孟明明，董 健，劉福全，劉 紅*

1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 100038；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院普通放射科CT室，北京 100038；3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院介入治療科，北京 100038

原發(fā)性肝癌(PHC)屬于臨床上常見的惡性腫瘤，國內(nèi)外研究指出，肝癌的發(fā)病率位居全球常見腫瘤的第五位，死亡率位居第三位，其發(fā)病率仍呈現(xiàn)逐年上升的趨勢，目前我國腫瘤疾病中肝癌致死率位居第二位[1-3]。肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)是臨床上治療肝癌的常見介入方式，在PHC的治療中已廣泛應(yīng)用，術(shù)后腫瘤組織的內(nèi)部及四周血供情況，對于患者后續(xù)的治療情況影響較大[4,5]。腫瘤新生血管的形成在促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞增殖和侵襲的過程中發(fā)揮了重要的介導(dǎo)作用，微血管密度(MVD)是評估腫瘤新生血管形成的重要參考，而血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)可以通過誘導(dǎo)新生血管的形成提高M(jìn)VD水平，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤病灶的擴散和侵襲。CT肝臟灌注成像屬于功能影像學(xué)的檢查范疇，可較好地呈現(xiàn)器官組織中的血流動力學(xué)變化，其準(zhǔn)確性及可重復(fù)性均較好[6]。目前，臨床上較少CT肝臟灌注成像對PHC血供特點觀察及評價TACE血流灌注狀況的相關(guān)研究，因此，本研究主要探討CT肝臟灌注成像對PHC血供特點的觀察及評價TACE干預(yù)后血流灌注狀況的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究納入2019年6月至2020年6月我院經(jīng)肝活檢證實為PHC的患者70例。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者均符合《原發(fā)性肝癌規(guī)范化病理診斷指南(2015年版)》[7]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，具有TACE適應(yīng)證，同意進(jìn)行TACE治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：黃疸；腹腔積液；門靜脈主干完全閉塞；凝血功能障礙；嚴(yán)重心肺功能不全；精神類疾??；肝臟過大，超過掃描范圍；既往有生物、免疫治療患者；預(yù)計生存時間<3個月；碘造影劑過敏者。其中男46例，女24例，年齡38～64歲，平均年齡(49.65±6.95)歲，Child-Pugh分級[8]情況：A級43例，B級27例。本研究獲得我院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書，診療中保證患者隱私及安全。

1.2 方法

CT肝臟灌注成像。于TACE干預(yù)治療前、后進(jìn)行CT肝臟灌注掃描，取仰臥位，指導(dǎo)患者調(diào)整情緒及呼吸，進(jìn)行肝臟平掃，確定腫瘤病灶位置，選擇區(qū)域作為灌注掃描層面，動態(tài)掃描層覆蓋病灶及門靜脈，設(shè)置參數(shù)：管電壓100 kV，層厚5 mm，電流200 mA，矩陣512×512，4 mL/s速率團(tuán)注1.0 mL/kg碘對比劑，延遲8 s，動態(tài)掃描，數(shù)據(jù)傳入西門子處理站，處理后得到時間-密度曲線(TDC)及相關(guān)參數(shù)，參數(shù)應(yīng)用斜率法計算，包括肝血流量(HBF)、肝動脈灌注指數(shù)(HPI)、達(dá)峰時間(TTP)及肝動脈灌注量(HAP)。為減少偏倚，計算時采用不同層面的多次測量，取平均值，為最終結(jié)果。

治療方案。常規(guī)消毒后，給予TACE治療的患者進(jìn)行局部麻醉，應(yīng)用Seldinger技術(shù)進(jìn)行經(jīng)皮穿刺股動脈插管至肝動脈選擇性造影明確腫瘤供血動脈、腫瘤大小、形態(tài)、數(shù)目及供血情況。注入碘油10～30 mL、吡柔比星20～60 mg，注射時間>20 min，在透視監(jiān)視下緩慢行肝動脈化療栓塞，然后用明膠海綿碎屑加強栓塞直至血流減慢，栓塞劑量根據(jù)肝動脈顯示腫瘤大小及血管富乏程度而隨之調(diào)動。

血供評估。(1)進(jìn)行數(shù)字減影血管造影(DSA)檢測，將導(dǎo)管選擇性地插管至患者的腹腔肝動脈、膈下動脈、肝動脈進(jìn)行檢查，以微導(dǎo)管插至患者疑似腫瘤滋養(yǎng)動脈進(jìn)行檢查，應(yīng)用碘帕醇為對比劑，依照DSA的檢查結(jié)果及染色結(jié)果進(jìn)行判定，病灶血供判定標(biāo)準(zhǔn)為局部腫瘤染色。(2)進(jìn)行CT肝臟灌注成像檢測，活性病灶血供評估標(biāo)準(zhǔn)為高肝動脈血流量表現(xiàn)為紅色或黃色，低門靜脈灌注值呈現(xiàn)藍(lán)色或紫色，高肝動脈灌注指數(shù)呈現(xiàn)紅色或黃色。

MVD、VEGF檢測。取患者病理標(biāo)本，應(yīng)用免疫組法進(jìn)行檢測VEGF水平，結(jié)果判定以染色強度及陽性細(xì)胞數(shù)占比評分之和進(jìn)行評估。MVD計數(shù)方法參照Maeda，在光鏡(100×)下選取染色后表現(xiàn)為棕褐色的高血管密度區(qū)域，將光鏡調(diào)至(200×)，進(jìn)行記錄MVD的值，選取3個區(qū)域，計算平均值為最終的結(jié)果。

臨床療效根據(jù)實體瘤療效評定標(biāo)準(zhǔn)[9]進(jìn)行評估。根據(jù)實體瘤大小(滿分為30分，2個垂直直徑乘積分)、卡氏積分(30分)、生存期(20分，1分為3個月)和臨床癥狀(20分)評分，4項相加得總積分，總分≥50為有效，其余為無效。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析處理。計量資料比較分別采用兩獨立樣本t檢驗和配對t檢驗；計數(shù)資料采用百分率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗；診斷效能分析采用受試者操作特征(ROC)曲線；P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 TACE干預(yù)前后CT肝臟灌注成像分析

如圖1所示，TACE介入術(shù)前橫斷面增強掃描癌灶明顯不均勻強化，經(jīng)TACE介入術(shù)后殘余活性病灶的CT圖像顯示碘油沉積良好。

圖1 治療前(a)與治療后(b)CT肝臟灌注成像

2.2 腫瘤活性灶與非瘤區(qū)組織CT肝臟灌注成像參數(shù)比較

如表1所示，與非瘤區(qū)組織相比，腫瘤活性灶HBF、HPI、HAP較高，TTP較低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表1 腫瘤活性灶與非瘤區(qū)組織CT肝臟灌注成像參數(shù)比較

2.3 經(jīng)TACE干預(yù)前后MVD、VEGF結(jié)果比較

如表2所示，與無效患者相比，有效患者M(jìn)VD、VEGF較低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表2 不同臨床效果MVD、VEGF結(jié)果比較

2.4 經(jīng)TACE后患者活性病灶血供比較

如表3所示，與DSA相比，CT肝臟灌注成像無血供情況較多，但兩者相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表3 經(jīng)TACE后患者活性病灶血供比較

2.5 MVD、VEGF與CT肝臟灌注成像參數(shù)相關(guān)性

如表4所示，經(jīng)相關(guān)性分析顯示，HBF、HPI、HAP與MVD、VEGF均呈正相關(guān)，TTP與MVD、VEGF呈負(fù)相關(guān)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表4 MVD、VEGF與CT肝臟灌注成像參數(shù)相關(guān)性

2.6 TACE干預(yù)前后患者CT肝臟灌注成像參數(shù)比較

如表5所示，與干預(yù)前相比，干預(yù)后HBF、HPI、HAP較低，TTP較高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表5 TACE干預(yù)前后患者CT肝臟灌注成像參數(shù)比較

2.7 CT肝臟灌注成像參數(shù)對PHC患者近期療效的價值

HBF、HPI、HAP和TTP四項聯(lián)合的ROC曲線下面積(AUC)為0.940，對PHC患者近期療效的診斷效能較高(P<0.05)。見表6。

表6 CT肝臟灌注成像參數(shù)對PHC患者近期療效的價值

3 討論

肝癌的發(fā)生與多種因素，常見因素包括病毒感染、環(huán)境、遺傳等因素，依據(jù)其來源分為PHC與繼發(fā)性肝癌，PHC較為多見，早期起病較為隱匿，臨床癥狀不明顯，進(jìn)展較快易發(fā)生早期轉(zhuǎn)移等特點，因此，早期診斷及治療對于PHC患者較為重要[10-12]。

目前，對于PHC患者的治療中，TACE已經(jīng)廣泛應(yīng)用，但其臨床療效及血流灌注情況仍是臨床研究的重點。既往研究大多從腫瘤的病灶形態(tài)、大小進(jìn)行評估治療療效，對于血供及灌注情況的變化容易被忽視[13]。血管生長是腫瘤進(jìn)展的關(guān)鍵，腫瘤生長較為活躍時，新生血管及組織的血管建立側(cè)支循環(huán)，病早期血流灌注增加，TACE通過栓塞病灶血供，使病灶缺氧，致壞死，進(jìn)而減少血流量[14]。VEGF屬于PHC腫瘤細(xì)胞特異性生長因子，可對腫瘤細(xì)胞的增殖及血管生長起到促進(jìn)作用。有研究指出[15]，TACE可閉塞腫瘤血管，但血管內(nèi)皮細(xì)胞壞死會導(dǎo)致機體促腫瘤細(xì)胞的相關(guān)因子VEGF等表達(dá)上升，加速癌組織中血管新生。另有學(xué)者研究顯示[16]，TACE治療后，瘤區(qū)腫瘤的新生血管數(shù)減少，HPI較治療前有所降低，HPI與MVD及VEGF關(guān)系密切，VEGF表達(dá)升高，可上調(diào)MVD，增加HPI。本研究結(jié)果顯示，HBF、HPI、HAP與MVD、VEGF具有相關(guān)性，本研究結(jié)果與上述學(xué)者結(jié)果一致。另外本研究結(jié)果顯示，經(jīng)TACE治療后，有效的患者其MVD及VEGF評分均降低。MVD及VEGF評分降低是抑制腫瘤增殖的重要環(huán)節(jié)。

DSA可較為清晰地反映新生腫瘤血管情況，準(zhǔn)確性較好，但其對機體的損傷較大，屬于有創(chuàng)檢查，嬰兒對于短期內(nèi)評判TACE的臨床療效不甚理想[17]。CT肝臟灌注成像僅需一次掃描就可獲得肝臟灌注情況，全面、準(zhǔn)確地進(jìn)行病灶評價[18]。本研究結(jié)果顯示，以DSA為“金標(biāo)準(zhǔn)”，CT肝臟灌注成像檢查PHC患者后活性病灶血供具有一致性，CT肝臟灌注成像可較好地反映PHC患者介入術(shù)后活性病灶血供情況。CT肝臟灌注成像屬于無創(chuàng)評價組織器官血流灌注的影像學(xué)手段，可較好地反映微循環(huán)的情況，進(jìn)而對腫瘤血管生成以及治療效果進(jìn)行間接評估。CT灌注通過對靜脈團(tuán)注對比劑，選擇層面，進(jìn)行掃描，計算灌注參數(shù)，顯示解剖細(xì)節(jié)[19,20]。肝癌屬于富血供的實體腫瘤，其發(fā)生、發(fā)展及TACE的治療效果均與新生血管生成及血供的變化關(guān)系密切，可較為直觀地評估PHC治療后血流灌注的特征，進(jìn)而評估治療效果[21,22]。本研究中，PHC患者腫瘤活性灶HBF、HPI、HAP較高，TTP較低，可能是由于新生血管不規(guī)則，進(jìn)而造成其灌注成像參數(shù)出現(xiàn)異常。另外本研究結(jié)果顯示，TACE治療后，患者HBF、HPI、HAP較低，TTP較高。血管生長致使腫瘤病灶呈現(xiàn)為高灌注的狀態(tài)，HBF、HPI上升，TTP提前出現(xiàn)，TTP延長則提示TACE可抑制腫瘤生長。經(jīng)ROC分析顯示，HBF、HPI、HAP、TTP參數(shù)均對PHC患者近期療效具有一定價值，但聯(lián)合診斷效能較高，說明CT肝臟灌注成像參數(shù)聯(lián)合可較好地評估PHC患者近期療效，具有較高的臨床價值。

綜上所述，CT肝臟灌注成像參數(shù)對PHC患者近期療效具有較高的診斷價值，可較好地反映經(jīng)TACE治療后PHC患者血流狀態(tài)，為后續(xù)治療方案的選擇提供依據(jù)。但是本文研究樣本較少，因此仍需后續(xù)進(jìn)一步的研究。