武阿龍 黃健 徐丙發(fā)

安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院藥學(xué)部，安徽合肥 230061

銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa，PA）是呼 吸科院內(nèi)感染的重要條件致病菌，當(dāng)機(jī)體免疫力降低或菌群紊亂時易導(dǎo)致感染[1-2]。近年來，由于抗菌藥物的大量使用或不合理使用等導(dǎo)致細(xì)菌獲得性耐藥增加，使得抗感染治療變得越來越棘手[3-4]。為進(jìn)一步了解近年來呼吸科PA 耐藥性情況，本研究對安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院（以下簡稱“我院”）呼吸科2013—2020 年P(guān)A 的檢出情況及抗菌藥物選用情況進(jìn)行回顧性點評和總結(jié)，為臨床抗PA 藥物合理使用提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

通過檢驗科信息系統(tǒng)（laboratory information system，LIS）收集我院呼吸內(nèi)科2013—2020 年住院患者送檢的各類標(biāo)本中分離培養(yǎng)的PA，抗菌藥物敏感性參照美國臨床實驗室標(biāo)準(zhǔn)化研究協(xié)會（Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI）2016 年版[5]的要求進(jìn)行評判。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

2013—2020 年診斷為肺部感染、檢出PA 且評判為致病菌的呼吸科住院患者；排除相同患者、相同部位的重復(fù)患者，通過醫(yī)院管理信息系統(tǒng)（hospital information system，HIS）收集住院患者年齡、性別、科室、住院時間、出院診斷、ICU 入住情況及近期抗菌藥物使用情況、各種侵入性操作、基礎(chǔ)疾病和預(yù)后等臨床資料。

1.3 研究方法

根據(jù)藥敏結(jié)果將納入患者分為耐碳青霉烯類PA（carbapenem-resistant pseudomonas aeruginosa，CRPA）組（31 例）和非耐碳青霉烯類PA（non-carbapenem-resistant pseudomonas aeruginosa，NCRPA）組（127 例）。根據(jù)專家共識[6]，該院抗菌藥物科學(xué)化管理（anti-microbial stewardship，AMS）小組制定《銅綠假單胞菌感染患者抗菌藥物使用評價標(biāo)準(zhǔn)（2017）》，并對PA 感染患者抗菌藥物使用情況進(jìn)行點評。每例患者分別由1 名臨床專家和1 名藥學(xué)專家點評其抗菌藥師使用合理性，如評價不一致則提交第3 名臨床或藥學(xué)專家再次點評，并以第3 次點評結(jié)果為準(zhǔn)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用WHONET 軟件進(jìn)行病原菌匯總統(tǒng)計，采用SPSS 17.0 軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，采用χ2檢驗。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2013—2020 年我院全院PA 及呼吸科耐藥性變遷

全院及呼吸科PA 對常用抗革蘭氏陰性菌（Gramnegative，G-）藥物的耐藥性均表現(xiàn)為先下降后上升的趨勢，2015 年以前是逐年下降，2015 年后逐年升高，其中三、四代頭孢菌素（頭孢他啶、頭孢吡肟）、含酶抑制劑（哌拉西林他唑巴坦）、碳青霉烯類（亞胺培南）表現(xiàn)明顯。阿米卡星變化幅度較小，而左氧氟沙星變化幅度較大；2018 年以后，PA 對頭孢他啶、哌拉西林他唑巴坦耐藥率上升更顯著（圖1～2）。與全院比較，呼吸科PA 對碳青霉烯類、氨基糖苷類、氟喹諾酮類耐藥率較高，對三、四代頭孢菌素、含酶抑制劑耐藥率稍低（圖3）。

圖1 2013—2020 年全院PA 對主要抗菌藥物耐藥率的變化趨勢

圖2 2013—2020 年呼吸科PA 對主要抗菌藥物耐藥率變化趨勢

圖3 我院和呼吸科PA 對主要抗菌藥物耐藥率比較（%）

2.2 抗菌藥物選擇合理性分析

共納入158 例PA 感染的呼吸科住院患者。CRPA 組死亡率高于NCRPA 組，抗菌藥物選擇的合理率低于NCRPA 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05 或P <0.01）。見表1。

表1 兩組PA 患者抗菌藥物選擇及轉(zhuǎn)歸情況比較[例（%）]

2.2.1 NCRPA 組抗菌藥物的選擇 NCRPA 組的127 例患者有83 例單用抗菌藥物，其中73 例選擇的是含酶抑制劑復(fù)合制劑和碳青霉烯類，有8 例選擇的是對PA 療效較差的二、三代頭孢菌素；44 例聯(lián)用抗菌藥物中，有大部分是采用含酶抑制劑+左氧氟沙星，有3 例是頭孢菌素+阿奇霉素，1 例為阿莫西林克拉維酸鉀+阿奇霉素（表2）。根據(jù)評判標(biāo)準(zhǔn)，共12 例患者（占比為9.45%）被評為抗菌藥物選擇不合理，這些患者選擇的是對PA 療效較差二代頭孢菌素（頭孢替安、頭孢孟多）、頭霉素（頭孢西?。⑷^孢菌素（頭孢甲肟、頭孢噻肟等）、阿莫西林克拉維酸鉀等；雖然其中4 例患者聯(lián)合使用抗菌藥物，但聯(lián)用的是對PA 不敏感的阿奇霉素。

表2 碳青霉烯類敏感PA 患者抗菌藥物選擇（例）

2.2.2 CRPA 組抗菌藥物的選擇 31 例患者中，有19 例患者采用單一抗菌藥物，以含酶抑制劑、碳青霉烯類為主（各11 例、6 例），選擇左氧氟沙星和頭孢唑肟的各1 例。12 例聯(lián)用的患者以聯(lián)用氟喹諾酮類的較多（5 例），聯(lián)用阿奇霉素的3 例，聯(lián)用阿米卡星的2 例、聯(lián)用米諾環(huán)素和替加環(huán)素各1 例（表3）。根據(jù)評判標(biāo)準(zhǔn)，共有22 例患者被評為選擇抗菌藥物不合理（占比為70.97%），其中有19 例未能根據(jù)藥敏結(jié)果選擇抗菌藥物聯(lián)用，有3 例聯(lián)用選擇的是對PA 不敏感的阿奇霉素。

表3 耐碳青霉烯類PA 患者抗菌藥物選擇（例）

3 討論

PA 是院內(nèi)感染常見的一種條件致病菌，而呼吸科患者多為老年人，伴有基礎(chǔ)疾病，且病情較重，侵入性操作較多，同時多次使用廣譜抗菌藥物、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等，導(dǎo)致機(jī)體免疫力低下或機(jī)體菌群失調(diào)，易引起繼發(fā)PA 感染，甚至院內(nèi)暴發(fā)流行[7-8]。本研究發(fā)現(xiàn)，2013—2020 年P(guān)A 對主要抗G-菌藥物的耐藥率維持在較低水平，特別是對亞胺培南耐藥率低于全國平均水平[9-12]，且呈現(xiàn)先降低后升高的過程，與全國情況類似[9-12]。這可能是因為2011—2015 年抗菌藥物專項整治不斷深入，抗菌藥物使用日趨合理，導(dǎo)致耐藥率逐漸下降[13]；2015 年以后抗菌藥物使用趨于平穩(wěn)，對耐藥率影響的紅利逐漸消失，而耐藥率升高的天性逐漸顯現(xiàn)出來，因此表現(xiàn)為耐藥率逐年升高，特別是2018 年以后，PA 對三代頭孢菌素、含酶抑制劑等耐藥率進(jìn)一步提高。因此，需要采取更精細(xì)化的管理手段，密切結(jié)合藥敏結(jié)果選擇抗菌藥物，盡量兼顧有效控制PA 感染和抑制耐藥性產(chǎn)生。

2015 年后，呼吸科PA 耐碳青霉烯類維持在高水平且高于全院水平，可能與呼吸科碳青霉烯類抗菌藥較多應(yīng)用有關(guān)。據(jù)文獻(xiàn)報道，糖尿病基礎(chǔ)疾病、皮膚黏膜屏障破壞、近期住院史、近期碳青霉烯類應(yīng)用史等是CRPA 產(chǎn)生的高危因素[14-16]。因此，對于PA 感染患者要積極評價其出現(xiàn)耐碳青霉烯類的風(fēng)險，如有上述高危因素，在治療上應(yīng)更積極，如采取抗菌藥物聯(lián)用或持續(xù)靜脈滴注的形式，進(jìn)一步強(qiáng)化治療。近期有文獻(xiàn)報道可以根據(jù)PA 的基因組序列來預(yù)測其耐藥性，這種方法為合理選擇抗菌藥物提供了更客觀的依據(jù)，具有廣泛的應(yīng)用前景[17-20]。

專家共識[21]推薦呼吸系統(tǒng)PA 感染采用含酶抑制劑、碳青霉烯類、抗PA 氟喹諾酮類（環(huán)丙沙星、左氧氟沙星等）三類抗菌藥物單用或多藥聯(lián)用，必要時還可以聯(lián)用氨基糖苷類（阿米卡星等）。本研究中，碳青霉烯類敏感的PA 感染患者大部分選擇的是含酶抑制劑或碳青霉烯類，但仍有部分患者選擇的是對PA療效較差的非推薦抗菌藥物，如二代頭孢菌素、頭霉素（頭孢西?。⑷^孢菌素（頭孢甲肟、頭孢唑肟等）、阿莫西林克拉維酸鉀等，導(dǎo)致治療失敗。因此，應(yīng)強(qiáng)化抗菌藥物專項培訓(xùn)，對有PA 感染危險因素或已感染PA 患者，盡量選擇共識推薦的抗菌藥物單用或聯(lián)用。

本研究發(fā)現(xiàn)，70.97%的CRPA 感染患者抗菌藥物使用不合理，與前面報道相當(dāng)[22]。其中不合理性主要為抗菌藥物應(yīng)用不足，大部分采用含酶抑制劑、碳青霉烯類單用。而傳統(tǒng)的酶抑制劑（舒巴坦等）對碳青霉烯酶無作用[23]，對已產(chǎn)生碳青霉烯酶的CRPA 療效較差，因此單用含酶抑制劑是不合理的。此外，針對CRPA，多黏菌素和替加環(huán)素敏感性較高，同時碳青霉烯類在CRPA 嚴(yán)重感染時仍能發(fā)揮良好抗菌作用，含碳青霉烯類的聯(lián)用方案療效要優(yōu)于單藥或不含碳青霉烯類的聯(lián)合方案[24-25]。如國內(nèi)專家共識[6]推薦，最低抑菌濃度（MIC）≤8～16 mg/L 時，采用碳青霉烯類增量或延時輸注的聯(lián)合方案；MIC＞8～16 mg/L 時，采用非碳青霉烯類、以多黏菌素或替加環(huán)素為主的聯(lián)用方案[26]，因此單用碳青霉烯類也是不合理的，有必要采取多藥聯(lián)合、增大劑量、延長輸注時間等方式提高療效。同時需要加強(qiáng)院感防控，監(jiān)控抗菌藥物使用和療效評估等，降低院感發(fā)生率和病死率。

綜上所述，2015 年后呼吸科PA 耐藥率有逐年升高的趨勢，關(guān)注具有PA 耐藥高危因素的患者，根據(jù)藥敏結(jié)果和耐藥情況制訂合適的抗感染方案，可進(jìn)一步提高治愈率，并延緩耐藥菌的產(chǎn)生，對PA 治療大有裨益。