孫蓉 杜曉霞 肖琳 宋明潔 何靜杰

中國康復(fù)研究中心北京博愛醫(yī)院神經(jīng)康復(fù)科，北京 100068

卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）指與卒中事件相關(guān)、臨床表現(xiàn)為一系列抑郁癥狀和相應(yīng)軀體癥狀的綜合征[1]，是阻礙卒中患者康復(fù)的重要因素。目前PSD 的藥物療法應(yīng)用最廣泛[2]，氟西汀能夠改善卒中后抑郁狀態(tài)[3-4]，但起效較慢，不良反應(yīng)較多。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）對抑郁癥有一定療效[5-6]，但針對PSD 的治療模式，聯(lián)合藥物治療的有效性和持續(xù)性方面，尚無定論。因此，本研究旨在觀察經(jīng)顱磁刺激模式聯(lián)合氟西汀治療PSD 的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取中國康復(fù)研究中心北京博愛醫(yī)院2020 年1 月至2021 年11 月收治的PSD 患者60 例。按照隨機數(shù)字表法分為低頻治療組、高頻治療組、對照組，每組各20 例。其中，低頻治療組男11 例，女9 例，年齡（53.60±10.00）歲；高頻治療組男12 例，女8 例，年齡（51.35±9.55）歲；對照組男12 例，女8 例，年齡（52.20±10.85）歲。各組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（批號：2020-128-1）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，并經(jīng)頭CT或MRI 證實；②符合PSD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；③卒中發(fā)?。? 個月，為首次發(fā)病或既往發(fā)病后無明顯后遺癥；④愿意配合本研究，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有嚴(yán)重心腦血管、肺、肝、腎等軀體疾?。虎谥囟劝V呆、失語、意識障礙、耳聾等影響抑郁情緒表達；③器質(zhì)性精神障礙或精神活性物質(zhì)和非成癮物質(zhì)所致抑郁。

1.2 治療方法

1.2.1 藥物治療和康復(fù)治療 三組均給予氟西汀（商品名：諾譽，山西仟源醫(yī)藥集團，規(guī)格：20 mg/粒，28 片/盒），用法：20 mg/d，晨起頓服，連續(xù)28 d。所有受試者均接受腦卒中及其他軀體疾病的常規(guī)藥物治療及康復(fù)治療。常規(guī)藥物治療包括調(diào)控血壓、血脂、血糖、抗血小板聚集、改善腦循環(huán)等?？祻?fù)治療由取得專業(yè)資格證書的康復(fù)治療師給予肢體綜合訓(xùn)練，1 次/d，每次1 h，每周5 d，為期28 d。

1.2.2 rTMS 治療 所有患者自入組開始接受經(jīng)顱磁刺激治療，應(yīng)用DANTEC 公司MagⅡ型磁刺激儀（最大輸出強度2.2T）和蝶形線圈（直徑70 mm）。治療時環(huán)境安靜，由專業(yè)康復(fù)技師陪同，囑咐患者放松，取坐位，去除身上金屬物品，線圈中心放在國際腦電圖10～20 系統(tǒng)Cz 部位并與頭皮相切，線圈柄朝后。低頻磁刺激組：刺激頻率1 Hz，刺激部位為右側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）區(qū)。高頻磁刺激組：刺激頻率5 Hz，刺激部位為左側(cè)DLPFC區(qū)。對照組：不接通電源，隨機選擇刺激位置。每次刺激持續(xù)時間10 s，間隔20 s，每次治療刺激20 次，每次間隔1 min。每周5 次治療，療程為14 d。

1.3 觀察指標(biāo)

由神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師于治療前和治療第7、14、28 天進行漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）[9]評定，治療前和治療第28 天進行美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NHISS）[10]、改 良Barthel 指 數(shù)（modified Barthel index，MBI）[11]、簡易精神狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）[12]評定。

1.3.1 HAMD 采用HAMD 主要對焦慮/軀體化、體重、認(rèn)識障礙、阻滯、睡眠障礙、絕望感、日夜變化7 類因子進行評估。0～6 分為無抑郁；7～17 分為輕度抑郁；18～24 分為中度抑郁；＞24 分為重度抑郁。

1.3.2 NIHSS 采用NIHSS 評估神經(jīng)功能缺損，包括意識水平、凝視、視野、面癱、上肢運動、下肢運動、共濟失調(diào)、感覺、語言、構(gòu)音障礙、忽視癥。0～1 分為正常；2～4 分為輕度缺損；5～15 分為中度缺損；16～20 分為中重度缺損；＞20 分為重度缺損。

1.3.3 MBI 采用MBI 評估日常生活活動能力（activities of daily living，ADL），包括大便、小便、修飾、用廁、吃飯、移動、活動、穿衣、上樓梯、洗澡?！?0 分為生活基本自理；41～59 分為中度功能障礙；21～40 分為重度功能障礙；≤20 分為ADL 完全依賴。

1.3.4 MMSE 采用MMSE 評估認(rèn)知功能，得分越高提示認(rèn)知水平越高。文盲＜17 分，小學(xué)學(xué)歷＜20 分，中學(xué)學(xué)歷＜22 分，大學(xué)學(xué)歷＜24 分存在認(rèn)知功能損害。

1.3.5 不良反應(yīng) 記錄患者在治療過程中發(fā)生的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t 檢驗或方差分析，進一步兩兩比較采用LSD-t檢驗；不同時間點比較采用重復(fù)測量方差分析。不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)[M（P25，P75）]表示，采用Mann-Whitney U 檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，采用χ2檢驗。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組不同時間點HAMD 評分比較

整體分析顯示，三組HAMD 評分時間、組間、交互作用比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。進一步兩兩比較，組內(nèi)比較：低、高頻治療組在治療第7、14、28 天的HAMD 評分低于同組治療前，對照組治療第14、28 天HAMD 評分低于同組治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。組間比較：治療前，各組HAMD 評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。治療后，低、高頻治療組HAMD 評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。見表1。

表1 三組不同時間點HAMD 評分比較（分，）

表1 三組不同時間點HAMD 評分比較（分，）

注 與本組治療前比較，aP ＜0.05；與對照組同期比較，bP ＜0.05。HAMD：漢密爾頓抑郁量表

2.2 三組治療前后NHISS、MBI、MMSE 評分比較

三組治療前NHISS、MBI、MMSE 評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。治療第28 天，三組NHISS評分低于治療前，MBI、MMSE 評分高于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。治療第28 天，三組NHISS、MBI 評分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。其中，低、高頻治療組NHISS 評分低于對照組，MBI 評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。治療第28 天，三組MMSE 評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。見表2。

表2 三組治療前后NHISS、MBI、MMSE 評分比較（分）

2.3 不良反應(yīng)

對照組和低頻治療組在整個治療過程中未出現(xiàn)不良反應(yīng)，高頻治療組有3 例患者治療后出現(xiàn)輕中度短暫性頭痛，休息后自行緩解，且能完成治療；未出現(xiàn)癲癇、躁狂發(fā)作等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

PSD 是腦卒中后最常見的神經(jīng)精神并發(fā)癥之一，約1/3 的卒中患者會發(fā)生PSD，可以發(fā)生在急性期及康復(fù)期的任何階段[13]。目前發(fā)病機制不清[14]，可能與神經(jīng)遞質(zhì)[15]、卒中部位[16]、社會心理學(xué)機制[17]等因素有關(guān)。由于PSD 的高發(fā)病率、致殘率、病死率及漏診率，因此有效治療尤為重要。

研究顯示，氟西汀能夠提高卒中患者腦源性神經(jīng)生長因子[2]，促進神經(jīng)缺損恢復(fù)，改善卒中后抑郁狀態(tài)[18-19]。rTMS 通過在線圈中接入脈沖電流產(chǎn)生脈沖磁場，影響遠隔部位和局部神經(jīng)細(xì)胞興奮，調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)功能，為PSD 的非藥物治療帶來了新的思路[20]。本研究顯示，rTMS 聯(lián)合氟西汀及氟西汀治療均能改善PSD 患者的抑郁情緒，但聯(lián)合治療起效更快、效果更好，且在磁刺激停止14 d 后，療效仍可持續(xù)。進一步比較發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療在神經(jīng)功能缺損和ADL 方面的效果更顯著，這可能由于聯(lián)合治療能夠更早更好地改善患者情緒，從而提高康復(fù)治療的配合程度和療效。rTMS治療PSD 的機制尚不清楚，可能與調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)、影響神經(jīng)傳導(dǎo)通路等有關(guān)[21-22]，將來研究可進一步探討。

研究發(fā)現(xiàn)，不同的rTMS 刺激部位、頻率、數(shù)量及時間等對PSD 的療效有著重要的影響[23-26]，因此選擇合理的參數(shù)是提高療效的必要途徑。本研究比較了1 Hz低頻rTMS 刺激右側(cè)DLPFC 區(qū)，5HZ 高頻rTMS 刺激左側(cè)DLPFC 區(qū)的兩種模式，發(fā)現(xiàn)其在PSD 患者的情緒改善、神經(jīng)功能缺損、ADL 和認(rèn)知水平方面的療效相當(dāng)。后期實驗可調(diào)整刺激模式，增加療程，擴大樣本量，進一步觀察臨床效果。rTMS 在既往研究中未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，這與本研究結(jié)果相符，提示聯(lián)合治療的安全性高，不良反應(yīng)小。

綜上所述，rTMS 聯(lián)合氟西汀治療在PSD 的情緒改善上起效快、效果好、療效持續(xù)，不良反應(yīng)小，并且可改善神經(jīng)功能缺損、ADL 能力和認(rèn)知水平，有望成為PSD的一種安全、有效的治療方案。今后尚需要大樣本、多中心、長時間的隨機對照研究進一步驗證，并探索其機制。