羅益賢，胡笑笑，唐廣磊，王珂，馬捷，關(guān)鍵

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)腦炎屬于自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis，AE)，以腦部彌漫性皮質(zhì)及神經(jīng)元受累為特點(diǎn)，占自身免疫性腦炎的80%[1]，多見(jiàn)于年輕女性，患者腦脊液或/和血液中抗NMDAR抗體陽(yáng)性。

抗NMDAR腦炎患者中部分可合并卵巢畸胎瘤，其與抗NMDAR腦炎的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后有密切關(guān)聯(lián)[2-3]，這類(lèi)腦炎被稱為卵巢畸胎瘤相關(guān)性抗NMDAR腦炎。國(guó)內(nèi)關(guān)于該病的影像學(xué)病例報(bào)道文獻(xiàn)甚少，多為臨床個(gè)案報(bào)道[4-6]。本研究回顧性分析10例經(jīng)手術(shù)病理確診卵巢畸胎瘤相關(guān)抗NMDAR腦炎的MRI及臨床資料，旨在提高對(duì)該病認(rèn)識(shí)和影像診斷水平。

材料與方法

1.臨床資料

病例納入標(biāo)準(zhǔn)按照《中國(guó)自身免疫性腦炎診治專(zhuān)家共識(shí)》[7]，需符合以下3個(gè)條件：①下列6項(xiàng)主要癥狀中的一項(xiàng)或多項(xiàng)：精神行為異?；蛘哒J(rèn)知障礙；言語(yǔ)障礙；癲癇發(fā)作；運(yùn)動(dòng)障礙/不自主運(yùn)動(dòng)；意識(shí)水平下降；自主神經(jīng)功能障礙或者中樞性低通氣。②抗NMDAR抗體陽(yáng)性：采用腦脊液CBA法抗體測(cè)定，且按照TBA與培養(yǎng)神經(jīng)元進(jìn)行IIF的方法予以最終確認(rèn)，并滿足血清陽(yáng)性的滴度大于1:10。③排除其他病因。

收集2007年1月-2021年7月于中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院確診的自身免疫性腦炎病例共計(jì)152例，按照上述標(biāo)準(zhǔn)篩選出卵巢畸胎瘤相關(guān)抗NMDAR腦炎10例，全部病例的卵巢畸胎瘤均經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)。

2.檢查方法

顱腦MR掃描：10例均于發(fā)病期間行顱腦MR平掃加增強(qiáng)掃描。檢查方法：采用Siemens Magnetom Trio 3.0T磁共振掃描儀，患者取仰臥位頭先進(jìn)，并采用headmatrix線圈。平掃序列包括橫軸面T1WI：TR 2000 ms，TE 17 ms；T2WI：TR 4200 ms，TE 107 ms；T2FLAIR：TR 9000 ms，TE 84 ms；DWI：TR 4000 ms，TE 60 ms；冠狀面T2FLAIR，F(xiàn)OV 230 mm×230 mm，矩陣512×512，掃描18～20層，層厚6.0 mm，層間隔0.4 mm。增強(qiáng)掃描序列采用橫軸面T1WI，對(duì)比劑采用釓噴替酸葡胺，劑量為0.1 mmol/kg，注射流率1 mL/s，總量不超過(guò)15 mL。

盆腔檢查：10例均于發(fā)病期間行腹部超聲和/或腹部CT檢查，其中9例行超聲掃描，4例行腹部CT平掃加增強(qiáng)掃描。CT掃描方法：采用Canon Aquilion 64層螺旋CT，掃描范圍從膈頂至盆底。管電壓120 kV，管電流200～300 mA。增強(qiáng)掃描對(duì)比劑采用優(yōu)維顯(370 mg I/mL)，以3.0～3.5 mL/s的流率團(tuán)注80 mL，于注射開(kāi)始后第30秒行動(dòng)脈期掃描，第60秒行靜脈期掃描，掃描層厚及層間距為5 mm。重建層厚、層間距為0.5 mm。

3.資料分析

統(tǒng)計(jì)臨床資料，由兩名高年資影像診斷醫(yī)師(MRI診斷經(jīng)驗(yàn)超過(guò)20年)共同回顧性分析。顱腦MRI分析內(nèi)容包括：病灶定位、病灶數(shù)量、病灶形態(tài)、累及范圍、病灶邊界、病灶信號(hào)、強(qiáng)化程度等。

圖1 女，28歲，精神異常3個(gè)月，抽搐2個(gè)月；3個(gè)月前曾有頭痛發(fā)熱史，病理診斷為(右)卵巢成熟型囊性畸胎瘤。a、b)顱腦MRI T2 FLAIR雙扣帶回、雙側(cè)顳葉(海馬)、雙側(cè)島葉、右側(cè)枕葉皮層及皮層下白質(zhì)稍高信號(hào)，雙側(cè)海馬可見(jiàn)萎縮；c)盆腔CT平掃盆腔右部一類(lèi)圓形脂肪密度影，直徑約10mm；d)鏡下可見(jiàn)大量脂肪細(xì)胞(HE，×400)。

表1 本組病例主要臨床資料

回顧卵巢畸胎瘤的病理特點(diǎn)：大小、是否破裂，病理類(lèi)型(成熟型/不成熟型)、腫瘤內(nèi)是否含有神經(jīng)組織。

結(jié) 果

1.臨床情況

10例卵巢畸胎瘤相關(guān)抗NMDAR腦炎患者年齡15～38歲，中位年齡25.5歲。4例發(fā)病前3天～1個(gè)月出現(xiàn)發(fā)熱頭痛，余6例無(wú)前驅(qū)癥狀。起病時(shí)10例均表現(xiàn)為突發(fā)神經(jīng)精神異常，并進(jìn)行性加重?；颊甙Y狀呈多樣化改變，所有病例均表現(xiàn)出自主神經(jīng)功能障礙，其中9例出現(xiàn)精神癥狀或癲癇發(fā)作，5例出現(xiàn)意識(shí)障礙或運(yùn)動(dòng)障礙/不自主運(yùn)動(dòng)。入院后全部病例腦脊液和/或血清抗NMDAR抗體陽(yáng)性(表1)。

2.顱腦MRI表現(xiàn)

9例卵巢畸胎瘤相關(guān)抗NMDAR腦炎顱腦MRI顯示異常1例未見(jiàn)明確異常。

定位：異常信號(hào)均位于大腦半球，7例病灶累及雙側(cè)皮層及皮層下白質(zhì)(圖1～3)，其中2例尚累及額頂葉白質(zhì)，9例中另2例僅累及單側(cè)白質(zhì)。7例累及皮層及皮層下白質(zhì)病例中，受累位置由多到少分別為扣帶回(雙側(cè)6例)、額葉(雙側(cè)6例)、顳葉(雙側(cè)3例單側(cè)2例)、島葉(雙側(cè)2例單側(cè)1例)、基底節(jié)(雙側(cè)1例)、頂葉(單側(cè)1例)、枕葉(單側(cè)1例)；其中6例病灶均累及邊緣系統(tǒng)，僅1例未累及邊緣系統(tǒng)。

圖2 女，19歲，突發(fā)四肢抽搐，呈間歇性發(fā)作，并精神異常3天，病理診斷為(左)卵巢成熟型畸胎瘤。a)顱腦MRI T2 FLAIR雙扣帶回、雙側(cè)額上中回、左顳下回皮層及皮層下白質(zhì)稍高信號(hào)；b)顱腦DWI示雙側(cè)扣帶回、雙側(cè)枕葉皮層及皮層下白質(zhì)稍高信號(hào)；c)盆腔CT平掃盆腔左部混合密度影(箭)，可見(jiàn)鈣化及脂肪密度影；d)鏡下可見(jiàn)大量神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及鱗狀上皮(HE，×100)。

數(shù)量：多發(fā)為主，9例異常病變中，8例累及3個(gè)以上腦葉(每個(gè)腦葉有3個(gè)或以上腦回受累)，1例僅累及頂葉白質(zhì)。

信號(hào)特點(diǎn)：全部病灶于T2FLAIR均為稍高信號(hào)，其中4例的部分病灶于DWI顯示為稍高信號(hào)但擴(kuò)散不受限，常規(guī)T1WI、T2WI及增強(qiáng)掃描均未見(jiàn)異常信號(hào)。

其他改變：本組有4例出現(xiàn)海馬體積縮小，其中3例T2FLAIR同時(shí)顯示海馬信號(hào)增高。2例在發(fā)病過(guò)程中共完成三次顱腦MR檢查，每次檢查顱腦MRI表現(xiàn)均不相同，并呈現(xiàn)出病變范圍擴(kuò)大、病灶增多的趨勢(shì)，其中1例第三次復(fù)查雙枕葉見(jiàn)新發(fā)病變僅表現(xiàn)為DWI序列稍高信號(hào)；隨著患病時(shí)間延長(zhǎng)此兩例均出現(xiàn)海馬萎縮。

3.卵巢畸胎瘤

10例共發(fā)現(xiàn)11個(gè)卵巢畸胎瘤(其中1例為雙側(cè)畸胎瘤)，左側(cè)3個(gè)，右側(cè)8個(gè)，10個(gè)病灶長(zhǎng)徑均小于4 cm，1個(gè)病灶長(zhǎng)徑達(dá)7.8 cm。術(shù)中均未見(jiàn)畸胎瘤破裂。手術(shù)病理示其中9例10個(gè)為成熟型畸胎瘤，1例1個(gè)為未成熟型畸胎瘤；其中3例見(jiàn)腦組織或神經(jīng)膠質(zhì)成分(圖2d、3d)，其余均無(wú)特殊發(fā)現(xiàn)。

討 論

1.抗NMDAR腦炎概述

抗NMDAR腦炎是AE中最常見(jiàn)的類(lèi)型，約占其中80%[7-10]，多見(jiàn)于年輕女性，女性發(fā)病率是男性4倍，平均發(fā)病年齡約24歲。少數(shù)病例發(fā)病前1個(gè)月內(nèi)有感冒、頭痛發(fā)熱等前驅(qū)癥狀，多數(shù)表現(xiàn)為突發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙及(或)精神異常，并呈進(jìn)行性加重，如不及時(shí)治療，預(yù)后較差[11]?；颊吣X脊液和/或血液中抗NMDAR抗體陽(yáng)性。抗NMDAR腦炎屬于副腫瘤性自身免疫性腦炎(paraneoplastic autoimmune encephalitis，PAE)，與其相關(guān)的腫瘤中最常見(jiàn)的是卵巢畸胎瘤，文獻(xiàn)報(bào)道抗NMDAR腦炎合并卵巢畸胎瘤的發(fā)病率約為31%～36%[7,12]。本組10例均為女性，中位年齡25.5歲，其中4例有頭痛發(fā)熱前驅(qū)癥狀，全部病例均為急性起病并呈進(jìn)行性加重，均有自主神經(jīng)功能障礙，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。

2.卵巢畸胎瘤相關(guān)抗NMDAR腦炎發(fā)生機(jī)制

NMDAR是中樞神經(jīng)系統(tǒng)氨基酸類(lèi)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸受體的亞型之一，在星形細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞膜表面上均有表達(dá)，但正常機(jī)體并不會(huì)對(duì)神經(jīng)細(xì)胞或神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞表面的NMDAR產(chǎn)生免疫反應(yīng)。

關(guān)于卵巢畸胎瘤相關(guān)抗NMDAR腦炎的發(fā)生機(jī)制尚不明確，最常見(jiàn)的理論如下：畸胎瘤所含神經(jīng)元蛋白被釋放進(jìn)入淋巴結(jié)組織，進(jìn)而誘導(dǎo)機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生針對(duì)性的自身抗體和記憶B淋巴細(xì)胞；新產(chǎn)生的自身抗體和記憶B淋巴細(xì)胞經(jīng)血液循環(huán)，穿過(guò)受損的血腦屏障進(jìn)入大腦，自身抗體可直接作用于大腦神經(jīng)元表面表達(dá)有相同蛋白的NMDAR；而記憶B淋巴細(xì)胞在接觸相同蛋白后分化為漿細(xì)胞，從而產(chǎn)生大量抗體，再與神經(jīng)細(xì)胞表面的NMDAR結(jié)合，最終導(dǎo)致AE的發(fā)生[3]。本組有3例畸胎瘤病理組織檢查含有神經(jīng)組織成分，可用上述理論解釋腦炎發(fā)生機(jī)制；但另外7例8個(gè)畸胎瘤組織并未檢出明確神經(jīng)組織成分，可能與大體標(biāo)本并沒(méi)有充分取材有關(guān)。

3.卵巢畸胎瘤相關(guān)抗NMDAR腦炎MRI特征及鑒別診斷

卵巢畸胎瘤相關(guān)抗NMDAR腦炎顱腦MRI陽(yáng)性率約為50.9%～65.5%[13-14]。顱腦MRI病變多見(jiàn)于雙側(cè)大腦半球皮層及皮層下白質(zhì)區(qū)，但也見(jiàn)于腦干及小腦，甚至脊髓，其中邊緣系統(tǒng)受累多見(jiàn)[13-14]；病變常為多發(fā)；病變信號(hào)表現(xiàn)為T(mén)1WI等或者低信號(hào)，T2WI及T2FLAIR序列高/稍高信號(hào)，以T2FLAIR較敏感，部分病灶DWI序列見(jiàn)高信號(hào)但擴(kuò)散不受限，少數(shù)病灶增強(qiáng)掃描可見(jiàn)強(qiáng)化[12-14]；在病程不同階段，腦部影像學(xué)表現(xiàn)不同，疾病的活動(dòng)期MRI表現(xiàn)較明顯。研究[15]發(fā)現(xiàn)，NMDAR在整個(gè)腦組織均有表達(dá)，哺乳動(dòng)物NMDAR分布密度最高的是海馬的CA1區(qū)、CA3區(qū)和齒狀回、大腦皮層區(qū)的前腦皮層、前扣帶區(qū)和梨狀皮層，此外，在紋狀體、丘腦、小腦顆粒細(xì)胞層也有較多分布；當(dāng)發(fā)生抗NMDAR腦炎時(shí)，炎癥反應(yīng)見(jiàn)于全腦，但最明顯部位主要是大腦半球皮質(zhì)尤其是邊緣系統(tǒng)。本組病例顱腦MRI陽(yáng)性率為90%，較文獻(xiàn)報(bào)道高，可能因?yàn)闄z查時(shí)間均處于病程中期的原因，因?yàn)楸窘M全部病例均由外院轉(zhuǎn)診，9個(gè)陽(yáng)性病例MR檢查時(shí)間距離發(fā)病時(shí)間最短為45天，陰性病例檢查時(shí)間距離發(fā)病31天。本組病例信號(hào)特點(diǎn)印證了T2FLAIR及DWI是最敏感序列，同時(shí)提示DWI對(duì)顯示急性期病變較T2FLAIR敏感，可提高急性期病灶的檢出率，且需要重點(diǎn)觀察扣帶回。關(guān)于本組DWI高信號(hào)但擴(kuò)散不受限原因，考慮為病變區(qū)域炎癥反應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞變性、水腫、壞死，以及血管源性水腫導(dǎo)致的細(xì)胞間隙水分子增加，DWI高信號(hào)主要是T2穿透效應(yīng)所致，由于細(xì)胞間隙自由活動(dòng)水分子并未減少甚至增多，所以ADC圖并未見(jiàn)擴(kuò)散受限征象。本組4例表現(xiàn)出海馬體積縮小，可作為解釋臨床出現(xiàn)癲癇發(fā)作的原因。本組有2例發(fā)病過(guò)程中前后行三次檢查，前后兩次檢查間隔時(shí)間為15～44天，顱腦MRI變化趨勢(shì)是病灶逐漸增多，部分原有病灶信號(hào)增高，而患者臨床癥狀和體征趨于好轉(zhuǎn)，表現(xiàn)出顱腦MRI表現(xiàn)和病情無(wú)相關(guān)性。出現(xiàn)這種現(xiàn)象的原因，可能是顱腦MRI的變化滯后于臨床癥狀的變化，遺憾的是本組病例出院后均未再返院復(fù)查，故未能觀察到顱腦MRI好轉(zhuǎn)征象。

卵巢畸胎瘤相關(guān)抗NMDAR腦炎主要需與邊緣葉腦炎(limbic encephalitis，LE)鑒別，后者代表類(lèi)型為抗富含亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1(LGIl)抗體相關(guān)腦炎與抗γ-氨基丁酸B型受體(GABABR)抗體相關(guān)腦炎[16]?？筃MDAR腦炎多見(jiàn)于年輕女性，邊緣葉腦炎以中老年為主?？筃MDAR腦炎雖然也累及邊緣系統(tǒng)，但不局限于此，表現(xiàn)為彌漫性腦損傷；邊緣葉腦炎多局限于顳葉海馬等邊緣系統(tǒng)；相比邊緣葉腦炎，抗NMDAR腦炎MRI陰性率較高[17-18]。

4.臨床診斷治療及預(yù)后

對(duì)于同時(shí)合并卵巢畸胎瘤的抗NMDAR腦炎患者，治療方法主要包括腫瘤切除聯(lián)合免疫治療[7]，原則上，一旦發(fā)現(xiàn)畸胎瘤即盡快切除腫瘤。腫瘤切除之前單純對(duì)癥免疫治療臨床癥狀和體征多難以改善，但在畸胎瘤切除后，給予同樣的對(duì)癥免疫治療，患者癥狀體征常常明顯改善直至完全恢復(fù)[3]。免疫治療分為一線免疫治療、二線免疫治療和長(zhǎng)程免疫治療。包括藥物治療及血漿交換。80%左右的抗NMDAR腦炎患者功能恢復(fù)良好，早期治療和非重癥患者的預(yù)后較好?？筃MDAR腦炎復(fù)發(fā)率為12.0%～31.4%，可以多次復(fù)發(fā)，通常復(fù)發(fā)時(shí)的病情較首次發(fā)病時(shí)輕。

本組切除卵巢畸胎瘤后6～41天(平均24天)好轉(zhuǎn)出院；至發(fā)稿前，本組病例均未見(jiàn)復(fù)發(fā)返院。

卵巢畸胎瘤相關(guān)抗NMDAR腦炎多見(jiàn)于年輕女性，急性起病，少數(shù)患者發(fā)病前有頭痛發(fā)熱等前驅(qū)癥狀，后續(xù)表現(xiàn)出精神異常和/或神經(jīng)功能障礙，并呈進(jìn)行性加重。腦脊液/血清抗NMDAR抗體檢測(cè)陽(yáng)性是診斷主要依據(jù)。顱腦MR檢查陽(yáng)性率與疾病輕重及病程相關(guān)，病情越重陽(yáng)性率越高，病程中期陽(yáng)性率更高。顱腦MRI表現(xiàn)為顱內(nèi)多發(fā)病變，病灶位置以大腦半球、尤其是邊緣系統(tǒng)為主，以T2FLAIR及DWI序列顯示最敏感，有時(shí)信號(hào)強(qiáng)度對(duì)比不大，需仔細(xì)辨認(rèn)并左右對(duì)比方能確定異常；且顱腦MRI表現(xiàn)常滯后于臨床癥狀，呈現(xiàn)MRI表現(xiàn)與臨床癥狀不相符的假象。早期發(fā)現(xiàn)并手術(shù)切除卵巢畸胎瘤，同時(shí)輔以免疫對(duì)癥治療，患者預(yù)后一般良好。