化為隨機網(wǎng)絡(luò)。為了排除依賴單個稀疏值而造成的度量誤差,在本次實驗根據(jù)小世界屬性來劃分閾值空間,使用0.01到0.34的范圍以0.01為步長進行網(wǎng)絡(luò)拓撲度量,計算不同稀疏度的曲線下面積(area under curve,AUC),綜合考慮不同稀疏度的網(wǎng)絡(luò)屬性。

1.4 網(wǎng)絡(luò)拓撲計算

文章使用圖論方法度量了被試靜態(tài)和動態(tài)功能連接網(wǎng)絡(luò)的整體和區(qū)域拓撲性質(zhì)。實驗采用全局效率、小世界屬性和同配性來表征大腦網(wǎng)絡(luò)整體拓撲屬性,采用節(jié)點中心度、節(jié)點效率、節(jié)點聚類系數(shù)以及節(jié)點局部效率表征大腦網(wǎng)絡(luò)區(qū)域拓撲屬性[18-19]。

大腦全局效率是對大腦傳輸信息速率的度量。全局效率越高,大腦傳輸信息的速率越快。全局效率計算公式如下:

(1)

式(1)中:E(g)表示全局效率,g為一個網(wǎng)絡(luò),N為節(jié)點的數(shù)量,Lij表示i節(jié)點與j節(jié)點的加權(quán)最小路徑長度。

小世界網(wǎng)絡(luò)是介于規(guī)則網(wǎng)絡(luò)與隨機網(wǎng)絡(luò)之間的一種網(wǎng)絡(luò)狀態(tài),該網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)特征具有較短特征路徑長度和較高的聚類系數(shù),這一特征表明具有小世界屬性的網(wǎng)絡(luò)可以使用較短的路徑長度傳輸較多的信息,較大地提升信息傳輸效率。小世界屬性p計算公式如下:

(2)

式(2)中:Cnet網(wǎng)絡(luò)表示所有節(jié)點的平均加權(quán)相關(guān)系數(shù);Lnet網(wǎng)絡(luò)表示所有可能節(jié)點對之間的平均加權(quán)最短路徑長度,對于每個參與網(wǎng)絡(luò),形成了一組100個具有相似度序列和對鄰鄰接矩陣的可比隨機網(wǎng)絡(luò);Crandom和Lrandom被定義為為隨機網(wǎng)絡(luò)的平均加權(quán)聚類系數(shù)和加權(quán)路徑長度。

同配性度量節(jié)點之間相似連接邊數(shù)量的趨勢。具有高同配性的網(wǎng)絡(luò),其網(wǎng)絡(luò)中的重要樞紐節(jié)點個數(shù)會增加,但重要樞紐節(jié)點之間會存在一定的相關(guān)關(guān)系,因此移除少量的樞紐節(jié)點可能會改變整個大腦的網(wǎng)絡(luò)屬性。同配性增加還將導致網(wǎng)絡(luò)魯棒性和網(wǎng)絡(luò)之間傳輸信息的節(jié)點平均跳數(shù)降低[20]。同配性系數(shù)r計算公式如下:

(3)

式(3)中,eji為j、k的聯(lián)合度分布,qj,qk分別為k和j的余度分布,σ2為余度分布qk的方差。

節(jié)點度中心性反映了節(jié)點在網(wǎng)絡(luò)信息傳輸中的重要程度。節(jié)點度中心性越高,代表該節(jié)點在網(wǎng)絡(luò)信息傳輸中越重要。節(jié)點度中心性Di計算如下:

(4)

式(4)中,Lij是節(jié)點i和節(jié)點j之間的邊數(shù),n為節(jié)點總數(shù)。

節(jié)點效率代表一個節(jié)點傳輸信息到網(wǎng)絡(luò)中其他節(jié)點的困難程度。節(jié)點效率越低,傳輸信息到其他節(jié)點越困難,其所消耗資源越多,節(jié)點效率越高,說明該節(jié)點越容易傳輸信息到其他節(jié)點。節(jié)點效率Enodal計算公式如下:

(5)

式(5)中,節(jié)點效率定義為節(jié)點與圖G中其他所有節(jié)點最短路徑倒數(shù)的平均,N代表了節(jié)點的數(shù)量,Lij表示i節(jié)點與j節(jié)點的加權(quán)最小路徑長度。

節(jié)點聚類系數(shù)描述節(jié)點與其相鄰區(qū)域連接的概率。節(jié)點聚類系數(shù)越高,區(qū)域連接的可能性越大。節(jié)點聚類系數(shù)Ci計算公式如下:

(6)

公式(6)中,Ei表示與節(jié)點i直接相連的其他節(jié)點之間的邊數(shù),Gi是節(jié)點i的連接度。

節(jié)點局部效率表示節(jié)點相鄰區(qū)域傳輸信息的效率。節(jié)點i的局部效率Eloc計算公式如下:

(7)

式(7)中,wi表示由與節(jié)點i直接相連的其它節(jié)點構(gòu)成的子網(wǎng)絡(luò),Nwi是子網(wǎng)絡(luò)中的節(jié)點數(shù)量,Lj,k表示節(jié)點j與節(jié)點k之間的最短路徑。

2 結(jié)果與討論

2.1 靜態(tài)功能連接網(wǎng)絡(luò)研究

在靜態(tài)網(wǎng)絡(luò)中,大腦全局拓撲屬性無顯著差異,局部差異節(jié)點如表2、3所示。MCI部分額葉區(qū)域拓撲屬性高于HC的原因可能是受到腦補償性機制的影響[21]。MCI部分節(jié)點區(qū)域(如表2)功能損傷,導致部分額葉區(qū)域(如表3)不得不承擔更多的功能代償作用,從而使得MCI部分區(qū)域活動高于HC。MCI節(jié)點區(qū)域異常活動。

表2 靜態(tài)網(wǎng)絡(luò)中HC與MCI拓撲差異結(jié)果(HC>MCI)

表3 靜態(tài)網(wǎng)絡(luò)中HC與MCI拓撲差異結(jié)果(HC

靜態(tài)功能連接網(wǎng)絡(luò)中兩組被試差異節(jié)點分布,如圖2所示。經(jīng)統(tǒng)計分析,靜態(tài)功能連接網(wǎng)絡(luò)差異節(jié)點區(qū)域分布:額葉節(jié)點占了50%,邊緣系統(tǒng)約為25%,顳葉占16.67%,枕葉占了8.33%;在額葉中顯著差異的節(jié)點分布:左額葉節(jié)點約為66.67%,右額葉節(jié)點約占了33.33%;差異節(jié)點腦分布:左腦區(qū)域約占比37.5%,右腦區(qū)域節(jié)點占比62.5%。實驗結(jié)果表明在靜態(tài)功能連接網(wǎng)絡(luò)中,MCI和HC的網(wǎng)絡(luò)拓撲差異主要集中于額葉,異常額葉活動主要集中于左腦,差異節(jié)點主要分布在右腦,如圖3。

注:括號內(nèi)C表示節(jié)點的聚類系數(shù),E表示節(jié)點效率,Dc表示節(jié)點度中心性,L表示節(jié)點局部效率,表示為節(jié)點差異的網(wǎng)絡(luò)屬性。圖2 靜態(tài)功能連接網(wǎng)絡(luò)差異節(jié)點區(qū)域分布

圖3 靜態(tài)功能連接網(wǎng)絡(luò)差異節(jié)點區(qū)域分布占比

2.2 動態(tài)功能連接網(wǎng)絡(luò)研究

在動態(tài)功能連接網(wǎng)絡(luò)中,我們發(fā)現(xiàn)兩組被試的全局效率差異不顯著,但小世界屬性和網(wǎng)絡(luò)同配性存在顯著差異。HC的小世界屬性大于MCI,全腦同配性小于MCI。全局和差異節(jié)點統(tǒng)計結(jié)果如表4、5所示。全局效率差異并不顯著,但MCI小世界屬性低于HC,表明兩組被試的全腦網(wǎng)絡(luò)傳輸信息效率并無顯著差異,但MCI傳輸信息時花費的成本要高于HC。MCI患者的同配性高于HC組,表明MCI患者腦網(wǎng)絡(luò)魯棒性相較于HC組要弱,MCI腦網(wǎng)絡(luò)抵御外來攻擊的能力偏低。造成MCI小世界網(wǎng)絡(luò)屬性低和同配性高的原因可能是MCI的部分節(jié)點(如表4)受到了損傷,以至于小世界網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)被破壞,導致部分額頂葉區(qū)域(如表5)要承擔更多的功能代償和重塑作用,使得網(wǎng)絡(luò)傳輸信息花費的成本升高,傳輸信息的平均最短路徑變長,網(wǎng)絡(luò)關(guān)鍵節(jié)點增加,以至于MCI的網(wǎng)絡(luò)同配性升高,使得其抵御外來攻擊的能力偏弱。

表4 動態(tài)網(wǎng)絡(luò)中的HC與MCI拓撲差異結(jié)果(HC>MCI)

表5 動態(tài)網(wǎng)絡(luò)中的HC與MCI拓撲差異結(jié)果(MCI>HC)

動態(tài)功能連接網(wǎng)絡(luò)差異節(jié)點區(qū)域分布如圖4所示。經(jīng)統(tǒng)計分析,動態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)中差異節(jié)點區(qū)域分布:額葉占37.25%,頂葉占19.61%,顳葉占了17.65%,大腦邊緣系統(tǒng)占了13.73%,枕葉占比11.76%。在額葉中顯著差異的節(jié)點分布:右腦占比63.16%,左腦占比36.84%。差異節(jié)點腦分布情況:右腦占比約58.82%,左腦占比41.18%。實驗結(jié)果表明,在動態(tài)功能連接網(wǎng)絡(luò)中兩組被試差異節(jié)點主要分布在額葉,異常額葉區(qū)域活動主要分布在右腦,這與在靜態(tài)功能連接網(wǎng)絡(luò)中得到的結(jié)果不同,差異節(jié)點仍然主要分布在右腦,如圖5所示。

注:括號內(nèi)C表示節(jié)點的聚類系數(shù),E表示節(jié)點效率,Dc表示節(jié)點度中心性,L表示節(jié)點局部效率,表示為節(jié)點差異的網(wǎng)絡(luò)屬性。圖4 動態(tài)功能連接網(wǎng)絡(luò)差異節(jié)點區(qū)域分布

圖5 動態(tài)功能連接網(wǎng)絡(luò)差異節(jié)點區(qū)域分布占比

2.3 動態(tài)和靜態(tài)網(wǎng)絡(luò)拓撲屬性比較研究

在實驗結(jié)果中,我們發(fā)現(xiàn)動態(tài)功能連接網(wǎng)絡(luò)相較于靜態(tài)功能連接網(wǎng)絡(luò)可以發(fā)現(xiàn)更多的大腦拓撲屬性差異,諸如左緣上回節(jié)點度中心性、右背外側(cè)額上回節(jié)點聚類系數(shù)和內(nèi)側(cè)額上回節(jié)點效率等。靜態(tài)功能連接方法與動態(tài)功能連接方法得到的一些結(jié)果也存在不同,如小世界網(wǎng)絡(luò)屬性差異、網(wǎng)絡(luò)同配性差異和部分異常節(jié)點區(qū)域拓撲屬性等。造成這一結(jié)果可能的原因在于靜態(tài)功能連接方法存在局限性,其無法捕捉短時間內(nèi)的功能連接變化,導致度量結(jié)果出現(xiàn)了誤差。因此,采用動態(tài)功能連接方法可獲得較為可靠的結(jié)果。

在MCI和HC的功能連接網(wǎng)絡(luò)中,額葉節(jié)點在差異節(jié)點中占比較高,差異節(jié)點主要集中在右腦。動態(tài)和靜態(tài)功能連接網(wǎng)絡(luò)中都發(fā)現(xiàn)了大腦補償性機制的存在,MCI的部分區(qū)域拓撲屬性異常于HC,這與已有的研究得到的結(jié)果相似[22-23]。節(jié)點不同程度的活躍可能是對不同類型的腦疾病導致不同區(qū)域損傷的網(wǎng)絡(luò)反饋性應(yīng)答。在一些神經(jīng)退行性疾病中如帕金森[24-25]和阿爾茨海默癥[26-27]也存在部分腦區(qū)活動補償性不良升高,腦補償性這一現(xiàn)象在這些神經(jīng)退行性疾病中廣泛發(fā)生。這一現(xiàn)象可能是對神經(jīng)退行性疾病的腦功能網(wǎng)絡(luò)病理性攻擊的防御反應(yīng)。

3 結(jié) 語

通過MCI患者和正常被試的對比實驗,研究結(jié)果表明動態(tài)功能連接相較于靜態(tài)功能連接能夠挖掘出更多有用的腦部信息。在動態(tài)功能連接網(wǎng)絡(luò)中兩組被試者的全局效率差異不顯著,但小世界屬性和網(wǎng)絡(luò)同配性存在顯著差異,大腦額頂葉主要承擔更多的功能代償和重塑作用。MCI患者與正常被試者存在多個局部區(qū)域拓撲屬性差異,其中額葉區(qū)域是差異最為集中的地方,差異節(jié)點主要分布于右腦。MCI患者部分腦區(qū)活動增強可能是腦可塑性機制的表現(xiàn),也可能是腦網(wǎng)絡(luò)對病理式攻擊的應(yīng)答。