黃志芳，李紅霞，王 星，李曉梅，賈微微，王亞琨，崔 麗，徐先榮，王建昌

脊柱關(guān)節(jié)炎（spondyloarthritis，SpA）是一組相互關(guān)聯(lián)而又表型各異的慢性自身免疫性炎性疾病，包括強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）、銀屑病關(guān)節(jié)炎、炎性腸病性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、未分化脊柱關(guān)節(jié)炎[1]，其確切發(fā)病機(jī)制尚未明確，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為SpA發(fā)病是人類白細(xì)胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）-B27的遺傳易感性與機(jī)械應(yīng)力、微生物等環(huán)境因素相互作用的結(jié)果[2]。SpA主要侵犯青壯年男性，是軍事飛行人員中最常見的風(fēng)濕免疫性疾病之一。軍事飛行人員作為一個(gè)特殊群體，飛行訓(xùn)練過程中長(zhǎng)時(shí)間坐在狹小的座艙內(nèi)，且殲擊機(jī)飛行員反復(fù)暴露于加速度環(huán)境，直升機(jī)飛行人員反復(fù)暴露于振動(dòng)環(huán)境，這些均與中軸脊柱承受應(yīng)力相關(guān)。本研究通過分析軍事飛行人員SpA臨床表型特征，探討SpA發(fā)病相關(guān)因素，為制訂SpA診治及醫(yī)學(xué)鑒定提供理論與實(shí)踐依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 依據(jù)2009 年國(guó)際脊柱關(guān)節(jié)炎協(xié)會(huì)（assessment of spondyloarthritis international society，ASAS）中軸型SpA（axial SpA，axSpA）分類標(biāo)準(zhǔn)，及2010年ASAS外周型SpA（peripheral SpA，pSpA）分類標(biāo)準(zhǔn)[3]，收集2010年1月—2020年12月空軍特色醫(yī)學(xué)中心患SpA的軍事飛行人員28例，均為男性，其中殲（強(qiáng)）機(jī)飛行員14例，運(yùn)輸（轟炸）機(jī)飛行員4例，直升機(jī)飛行員4例，空中戰(zhàn)、技勤人員6例，平均發(fā)病年齡（28.4±6.7）歲，飛行時(shí)間400～5 600 h。

1.2 方法

1.2.1 一般資料 收集患者的性別、飛行機(jī)種、飛行時(shí)間、年齡（發(fā)病年齡、確診年齡）、家族史、病程、臨床表現(xiàn)、HLA-B27、骶髂關(guān)節(jié)影像學(xué)檢查（X線、CT、MRI）、血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、肝功能、腎功能、血常規(guī)檢查結(jié)果及合并癥等。

1.2.2 治療經(jīng)過及評(píng)估 參照2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)AS診斷及治療指南[4]、2016年ASAS-歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟SpA治療指南[5]，根據(jù)病情特點(diǎn)采取個(gè)性化治療方案，包括功能鍛煉、非甾體抗炎藥、傳統(tǒng)化學(xué)合成慢作用抗風(fēng)濕藥（柳氮磺吡啶腸溶片、來氟米特、甲氨蝶呤等），經(jīng)過上述治療4周癥狀無緩解，且Bath強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動(dòng)性指數(shù)（Bath ankylosing spondylitis disease activity index，BASDAI）≥4分，開始使用生物制劑（TNF拮抗劑重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白）。治療前及治療后第3、6個(gè)月進(jìn)行病情評(píng)估，包括血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、ESR、CRP、BASDAI、Bath強(qiáng)直性脊柱炎功能指數(shù)（Bath ankylosing spondylitis function index，BASFI）、Bath強(qiáng)直性脊柱炎測(cè)量指數(shù)（Bath ankylosing spondylitis metrology index，BASMI）以及骶髂關(guān)節(jié)MRI檢查。

1.2.3 分組 依據(jù)HLA-B27結(jié)果，分為陽(yáng)性組和陰性組；依據(jù)飛機(jī)機(jī)種、飛行職務(wù)，殲（強(qiáng)）機(jī)飛行員為A組，其他機(jī)種飛行人員（含直升機(jī)、運(yùn)輸機(jī)、轟炸機(jī)飛行員及空中戰(zhàn)、技勤人員）為B組。分別比較2組間飛行時(shí)間、年齡、病程、CRP、ESR及骶髂關(guān)節(jié)放射學(xué)檢查結(jié)果。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 17.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，疾病相關(guān)的參數(shù)采用描述性統(tǒng)計(jì)。計(jì)量資料以表示。組間計(jì)量資料的差異采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或Mann Whitney U檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的差異采用Fisher精確檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料分析 28例SpA患者平均確診年齡（33.5±6.6）歲，平均病程（5.2±4.6）年。其中axSpA 26例（AS 23例），pSpA 2例。首發(fā)臨床表現(xiàn)為腰背痛和/或臀區(qū)痛的26例（92.9%），病程中出現(xiàn)外周關(guān)節(jié)炎8例（28.6%），髖關(guān)節(jié)受累5例（17.9%），脊柱骨橋形成4例（14.3%），足跟痛2例（7.1%），葡萄膜炎1例（3.6%），銀屑病1例（3.6%）。所有患者完成骶髂關(guān)節(jié)X線檢查的9例（32.1%），CT檢查27例（96.4%），MRI檢查16例（57.1%）。

2.2 HLA-B27陽(yáng)性組與陰性組臨床資料比較 28例SpA患者中HLA-B27陽(yáng)性22例（78.6%），陰性6例（21.4%），23例符合AS診斷者中HLA-B27陽(yáng)性20例（87.0%），陰性3例（13.0%）。與HLA-B27陰性組比較，陽(yáng)性組平均發(fā)病年齡小，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；確診年齡、病程、ESR、CRP差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。與HLA-B27陰性組比較，陽(yáng)性組骶髂關(guān)節(jié)CT分級(jí)、脊柱是否形成骨橋，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

表1 飛行人員HLA-B27陽(yáng)性組與陰性組臨床資料比較

表2 飛行人員HLA-B27陽(yáng)性組與陰性組影像資料比較

2.3 不同機(jī)種臨床資料比較 26例axSpA患者中殲（強(qiáng)）機(jī)飛行員12例（A組），其他機(jī)種飛行人員14例（B組）。與B組比較，A組確診年齡較小，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；發(fā)病年齡、飛行時(shí)間、病程、ESR、CRP比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；與B組比較，A組骶髂關(guān)節(jié)CT分級(jí)、脊柱是否形成骨橋，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。

表3 不同機(jī)種飛行人員axSpA臨床資料和影像資料比較

2.4 殲（強(qiáng)）機(jī)飛行員不同臨床表型比較 殲（強(qiáng)）機(jī)飛行員中，患pSpA者2例，axSpA者12例。與患pSpA的殲（強(qiáng)）機(jī)飛行員比較，患axSpA的殲（強(qiáng)）機(jī)飛行員確診年齡早[（30.3±3.8）歲vs（43.5±2.1）歲，Z=-2.208，P＜0.05]，飛行時(shí)間短[（1 294±748）hvs（3 950±1 485）h，Z=-2.011，P＜0.05]。

2.5 飛行人員SpA患者的航空醫(yī)學(xué)鑒定結(jié)論 28例SpA飛行員治療后給予醫(yī)學(xué)鑒定，特許飛行合格者20例（71.4%），其中殲（強(qiáng)）機(jī)組飛行員10例；其他機(jī)種飛行人員組10例，包括直升機(jī)飛行員4例，運(yùn)輸（轟炸）機(jī)飛行員2例，空中戰(zhàn)、技勤人員4例；2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。特許后隨訪時(shí)間（3.8±3.0）年，其中最長(zhǎng)11年，臨床癥狀無復(fù)發(fā)。飛行不合格者4例（14.3%），包括殲（強(qiáng)）機(jī)飛行員3例，空中戰(zhàn)、技勤人員1例。因SpA暫時(shí)飛行不合格超過1年者3例（10.7%），包括殲（強(qiáng)）機(jī)飛行員1例，運(yùn)輸（轟炸）機(jī)飛行員2例；暫時(shí)飛行不合格小于半年者1例（空中戰(zhàn)技勤人員1例）。

3 討論

SpA是軍事飛行人員中最常見的風(fēng)濕免疫性疾病，疾病活動(dòng)期可出現(xiàn)中軸脊柱的疼痛、僵硬、活動(dòng)受限，可伴外周關(guān)節(jié)炎、肌腱端炎，并可導(dǎo)致葡萄膜炎、炎性腸病、銀屑病等關(guān)節(jié)外表現(xiàn)[6]，這些臨床表現(xiàn)特別是疼痛可能影響飛行人員的睡眠、空中認(rèn)知能力，頸椎受累時(shí)可能影響空中各方向的快速掃視，胸、腰椎受累可能影響緊急情況下的彈射、跳傘及地面逃生，甚至發(fā)生骨折。晚期可致脊柱強(qiáng)直，永久性功能受限，造成軍事飛行人員的非戰(zhàn)斗減員。

本研究28例SpA患者中23例表現(xiàn)為AS，表明AS可能是軍事飛行人員SpA患者中最常見的臨床表型。目前，AS確切發(fā)病機(jī)制尚未明確，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為AS是遺傳、免疫、環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。SpA與HLA-B27具有不同程度的相關(guān)性，HLA-B27是最早發(fā)現(xiàn)的與AS相關(guān)的遺傳易感基因[7]。國(guó)外報(bào)道AS患者B27陽(yáng)性率高達(dá)95%，而健康人群B27陽(yáng)性率只有8%，我國(guó)AS患者B27陽(yáng)性率為85%，健康人群B27陽(yáng)性率不到4%[8]。本研究28例SpA患者中HLA-B27陽(yáng)性率為78.6%，其中23例AS患者HLA-B27陽(yáng)性率為87%，與普通人群類似。HLA-B27陽(yáng)性軍事飛行人員平均發(fā)病年齡較HLA-B27陰性軍事飛行人員早8年，提示HLA-B27也是軍事飛行人員SpA發(fā)病的關(guān)鍵遺傳易感基因。B27誘發(fā)SpA發(fā)病的機(jī)制目前有幾種假說[9]，如B27未折疊蛋白反應(yīng)誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，從而引發(fā)炎癥反應(yīng)；B27重鏈二聚體形成促使Th17細(xì)胞分化及激活；B27提呈致關(guān)節(jié)炎多肽并激活CD8+T淋巴細(xì)胞從而誘發(fā)炎癥反應(yīng)等。

除遺傳因素外，生物力學(xué)因素亦參與AS發(fā)病。AS以脊柱及骶髂關(guān)節(jié)受累為主，同時(shí)可伴有葡萄膜炎、炎性腸病、銀屑病等關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，病變部位集中在韌帶附著點(diǎn)、回盲部、肺尖、主動(dòng)脈根部/主動(dòng)脈瓣、前葡萄膜等機(jī)械應(yīng)力較強(qiáng)的部位，提示機(jī)械應(yīng)力導(dǎo)致的微損傷與AS的臨床表型密切相關(guān)[2]。既往研究顯示，AS患者92.4%以腰痛為首發(fā)臨床表現(xiàn)[10]，病程中跟腱炎發(fā)病率30～50%[11-12]，葡萄膜炎發(fā)病率在20%～30%[13-14]，本組資料軍事飛行人員SpA 92.9%首發(fā)臨床表現(xiàn)為腰痛、臀區(qū)痛，病程中出現(xiàn)跟腱炎只有7.1%，葡萄膜炎3.6%，表明中軸脊柱受累更為突出，推測(cè)軍事飛行人員飛行訓(xùn)練過程中中軸脊柱承受的機(jī)械應(yīng)力與其臨床表型特征相關(guān)。此外本研究顯示，殲（強(qiáng)）機(jī)飛行員確診axSpA的年齡較其他機(jī)種飛行人員早4.6年；殲（強(qiáng)）機(jī)飛行員中axSpA確診年齡早于pSpA，飛行時(shí)間短于pSpA，進(jìn)一步提示高載荷飛行致中軸脊柱承受較大機(jī)械應(yīng)力可能加速axSpA的發(fā)病。

我軍現(xiàn)行飛行人員體格檢查標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定AS為飛行不合格，隨著早期診斷及臨床治療水平的提高，國(guó)內(nèi)外均有軍事飛行人員SpA特許放飛的案例[15]。本研究中，軍事飛行人員SpA患者經(jīng)過治療20例（71.4%）給予特許飛行合格，但不同機(jī)種組間比較放飛比率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，是否存在殲（強(qiáng)）擊機(jī)飛行員特許放飛偏松的情況值得進(jìn)一步探討。為此，2021年全軍航空航天醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)提出了“軍事飛行人員強(qiáng)直性脊柱炎特許飛行指南”[5]中規(guī)定，臨床癥狀消失，頸椎、腰椎、髖關(guān)節(jié)及外周關(guān)節(jié)活動(dòng)不受限，BASDAI＜4分，給予飛行合格，但建議單座殲擊機(jī)飛行員目前暫不允許申請(qǐng)?zhí)卦S飛行。此外，本組資料顯示SpA患者從發(fā)病至確診的平均時(shí)間超過5年，接近90%的SpA患者骶髂關(guān)節(jié)CT表現(xiàn)為3級(jí)以上病變，確診時(shí)間偏晚可能是影響特許飛行合格率的重要因素。

綜上所述，軍事飛行人員SpA患者發(fā)病仍然是遺傳、免疫、環(huán)境因素等多因素相互作用的結(jié)果。HLA-B27是SpA發(fā)病的重要遺傳易感基因，飛行過程中中軸脊柱承受的機(jī)械應(yīng)力可能與軍事飛行人員axSpA發(fā)病及臨床表型特征相關(guān)。改善飛行人員座艙環(huán)境，早期診斷，提高治療效果是減少飛行人員隊(duì)伍因SpA醫(yī)學(xué)停飛的重要途徑。本研究由于病例數(shù)較少，還存在一定的局限性，將在今后的研究中進(jìn)一步驗(yàn)證。