衛(wèi)亞楠 陳海兵 陳若希 徐進(jìn) 陳曦

下咽鱗狀細(xì)胞癌發(fā)生率低于其它頭頸部惡性腫瘤，占所有頭頸部鱗狀細(xì)胞癌3%～5%。下咽黏膜內(nèi)層?。ǎ?cm），腫瘤易發(fā)生黏膜下浸潤，其豐富的淋巴網(wǎng)絡(luò)使得下咽癌易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，就診時(shí)，同側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率達(dá)60%～80%，對側(cè)隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移達(dá)40%，70%～85%的患者已屬于Ⅲ期或Ⅳ期。下咽癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率高于其它所有頭頸腫瘤，常見遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位為肺部、縱隔、肝和骨，III 期及IV 期下咽癌患者的5 年生存率僅為15%～45%[1，2]。局部晚期下咽癌的傳統(tǒng)治療方式是喉咽切除術(shù)和咽重建術(shù)，伴或不伴輔助放療，但術(shù)后器官功能的喪失，如全喉切除術(shù)后患者終生氣管造瘺，永久失聲，對患者的心理健康和生活質(zhì)量有著巨大的負(fù)面影響[3]。過去20 年，以器官功能保全為目的的非手術(shù)系統(tǒng)治療取得了一定的成功，但治療失敗后，挽救性手術(shù)帶來的嚴(yán)重并發(fā)癥降低了腫瘤學(xué)療效，同時(shí)關(guān)于如何在保證無喉切除生存率及非手術(shù)治療帶來的毒副作用及預(yù)后效果之間取得平衡，仍然存在爭議[4，5]。此外，因下咽癌的發(fā)病率較低，目前保喉的證據(jù)大多來自喉癌或混合性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌研究。本研究的目的是評估局部晚期下咽鱗癌的治療結(jié)果，比較誘導(dǎo)化療后序貫放療為基礎(chǔ)的治療以及手術(shù)治療的腫瘤學(xué)效應(yīng)。

資料與方法

1 臨床資料

我們選擇了2016～2019 年共54 例確診下咽鱗狀細(xì)胞癌患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理明確為下咽鱗狀細(xì)胞癌；②根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）TNM分期系統(tǒng)第8 版進(jìn)行臨床分期，分期為II、III 及IVA 期；③治療前KPS 評分80 分及以上；④年齡在15 歲至79 歲之間；⑤骨髓功能正常（白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞3.5g/L 血小板計(jì)數(shù)＞100g/L），肝、腎、心、肺功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往診斷其余惡性腫瘤；②曾接受過放療、化療或靶向治療；③存在放化療禁忌。所有納入研究的患者治療前行電子鼻咽喉鏡檢查（包括NBI 視圖）、影像學(xué)檢查（雙能CT 喉部平掃+增強(qiáng)，喉部核磁平掃+增強(qiáng)，必要時(shí)行胃腸鏡檢查）以明確腫物的大小、范圍及淋巴結(jié)受累情況，行胸部CT 平掃以排除肺部轉(zhuǎn)移，實(shí)驗(yàn)室檢查及心電圖檢查以排除手術(shù)及化療禁忌證?；颊呋举Y料見表1。

表1 患者基本特征，其中，誘導(dǎo)化療組腫瘤位置及N 分期限的OS 及PES 有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異

2 治療方法

2.1 手術(shù)方法

手術(shù)組32 例患者中，行全喉切除術(shù)20 例（62.5%），部分喉12 例（37.5%），雙側(cè)頸淋巴結(jié)清掃25 例（78.1%），單側(cè)7 例（21.9%），運(yùn)用組織瓣修復(fù)4 例（12.5%），舌瓣2 例，頦下皮瓣1 例，胸大肌皮瓣1 例，無皮瓣壞死，4 例切緣陽性（12.5%），均復(fù)切，復(fù)切切緣陰性，術(shù)后行輔助治療27 例（79.4%），其中接受同步放化療19 例（59.4%），姑息性化療2 例（3.7%），單純放療6 例（18.8%）。

2.2 誘導(dǎo)化療

誘導(dǎo)化療方案為TP 方案（紫杉醇聯(lián)合順鉑）：紫杉醇（Docetaxel, T）150mg/m2*D1，順鉑（Cisplatin,P）75mg/m2*D1-D3，每21d 一個周期，共三個周期。所有的患者在行誘導(dǎo)化療的同時(shí)予以止吐、護(hù)胃、護(hù)肝、補(bǔ)液支持治療?；颊呙總€周期開始前行電子鼻咽喉鏡檢查，出院后每周行生化、血常規(guī)、凝血檢查，3 個周期完成后2 周內(nèi)復(fù)查增強(qiáng)CT 及喉部核磁共振，誘導(dǎo)化療后序貫治療的選擇，依賴于多學(xué)科團(tuán)隊(duì)共同制定，考慮因素包括腫瘤的大小及范圍，根治性切除的可能性，患者的一般狀況，病人的自主選擇。使用RECIST 1.1 標(biāo)準(zhǔn)評估腫瘤應(yīng)，根據(jù)不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）對治療相關(guān)毒性進(jìn)行分析。患者具體治療方式詳見表2。

表2 治療方式，TP=紫杉醇（Docetaxel,T）+順鉑（Cisplatin,P），CR=完全緩解（Complete Remission），PR=部分緩解（Partial Remission），SD=疾病穩(wěn)定（Stable Disease），RT=放療（Radiotherapy），CCRT=同步放化療（Concurrent Radiochemotherapy），CHEMO=化療（Chemotherapy）

3 隨訪

本研究末次隨訪時(shí)間為2020 年9 月11 日。所有患者中位隨訪時(shí)間為18.5 個月，誘導(dǎo)化療組患者中位隨訪時(shí)間10 個月，手術(shù)組患者中位隨訪時(shí)間30 個月，隨訪率100%。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

SPSS 軟件版本26（IBM 公司，Armonk，NY，USA）用于所有分析。將所有變量行單因素分析，選擇對預(yù)后有顯著影響的變量，或在手術(shù)組和放化療組之間有顯著差異的變量，納入Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型的多變量分析中。雙側(cè)P值＜0.05 被認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

誘導(dǎo)化療組22 例患者經(jīng)過3 個周期治療后，達(dá)到完全緩解6 例，部分緩解9 例，疾病穩(wěn)定7 例，T 分期降級11 例（50%），N 分期降級2 例（9%），AJcc 分期降級9 例（40.9%）。所有患者均序貫放療或同步放化療。截至隨訪結(jié)束，有1 例患者局部復(fù)發(fā)并死亡，未行挽救性治療。誘導(dǎo)化療過程中，最常見血液系統(tǒng)不良事件，其中2 級白細(xì)胞減少4 例，3級白細(xì)胞減少1 例，2 級中性粒細(xì)胞減少2 例，2 級血小板減少4 例；其次為消化系統(tǒng)不良事件7 例，包括惡心、嘔吐、食欲降低，均為2 級及以下。1 例患者置入輸液港時(shí)發(fā)生突發(fā)性室顫，入ICU 治療，順利完成3 周期誘導(dǎo)化療。誘導(dǎo)化療后序貫治療最常見不良事件為血液系統(tǒng)疾病及放療相關(guān)性黏膜炎（具體表現(xiàn)為頸部黏膜水腫、僵硬），一名患者因出現(xiàn)吞咽障礙拒絕行胃管置入而停止治療。誘導(dǎo)化療的依從性100%，序貫治療的依從性95.4%。

截至隨訪結(jié)束，手術(shù)組中局部復(fù)發(fā)6 例（18.8%），遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移4 例（12.5%），其中3 例為肺部轉(zhuǎn)移，1 例為肝及胰腺轉(zhuǎn)移。其中2 名患者進(jìn)行了挽救性治療，1 例行挽救性化療。死亡8 例，其中1 例死于腦溢血，1 例死于頸部血管破裂大出血，6 例死于復(fù)發(fā)。術(shù)后并發(fā)癥主要包括吞咽障礙4 例，均為全喉切除術(shù)后患者，其中一例為術(shù)后輔助療時(shí)出現(xiàn)，咽瘺9 例，其中3 例行二次手術(shù)修補(bǔ)，感染4例，神經(jīng)受損3 例，主要為副神經(jīng)受損表現(xiàn)，輸液反應(yīng)3 例，1 例同時(shí)出現(xiàn)吞咽障礙及神經(jīng)受損表現(xiàn)，1例同時(shí)出現(xiàn)咽瘺及輸液反應(yīng)。術(shù)后輔助治療27 例，其中1 例因同步放化療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重的消化道、血液系統(tǒng)不良反應(yīng)而未完成治療。手術(shù)組與化療組治療過程中發(fā)生不良事件，見表3。

表3 兩種治療方式的近期及遠(yuǎn)期不良事件發(fā)生情況

所有患者（例=54）的中位隨訪時(shí)間18.5 個月，中位生存期為14 個月，中位無進(jìn)展生存期為13 個月，誘導(dǎo)化療組22 例患者的中位隨訪時(shí)間10 個月，中位生存期10 個月，中位無進(jìn)展生存期10 個月，保喉率100%，手術(shù)組中位隨訪時(shí)間30 個月，中位生存期20 個月，中位無進(jìn)展生存期18 個月，保喉率62.5%。截至隨訪結(jié)束，34 例保喉患者中，喉功能保全29 例，其中誘導(dǎo)組20 例，手術(shù)組9 例。誘導(dǎo)組中1 名患者序貫治療中出現(xiàn)吞咽困難，行胃管置入，1 例死亡。手術(shù)組保喉患者生存期間未出現(xiàn)胃管置入、氣管切開，死亡2 例。

兩組治療方式的Kaplan-Meier 生存曲線見圖1，10 個月時(shí)誘導(dǎo)組生存率93.3%，無進(jìn)展生存率93.3%，手術(shù)組生存率90.6%，無進(jìn)展生存率86.7%，雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但誘導(dǎo)組整體預(yù)后優(yōu)于手術(shù)組。兩組治療方式、腫瘤位置及不同N 分期患者COX回歸模型下的生存曲線見圖2，從圖1 中可以看出，N0 分期患者預(yù)后優(yōu)于N+患者，誘導(dǎo)化療組的預(yù)后優(yōu)于手術(shù)組，保喉患者的預(yù)后優(yōu)于未保喉患者。

圖1 1A：誘導(dǎo)組及手術(shù)組OS 的Kaplan-Meier 生存曲線，P=0.331；1B：誘導(dǎo)組及手術(shù)組PFS 的Kaplan-Meier 生存曲線，P=0.174。

圖2 2A：Cox 回歸模型下的兩種治療方式OS 曲線，P=0.478；2B：Cox 回歸模型下不同N 分期的OS 曲線，P=0.212；2C：Cox回歸模型下腫瘤不同位置的OS 曲線，P=0.119；2D：Cox 回歸模型下保喉及非保喉的OS 曲線，P=0.386；2E：Cox 回歸模型下兩種治療方式的PFS 曲線，P=0.369；2F：Cox 回歸模型下不同N 分期的PFS 曲線，P=0.269；2G：Cox 回歸模型下腫瘤不同位置的PFS曲線，P=0.117；2H：Cox 回歸模型下保喉及非保喉的PFS 曲線，P=0.366。

討論

非手術(shù)治療提供了與手術(shù)治療相似甚至更佳的腫瘤學(xué)效應(yīng)，化療藥物可以使得中晚期頭頸部鱗癌患者2 年和5 年總體生存率提高4%，控制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，同時(shí)有助于器官功能的保全，患者的生存質(zhì)量顯著提高[6]。誘導(dǎo)化療指在手術(shù)前或放療前應(yīng)用的全身化療，根據(jù)誘導(dǎo)化療后腫瘤的緩解程度確定后續(xù)治療方案，可降低不良事件發(fā)生率。NCCN 指南推薦首選誘導(dǎo)方案為TPF 方案，但是近來，研究發(fā)現(xiàn)了5-FU 對心臟毒性以及對雙氫嘧啶脫氫酶（DPD）的不良影響，同時(shí)延長了患者的住院時(shí)長，費(fèi)用更多，因缺少家人陪伴而降低生活質(zhì)量[7，8]，因此我們選擇TP 方案作為誘導(dǎo)化療方案。

本組研究中，兩組的預(yù)后無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但誘導(dǎo)組的10 個月無進(jìn)展生存期及生存期優(yōu)于手術(shù)組，誘導(dǎo)組的保喉率及喉功能保全率明顯優(yōu)于手術(shù)組，無三級及以上不良事件，無致死性不良事件，依從性較高，不影響序貫治療，患者生活質(zhì)量明顯提高。

誘導(dǎo)化療患者中，3 個誘導(dǎo)周期結(jié)束后，腫瘤達(dá)CR 及PR 患者達(dá)15 例（68.1%），T 分期降級11 例（50%），誘導(dǎo)化療可顯著減小腫瘤的體積，但是我們發(fā)現(xiàn)，N 分期降級僅2 例（9%），說明頸部淋巴結(jié)對誘導(dǎo)化療的敏感性低于原發(fā)灶，這可能由于原發(fā)灶和頸部淋巴結(jié)不同生物學(xué)特征所致[9]，雖然在此次單因素分析中，有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對預(yù)后無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是多篇研究證實(shí)是否有淋巴轉(zhuǎn)移是影響頭頸部鱗癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10，11]，這可能與此研究中樣本量小、隨訪時(shí)間短有關(guān)，因此，雖然誘導(dǎo)化療能有效減少腫瘤體積，但因無法對轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)有明確療效而無法有效改善患者的預(yù)后。

生存曲線提示，雖然兩組的預(yù)后無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但誘導(dǎo)化療近期的整體預(yù)后明顯優(yōu)于手術(shù)組，其原因可能是：手術(shù)治療常需全喉切除以達(dá)到根治目的，術(shù)后咽瘺、皮瓣壞死、感染等手術(shù)并發(fā)癥較多，患者全身情況較差，無法及時(shí)完成輔助治療，降低局部控制率。誘導(dǎo)化療減輕患者癥狀，縮小腫瘤范圍，減輕腫瘤負(fù)荷，清除微轉(zhuǎn)移，不良反應(yīng)較為局限且可控，對患者全身消耗較少，因此短期內(nèi)預(yù)后優(yōu)于手術(shù)組。而誘導(dǎo)化療的遠(yuǎn)期不良事件及預(yù)后還需跟蹤隨訪。

總之，中晚期下咽癌預(yù)后較差，臨床工作中可以采取綜合治療手段，提高其生存率。通過誘導(dǎo)化療篩選后敏感的患者，可以選擇放療或同步放化療等非手術(shù)治療，更好地保留患者喉功能，對于頸部淋巴結(jié)消退不明顯或頸部融合的、液化壞死的巨大淋巴結(jié)患者，接受手術(shù)為主的綜合治療。本研究為回顧性分析，樣本量偏少、隨訪時(shí)間較短，目前所得研究僅為初步結(jié)論，有待未來進(jìn)一步行前瞻性研究獲得數(shù)據(jù)支持。