于士龍，劉東輝，王 儲，張東旭，金 剛，張北光，陳 健

(吉林省腫瘤醫(yī)院介入中心，吉林 長春 130012)

2020年，全球新發(fā)原發(fā)性肝癌約90.6萬例，死亡約83.0萬例，肝癌已成為世界第6位常見惡性腫瘤及第3位致死腫瘤[1]。我國肝癌新發(fā)病例和死亡病例分別占全球45.3%和47.1%[2-3]。大部分肝癌患者就診時已為中晚期，可予手術(shù)切除者占比不足30%[4]，TACE是公認的治療中晚期肝細胞癌(hepatocellular carcinoma， HCC)的主要手段[5]。與歐美國家相比，我國接受TACE治療的HCC患者分期更晚、腫瘤負荷更重，單一TACE治療效果欠佳[6-7]?？ㄈ鹄閱慰篂槿嗽椿钩绦蛐运劳鍪荏w1(programmed death 1， PD-1)單克隆抗體，已獲批作為二線單藥治療晚期肝癌。本研究觀察TACE聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療中晚期HCC的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019年7月—2021年10月42例于吉林省腫瘤醫(yī)院接受TACE聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療的中晚期HCC患者(聯(lián)合組)，男36例，女6例，年齡30～88歲，平均(59.3±13.3)歲；26例存在多發(fā)HCC病灶，36例病灶最大經(jīng)≤3 cm。納入標(biāo)準(zhǔn)：①影像學(xué)或病理學(xué)診斷為HCC；②巴塞羅那臨床肝癌(Barcelona clinic liver cancer， BCLC)分期為B/C期；③肝功能Child-Pugh分級為A/B級；④美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group， ECOG)評分為0～1分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①彌漫性肝癌；②并發(fā)其他惡性腫瘤或其他嚴(yán)重疾??；③嚴(yán)重凝血障礙；④門靜脈主干完全癌栓栓塞，且無法糾正；⑤臨床資料不全。以R 4.0.1軟件的Matchit包對同期150例僅接受TACE治療的HCC患者進行傾向性評分匹配，分組比例為1∶1，卡鉗值為0.05，共選出42例作為對照組，男36例，女6例，年齡31～81歲，平均(59.8±10.3)歲；26例存在多發(fā)病灶，36例病灶最大經(jīng)≤3 cm。

1.2 儀器與方法 以Simmens Biplannar Artiz數(shù)字減影血管造影(digtal subtraction angiography， DSA)機作為引導(dǎo)設(shè)備。對2組患者均行TACE，常規(guī)消毒、鋪巾、麻醉后以Seldinger技術(shù)穿刺右股動脈，置入5F導(dǎo)管鞘(Terumo)，將5F RH導(dǎo)管(Terumo)置于腹腔干行肝動脈造影，必要時加行膈動脈、腸系膜上動脈及腎上腺動脈造影。明確診斷后，將微導(dǎo)管超選至腫瘤供血血管，分別緩慢灌注100 ml稀釋糖化奧沙利鉑(100～150 mg)及100 ml稀釋水化雷替曲塞(4 mg)，灌注時間>20 min，以5～10 ml碘化油及20 mg表阿霉素乳化劑進行栓塞后，再以明膠海綿栓塞微球進一步栓塞，以前向血流流速明顯變緩及停止為栓塞終點。之后每隔1個月復(fù)查1次，發(fā)現(xiàn)新病灶或殘留病灶時再行TACE，方法同前，記錄TACE治療次數(shù)。對聯(lián)合組于TACE后3～7天復(fù)查血常規(guī)和肝腎功能，如無明顯異常，則予靜脈滴注卡瑞利珠單抗(200 mg)，每3周1次，直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。

1.3 臨床資料 記錄2組患者臨床資料，包括有無乙肝病毒感染、甲胎蛋白水平、Child-Pugh分級、BCLC分期、ECOG評分及有無肝外轉(zhuǎn)移。

1.4 療效評價 由2名具有3年以上工作經(jīng)驗的放射科醫(yī)師針對TACE后12周的CT或MRI獨立評價療效，根據(jù)改良實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(modified-response evaluation criteria in solid tumors， mRECIST)將患者分為完全緩解(complete response， CR)、部分緩解(partial response， PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease， SD)和疾病進展(progressive disease， PD)?？陀^緩解率(objective response rate， ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%；疾病控制率(disease control rate， DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

1.5 隨訪 隨訪至2022年2月11日，記錄患者總生存期(overall survival， OS)及無進展生存期(progression free survival， PFS)：OS定義為開始TACE治療至任何原因引起的死亡或末次隨訪的時間間隔；PFS定義為開始TACE治療至PD、任何原因引起的死亡或末次隨訪的時間間隔。參照美國癌癥研究所《不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)》4.03版判斷并記錄聯(lián)合組患者不良反應(yīng)出現(xiàn)時間、持續(xù)時間及其嚴(yán)重程度。

2 結(jié)果

2.1 基本資料 2組患者年齡(t=0.183)、臨床分級等基本資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，見表1。聯(lián)合組平均接受(4.2±1.0)次TACE治療，對照組平均(4.1±1.2)次，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.698，P=0.487)。

2.2 療效分析 利用mRECIST評估治療12周后的靶病灶，聯(lián)合組CR、PR、SD、PD分別為6、20、13、3例，對照組分別為2、13、14、13例，聯(lián)合組與對照組的ORR分別為61.90%(26/42)及35.71%(15/42)，DCR分別為92.86%(39/42)和69.05%(29/42)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.765、6.254，P=0.029、0.012)，與基線對比的最佳影像學(xué)評價見圖1。

2.3 隨訪結(jié)果 隨訪時間2.5～26.2個月，中位時間20.2個月。隨訪截止時，聯(lián)合組與對照組死亡例數(shù)分別為25例(25/42，59.52%)和24例(24/42，57.14%)，疾病進展和死亡例數(shù)分別為32例(32/42，76.19%)和33例(33/42，78.57%)。聯(lián)合組中位OS(19.3個月)長于對照組(13.6個月)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.009)。聯(lián)合組發(fā)生死亡事件的相對風(fēng)險(hazard ratio， HR)為0.456，加用卡瑞利珠單抗使患者死亡風(fēng)險降低54.40%；聯(lián)合組中位PFS(12.9個月)長于對照組(8.4個月)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.029)，HR為0.579，即加用卡瑞利珠單抗使復(fù)發(fā)風(fēng)險降低42.10%。見圖2、3。

2.4 不良反應(yīng) 聯(lián)合組29例(29/42，69.05%)出現(xiàn)反應(yīng)性皮膚毛細血管增生癥(reactive cutaneous capillary endothelial proliferation， RCCEP)，均為1級不良反應(yīng)，用藥后6個月內(nèi)多數(shù)結(jié)節(jié)消退，僅1例因病灶位于眼瞼處、影響正常生活而予手術(shù)切除；發(fā)生RCCEP患者的ORR為68.97%(20/29)，未發(fā)生者ORR為46.15%(6/13)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.132，P=0.288)。其他不良反應(yīng)包括免疫性肝炎8例(8/42，19.05%)、甲狀腺功能減退4例(4/42，9.52%)、食欲減退4例(4/42，9.52%)、免疫性結(jié)腸炎3例(3/42，7.14%)及腹瀉1例(1/42，2.38%)，未出現(xiàn)3/4級不良反應(yīng)，無因不良反應(yīng)而停藥病例。

3 討論

手術(shù)治療中晚期HCC效果不佳，TACE雖然已被廣泛應(yīng)用，但遠期療效欠佳[8]。為提高療效，TACE聯(lián)合局部消融、外放射等治療手段逐漸用于臨床，并取得階段性成果[9]，使得系統(tǒng)性治療成為中晚期HCC的研究熱點。作為靶向藥物，索拉非尼和侖伐替尼已在國內(nèi)獲批為一線藥物用于治療肝癌，但單藥的療效有限[10-11]。FOLFOX4方案(包括奧沙利鉑、亞葉酸鈣及氟尿嘧啶)已用于治療不適合手術(shù)切除或局部治療的局部晚期和轉(zhuǎn)移性肝癌[12]，三氧化二砷對中晚期肝癌具有一定姑息治療作用[13]。在免疫治療領(lǐng)域，納武利尤單抗和帕博利珠單抗已在美國獲批作為治療肝癌的二線藥物，其單藥有效率為15%～20%[14-15]。單純局部治療或系統(tǒng)治療均未取得理想效果，兩者結(jié)合或可提升療效。既往研究[16-17]顯示，TACE聯(lián)合靶向藥物治療中晚期HCC效果較為理想，且安全性較高；而TACE聯(lián)合免疫治療目前尚無大樣本研究結(jié)果。本研究經(jīng)匹配選擇基線一致的觀察對象，而聯(lián)合組ORR和DCR顯著高于對照組，提示聯(lián)合治療具有良好的短期療效；同時，聯(lián)合組和對照組的中位OS分別為19.3和13.6個月，中位PFS分別為12.9和8.4個月，表明聯(lián)合治療明顯延長了HCC患者的OS和PFS。

RCCEP是卡瑞利珠單抗獨有且高發(fā)的不良反應(yīng)，目前對其發(fā)病機制尚不十分明確，可能卡瑞利珠單抗在逆轉(zhuǎn)機體免疫抑制狀態(tài)的同時可使促血管內(nèi)皮生成因子與抑制血管內(nèi)皮生成因子表達失衡而致RCCEP[18]。本研究聯(lián)合組29例出現(xiàn)RCCEP，發(fā)生率為69.05%，但均為1級不良反應(yīng)，未導(dǎo)致用藥延遲或中斷；該組出現(xiàn)RCCEP患者的ORR為68.97%，未出現(xiàn)RCCEP者ORR為46.15%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。腫瘤免疫治療中，特定不良反應(yīng)發(fā)生是否與療效相關(guān)尚未可知，需要進一步研究。

圖1 聯(lián)合組和對照組與基線對比的最佳影像學(xué)評價

圖2 HCC患者經(jīng)TACE聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療或TACE治療后生存曲線 A.OS； B.PFS

綜上，TACE聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療中晚期HCC安全、有效。但本研究為單中心回顧性研究，樣本量較小，有待后續(xù)進一步完善。