王博 劉佳佳 萬海玉 張小艷 鄭繪霞

1.山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，山西太原 030000；2.山西省中醫(yī)院腫瘤科，山西太原 030000；3.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院病理科，山西太原 030000

惡性胸腔積液（malignant pleural effusion，MPE）是肺癌最常見及不良影響最深遠(yuǎn)的并發(fā)癥，在非小細(xì)胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）患者中，約15%的患者在診斷時便出現(xiàn)MPE，50%的患者最終會發(fā)展為MPE[1-2]。MPE 的發(fā)生通常表明晚期癌癥預(yù)后不良。有研究表明，NSCLC 細(xì)胞可產(chǎn)生和分泌血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth permeability factor，VEGF），可促進(jìn)胸腔積液的生成集聚、促使生成血管內(nèi)皮、并協(xié)助腫瘤轉(zhuǎn)移，從而致使病癥加重進(jìn)展[3]。貝伐珠單抗是一種抗VEGFA 單克隆抗體，可抑制腫瘤血管生成，已廣泛應(yīng)用于肺腺癌[4]。此外貝伐單抗能與化療藥物協(xié)同作用，共同遏制胸腔積液的不斷產(chǎn)生及集聚[5]，從而使貝伐珠單抗聯(lián)合順鉑胸腔灌注治療成為日常醫(yī)療工作中管理MPE 的有效方案，因此本研究對該方案治療MPE 的臨床效果進(jìn)行全面的系統(tǒng)評價，以便對該方案后續(xù)治療應(yīng)用及研究提供循證數(shù)據(jù)學(xué)的支撐。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)選擇

納入標(biāo)準(zhǔn)。①研究構(gòu)架：設(shè)計符合臨床隨機對照法，文中提及“隨機入組”；②研究對象：肺癌MPE。年齡、性別、地域、種族不限；③對照措施：單純順鉑胸腔灌注；④干預(yù)措施：貝伐珠單抗聯(lián)合順鉑胸腔灌注；⑤研究結(jié)果評價指標(biāo)：臨床療效。

排除標(biāo)準(zhǔn)。①摘要、會議論文、信件和數(shù)據(jù)錯誤及缺失的期刊文獻(xiàn)；②一稿多發(fā)；③研究進(jìn)展類、病例分享類、會議指南類、基礎(chǔ)研究類；④原始數(shù)據(jù)或資料數(shù)據(jù)不全或不符；⑤非完全隨機對照試驗研究；⑥無研究結(jié)果評價指標(biāo)；⑦回顧性研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方、重慶維普、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)及PubMed、Embase、Central、Medline。檢索起止日期：數(shù)據(jù)庫始建至2021 年8 月。以“肺癌”“肺惡性腫瘤”，“胸腔積液”“惡性胸水”，“貝伐珠單抗”“安維汀”三方面的隨機對照試驗為中文檢索詞；以“l(fā)ung cancer”“l(fā)ung neoplasm”“Malignant Pleural Effusion”“bevacizumab”“avastin”為英文檢索詞進(jìn)行檢索。

1.3 質(zhì)量評價

遵循Cochrane Review Handbook 5.0 標(biāo)準(zhǔn)，由兩名系統(tǒng)評價員評價納入文獻(xiàn)報告質(zhì)量。如若意見相左，再提請第三名評價員參與質(zhì)量評估的相關(guān)討論協(xié)商，最終達(dá)成一致意見。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

資料數(shù)據(jù)的歸納總結(jié)、meta 分析擬用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行。選用I2定量分析檢驗納入文獻(xiàn)之間有無異質(zhì)性，將P ＜0.1 設(shè)為檢驗標(biāo)準(zhǔn)，若如P ＜0.1、I2＜50%，即表明所納文獻(xiàn)間異質(zhì)性較小，應(yīng)選用固定效應(yīng)模型，相反則擬用隨機效應(yīng)模型；采用比值比（odds ratio，OR）分析療效指標(biāo)，并標(biāo)示95%的可信區(qū)間（confidence interval，CI）。擬用“倒漏斗”圖分析多篇文獻(xiàn)間有無發(fā)表偏倚。以P <0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

本研究初檢共得到460 篇文獻(xiàn)，經(jīng)過多次篩選后，共納入17 篇文獻(xiàn)[6-22]。見圖1。共納入1028 例患者，其中試驗組入組517 例，對照組入組511 例。基本特征見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

本研究最終納入17 篇[6-22]文獻(xiàn)，遵循Cochrane Review Handbook 5.0 標(biāo)準(zhǔn)，評價納入文獻(xiàn)報告質(zhì)量。其質(zhì)量評價情況見圖2～3。

圖2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

2.3 mate 分析結(jié)果

2.3.1 臨床療效

本研究所納入的17 篇[6-22]臨床研究文獻(xiàn)均報道了貝伐單抗聯(lián)合順鉑胸腔灌注的醫(yī)治效果且療效評價均參照實體瘤評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，總樣本量為1028 例，其中試驗組入組517 例，對照組入組511 例。經(jīng)由異質(zhì)性分析，17 篇[6-22]臨床研究文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)結(jié)果間不存在異質(zhì)性（P=1.00，I2=0%），故數(shù)據(jù)分析擬用固定效應(yīng)模型。meta 分析結(jié)果顯示，試驗組臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（OR=4.02，95%CI：2.97～5.43，P ＜0.000 01）。見圖4?！暗孤┒贰眻D分析最終納入的17 篇[6-22]臨床研究文獻(xiàn)。結(jié)果顯示對稱性較好，各臨床研究文獻(xiàn)間發(fā)表性偏倚較小。見圖5。

圖3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

圖4 臨床療效

2.3.2 胸腔積液中VEGF 表達(dá)水平

本研究納入的17 篇[6-22]文獻(xiàn)中有9 篇[7,9-10,14-15,17,19-20,22]文獻(xiàn)對治療前后胸腔積液中VEGF 的表達(dá)水平進(jìn)行比較，經(jīng)由異質(zhì)性分析，9 篇文獻(xiàn)相關(guān)數(shù)據(jù)間有異質(zhì)性（P ＜0.01，I2=99%），故數(shù)據(jù)分析使用隨機效應(yīng)模型。meta 分析結(jié)果顯示，試驗組胸腔積液中VEGF 水平優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=53.24，95%CI：-55.46～-51.03，P ＜0.000 01）。見圖6。

圖6 內(nèi)皮生長因子表達(dá)水平

2.3.3 血清癌胚抗原水平

本研究納入的17 篇文獻(xiàn)中有3 篇[7,10,20]文獻(xiàn)對治療前后血清癌胚抗原水平進(jìn)行比較，經(jīng)由異質(zhì)性分析，3 篇文獻(xiàn)相關(guān)數(shù)據(jù)間有異質(zhì)性（P=0.06，I2=99%），故擬用隨機效應(yīng)模型。meta 分析結(jié)果顯示，兩組血清癌胚抗原比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（MD=7.93，95%CI：-16.34～0.48，P=0.06）。見圖7。

圖7 血清癌胚抗原水平

2.3.4 總不良反應(yīng)發(fā)生率

本研究納入的17 篇文獻(xiàn)中有7 篇[7-9,11,13,15,17]文獻(xiàn)，對比分析了用藥后總不良反應(yīng)，經(jīng)由異質(zhì)性分析，7 篇文獻(xiàn)相關(guān)數(shù)據(jù)間不存在異質(zhì)性（P=0.69，I2=0%），故擬用固定效應(yīng)模型。meta 分析結(jié)果顯示，兩組總體不良反應(yīng)率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=0.72，95%CI：0.45～1.17，P=0.18）。見圖8。

圖8 總不良反應(yīng)發(fā)生率

2.3.4.1 消化道不良反應(yīng) 本研究納入的17 篇[6-22]文獻(xiàn)中有9 篇[6-9,11,13,15-17]文獻(xiàn)對治療后消化道不良反應(yīng)進(jìn)行比較，經(jīng)由異質(zhì)性分析，9 篇文獻(xiàn)的相關(guān)數(shù)據(jù)結(jié)果間不存在異質(zhì)性（P=0.78，I2=0%），故擬用固定效應(yīng)模型。meta 分析結(jié)果顯示，對照組消化道不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（OR=0.64，95%CI：0.43～0.96，P=0.03）。見圖9。

圖9 消化道不良反應(yīng)

2.3.4.2 骨髓抑制 本研究納入的17 篇[6-22]文獻(xiàn)中有10 篇[6-9,11-13,15-16,20]文獻(xiàn)對治療后骨髓抑制情況進(jìn)行比較，經(jīng)由異質(zhì)性分析，10 篇文獻(xiàn)的相關(guān)數(shù)據(jù)結(jié)果間無異質(zhì)性（P=0.99，I2=0%），故擬用固定效應(yīng)模型。meta 分析結(jié)果顯示，兩組骨髓抑制比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=0.88，95%CI：0.56～1.38，P=0.57）。見圖10。

圖10 骨髓抑制

2.3.4.3 肝腎功能損傷 本研究納入的17 篇[6-22]文獻(xiàn)中有4 篇[6,12,16,20]文獻(xiàn)對治療后肝腎功能損傷情況進(jìn)行比較，經(jīng)由異質(zhì)性分析，4 篇文獻(xiàn)的相關(guān)數(shù)據(jù)結(jié)果間無異質(zhì)性（P=0.61，I2=0%），故擬用固定效應(yīng)模型。meta 分析結(jié)果顯示，兩組肝腎功能損傷比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=1.44，95%CI：0.76～2.73，P=0.27）。見圖11。

圖11 肝腎功能損傷

3 討論

肺癌是全球發(fā)病率較高的惡性腫瘤之一[23]，早期病情病癥多隱匿，僅有咳嗽、胸部不適等表現(xiàn)，較易被患者忽視或處理不當(dāng)，因此一旦確診通常處于中晚期[24]。此時，肺癌的治療難度大大增加，預(yù)后極差[25]。而針對腫瘤患者5 年生存率的相關(guān)數(shù)據(jù)分析表明，肺癌患者遠(yuǎn)低于各類腫瘤患者，僅有5%～10%[26]。作為與晚期肺癌緊密相關(guān)的臨床表現(xiàn)，MPE 的產(chǎn)生與血清或血漿中高水平的VEGF 有關(guān)[27-29]。VEGF 在MPE 生成集聚中發(fā)揮著舉足輕重的作用[30]。作為內(nèi)皮生長因子家族成員之一，VEGF 不僅最為重要，且同時是增加血管通透性和觸發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞遷移的有效刺激因子[31-32]。而貝伐珠單抗與VEGFA 結(jié)合后，可直接施效于血管內(nèi)皮細(xì)胞，從而影響其分裂增殖、成熟分化、遷移定居，減弱VEGFA 依賴性腫瘤血管形成，使腫瘤血管正常化，在促使肺癌細(xì)胞凋亡的同時，亦可促血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，從而使得與VEGF 相關(guān)的新生血管生成受阻[33]。而可發(fā)揮硬化胸膜、減低積液滲出之效的順鉑，由于上述優(yōu)勢成為臨床胸腔灌注的常用抗腫瘤藥物；故胸腔灌注順鉑的同時加用貝伐珠單抗，可明顯提升胸腔內(nèi)藥物濃度以便直接施效于胸膜及胸腔積液，殺傷腫瘤細(xì)胞，從而使得胸腔內(nèi)VEGF 的含量顯著下降[34]。

總之，貝伐珠單抗聯(lián)合順鉑胸腔灌注在改善患者胸悶、氣短等臨床癥狀及胸水VEGF 等方面效果理想。目前臨床，對于其胸腔灌注的臨床療效及不良反應(yīng)尚未明確，且由于之前的研究，在不同程度上都存在研究對象基數(shù)偏小、研究設(shè)計及內(nèi)容的欠合理/不全面等諸多不足，使得難以明確評價貝伐珠單抗聯(lián)合順鉑治療MPE 的臨床效果。

因此，本研究采用循證醫(yī)學(xué)方法探討貝伐珠單抗聯(lián)合順鉑胸腔灌注醫(yī)治MPE 的臨床效果，比較兩種治療方案，發(fā)現(xiàn)順鉑加用貝伐珠單抗的治療效果更優(yōu)。本研究通過綜合分析多篇文獻(xiàn)、研究樣本量的充分豐富，更為準(zhǔn)確無誤、簡明高效地從多個維度探究辨析此方案胸腔灌注醫(yī)治MPE 的療效；也更為中立、客觀地評價了行該方案灌注醫(yī)治的可行性、實時性以及精準(zhǔn)高效性。但本研究同樣也存在欠缺之處。首先，雖然進(jìn)行了中英文檢索，但由于檢索出英文相關(guān)研究文獻(xiàn)較少，且部分存在不符合納排標(biāo)準(zhǔn)或與中文文獻(xiàn)重復(fù)的問題，在綜合分析重復(fù)文獻(xiàn)后，發(fā)現(xiàn)中文較同篇英文文獻(xiàn)數(shù)據(jù)更為完整，故最終納入的臨床研究文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，致使綜合分析在一定程度上欠缺全面性；且納入文獻(xiàn)普遍存在試驗研究所用的方法學(xué)質(zhì)量較低，分配隱藏方案及盲法未提及等不足。故本研究僅初步探討辨析了貝伐珠單抗聯(lián)合順鉑胸腔灌注治療肺癌MPE，亟待更大量更深入更全面的大樣本量的大數(shù)據(jù)，及多部門、多中心、多聯(lián)動的相關(guān)研究的開展。