陳秋秋，黃輝*，劉美蓮，蔡銳

(1.桂林市人民醫(yī)院腫瘤科，廣西 桂林 541002；2.桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院放療科，廣西 桂林 541001)

0 引言

在世界廣大區(qū)域范圍內(nèi)，宮頸癌是育齡女性第4 位常見的惡性腫瘤[1,2]。2012 年，全球女性全年發(fā)生宮頸癌527 600 例，年死亡數(shù)為265 700 例。接近85%宮頸癌發(fā)生于發(fā)展中國家，并且在這些發(fā)展中國家宮頸癌居癌癥死因的首位[3,4]。2015 年我國癌癥調(diào)查報告顯示，宮頸癌發(fā)病率在全國婦科惡性腫瘤中高居首位[5-7]。局部晚期宮頸癌( local advanced cervical cancer LACC) 指一組具有不良預(yù)后因素的高危宮頸癌，廣義的局部晚期宮頸癌范圍包括宮頸癌ⅠB2~ⅣA 期，放化療綜合治療為其主要治療手段之一。新輔助化療( neoadjuvant chemotheraPy，NACT)則是指在局部實施手術(shù)或放療前應(yīng)用的全身或局部化學(xué)治療，其目的在于縮小惡性腫瘤局部生理病灶、減輕惡性腫瘤局部病理轉(zhuǎn)移負荷、控制亞臨床惡性腫瘤病理轉(zhuǎn)移、改善惡性腫瘤轉(zhuǎn)移患者病理整體性和全身病理健康狀況、改善生活力和工作環(huán)境質(zhì)量等[8,9]。宮頸癌是一種化療敏感性腫瘤，因此新輔助化療對其有效[10]。外照射放療結(jié)合腔內(nèi)后裝放療是中晚期宮頸癌的根治性放療手段，多數(shù)情況下腔內(nèi)后裝放療在外照射放療后期，這時腫瘤體積已明顯縮小，近距離放療器械容易到達合適的位置[11]。本文研究新輔助化療腫瘤體積明顯縮小后，腔內(nèi)后裝放療在調(diào)強外照射放療的早期進行的可行性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013 年9 月至2017 年8 月住院桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院放療科診治的宮頸癌患者110 例，研究通過醫(yī)院倫理審查，患者簽署知情同意書，患者隨機分為觀察組和對照組。入選標準：宮頸病理檢查確診，國際婦科聯(lián)盟(FIGO)臨床分期ⅡB-ⅣA期110 例，初診患者，臨床實驗開始前未行任何抗腫瘤治療；存在按實體瘤的療效評價標準(RECIST)標準可直接測量的惡性病灶；患者的血常規(guī)為WBC＞4×109/L，PLT＞100×109/L；經(jīng)檢查患者的心電圖以及腎、肝功能均正常。排除標準：發(fā)生任何遠處轉(zhuǎn)移的患者；以前或現(xiàn)在患任何其他惡性腫瘤的患者；任何其它疾病或狀況為放化療禁忌證；妊娠、哺乳期婦女，或有生育能力但未采取避孕措施的女性患者；嚴重骨髓細胞發(fā)育功能障礙者；有出血感染傾向者。其中隨機分配為觀察組55 例，對照組55 例， 2 組患者的年齡及病情差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者病歷資料

1.2 治療方法

觀察組采用新輔助化療+( 調(diào)強外照射放療+同時腔內(nèi)后裝放療)+ 同期化療，對照組采用( 調(diào)強外照射放療+ 后期腔內(nèi)后裝放療：外照射第周后進行后裝)+ 同期化療。①新一代化療藥物用于新輔助化療：多西他賽75mg/m2，d1，靜滴；順鉑30mg/m2，d1~3，靜滴，21d 重復(fù)1 次，共2 次化療。②同期化療：順鉑每周30mg/m2，于放療后第1 周開始用藥，并繼續(xù)反復(fù)用藥，至少完成5w。③調(diào)強外照射放療：熱塑成形體膜固定患者體位，螺旋CT 掃描定位，5mm 層厚；圖像經(jīng)數(shù)字化傳輸，進入放療計劃系統(tǒng)設(shè)計IMRT 放療計劃，由放療科主管醫(yī)師根據(jù)影像學(xué)檢查勾畫靶區(qū)，并經(jīng)過全科討論通過。其中大體腫瘤區(qū)(GTV) 為CT、MRI 和婦科體檢可及原發(fā)腫瘤、GTV-nd 為符合診斷標準陽性淋巴結(jié)。臨床靶區(qū)(CTV) 包括GTV、子宮旁組織、盆腔的淋巴引流區(qū)，即宮頸、子宮、左右宮旁、閉孔、髂總血管、髂內(nèi)、髂外及骶1-3 水平的骶前淋巴結(jié)區(qū)域，如無腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則上界到L4 下緣，下界到閉孔下緣；病理證實有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或影像學(xué)上有可疑髂總或腹主動脈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，需包含腹主動脈淋巴結(jié)區(qū)域，即上至T10上緣。計劃靶區(qū)(PTV) 根據(jù)本院的擺位誤差及器官運動和器官充盈度在CTV 的前后方向外放8mm，其余方向外放1cm，以PTV 幾何中心為射野中心，設(shè)5~7 個共面照射野，腫瘤劑量45Gy/25f，符合診斷標準陽性淋巴結(jié)GTV-nd 需要追加高度適形放療，追加劑量為10~15Gy，為應(yīng)用計劃系統(tǒng)計算劑量分布，要求95% 等劑量線包繞靶區(qū)，使用設(shè)野影像系統(tǒng)進行位置驗證。④腔內(nèi)后裝放療：采用北京科霖眾192Ir 后裝治療機，每次根據(jù)患者的宮腔深度、兩側(cè)陰道深度及宮頸口外腫瘤的情況設(shè)計個性化的施源器大小配置，所有患者采用紗布條填塞前后陰道，X 線模擬定位機攝取正交X 線定位，使其劑量分布成以宮頸原發(fā)病灶為中心的“鴨梨型”，腔內(nèi)后裝治療每周1 次，治療當日不進行外照射，2 組總劑量A 點劑量30Gy/5 次。⑤調(diào)強外照射放療和腔內(nèi)后裝放療時機，觀察組新輔助化療后腫瘤退縮明顯患者(CR+PR)，近距離放療器械容易到達合適的位置，腔內(nèi)后裝放療在調(diào)強外照射放療前期進行；對照組及新輔助化療后腫瘤緩解不明顯患者(SD+PD)，因原發(fā)腫瘤的遮擋，近距離放療器械不能到達合適的位置，在調(diào)強外照射放療后期進行腔內(nèi)后裝放療。⑥新輔助化療前后、放療前中后采用盆腔MRI 和/ 或CT檢查作為腫瘤客觀緩解率(ORR) 評價手段。

1.3 觀察指標

①接受新輔助化療患者通過婦科檢查及影像學(xué)檢查可測量客觀病灶最大相對徑線，以RECIST 1.1(Response evaluation criteria in solid tumors)[12,13]療效評價診斷方法評價臨床療效：完全緩解(Complete Response CR)：所有靶腫瘤病灶全部消失；部分緩解(Partial Response PR)：所有靶腫瘤病灶的最大相對長徑之和平均減少30%以上； 疾病穩(wěn)定(Stable Disease SD)：靶病灶減小的程度沒達到原有PR，增加的程度也沒達到原有PD 水平；疾病進展(Progressive Disesse PD)：靶腫瘤病灶最大直徑和相對長度增加至少20%或以上出現(xiàn)一個或多個新的靶病灶。以CR+PR 為療效明顯，計算客觀緩解率(ORR)=(CR+PR) 例數(shù)/ 總例數(shù)×100%。②觀察組(大部分為腔內(nèi)后裝放療在調(diào)強外照射放療前期進行)的放療天數(shù)和對照組(腔內(nèi)后裝放療在調(diào)強外照射放療后期進行)的放療天數(shù)。③急性放射性膀胱粘膜損傷、直腸粘膜損傷、血液化學(xué)毒性等疾病參照國際放射線與腫瘤醫(yī)學(xué)協(xié)作醫(yī)療組織(RTOG)的急性放射膀胱損傷疾病分級評定標準均可分為1~4 級。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

統(tǒng)計分析軟件應(yīng)用基本軟件程序SPSS 17.0 統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)方法分析軟件主要可以用于進行各類統(tǒng)計數(shù)據(jù)資料生存差異統(tǒng)計計量差異數(shù)據(jù)分析。生存分析采用KaPlan-Meirer 法；計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示，采用生存均數(shù)法和t 值差值法進行檢驗；計量數(shù)據(jù)資料以生存誤差率(%)生存系數(shù)差值表示，采用生存均數(shù)差值χ2檢驗。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

1.5 隨訪

隨訪截至于2020 年4 月15 日，采用電話及定期復(fù)查模式隨訪。觀察組隨訪9.8-79.1 個月，中位60.1 個月；對照組隨訪8.2-78.8 個月，中位44.3個月。

2 結(jié)果

2.1 觀察組新輔助化療療效評價

患者客觀緩解率(ORR) 為81.8%(45/55)，其中CR 為27.3%(15/55)，PR 為54.5%(30/55)，SD 為16.4%(9/55)，PD 為1.8%(1/55)。觀察組患者化療前后腫瘤最大生長直徑變化情況：觀察組患者新輔助化療前的腫瘤最大徑為(5.15±1.55)cm，化療后腫瘤最大徑為(2.03±1.72)cm?；熐昂竽[瘤最大徑比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=7.8573，P＜0.01)。見表2。

表2 觀察組新輔助化療后腫瘤最大徑變化(cm，±s)

2.2 兩組放射治療時間的比較

根治性放射治療包括調(diào)強外照射放療和腔內(nèi)后裝放療兩部分。觀察組55 例患者中45例(CR+PR)新輔助化療后腫瘤明顯縮小，腔內(nèi)后裝放療在調(diào)強外照射放療的前期進行，9 例(SD)、1 例(PD)療效不佳，腔內(nèi)后裝放療在調(diào)強外照射放療的后期進行；觀察組45 例患者進行放射治療時間為(44.61±2.63) 天( 外 照 射45Gy/25f+ 內(nèi)照射A 點劑量30Gy/5f)。對照組腔內(nèi)后裝放療在調(diào)強外照射放療的后期進行，放射治療時間為(53.59±2.78) 天( 外照射45Gy/25f + 內(nèi)照射A點劑量30Gy/5f)。兩組放療時間比較有統(tǒng)計學(xué)差異(t=13.5743，P＜0.01)。見表3。

表3 兩組放療時間的比較(天，±s)

2.3 兩組患者生存及無進展生存

觀 察 組1、2、3、5 年總生存率分別為90.9%、83.6%、83.6%、74.7%，對 照 組1、2、3、5 年 生 存 率分 別 為92.7%、87.3%、81.3%、69.3%，觀 察組1、2、3、5 年無進展生存率分別為89.1%、83.6%、76.4%、71.8%；對照組1、2、3、5 年無進展生存率分別為90.9%、81.8%、79.7%、64.5%。其中兩組間生存曲線及無進展生存曲線差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，P 值分別為0.563、0.777，χ2值分別為0.335、0.08，見圖1、2。

圖1 兩組患者生存曲線

圖2 兩組患者無進展生存曲線

2.4 兩組放療期間不良反應(yīng)

觀察組發(fā)生白細胞總數(shù)下降1~2 級者26 例，白細胞總數(shù)下降3~4 級者21 例，急性放射性膀胱粘膜損傷1~2 級25 例，急性放射性直腸粘膜損傷1~2 級32 例，對照組依次為28、18、23、28 例，觀察組白細胞總數(shù)下降、急性放射膀胱粘膜損傷及急性放射性直腸粘膜損傷發(fā)生率與對照組相當，兩組對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，但3~4 級白細胞總數(shù)下降觀察組有增高的趨勢，見表4。

表4 兩組患者放療中的不良反應(yīng)(例，%)

3 討論

根治性放療是中晚期宮頸癌的重要治療手段之一，包括根治性外照射放療(external-beam radiation theraPy，EBRT) 聯(lián)合使用近距離腔內(nèi)后裝放療[14]。根治性EBRT 的總放療劑量多數(shù)為45Gy(40~50Gy)。聯(lián)合使用近距離放療，原發(fā)宮頸病灶接受到的劑量將增加，增加的劑量為A 點 30~40Gy。對于明顯增大且未切除的淋巴結(jié)，需要使用高度適形EBRT 追加放療，額外給予10~15Gy[15,16]。由于局部晚期原發(fā)腫瘤巨大，患者陰道穹隆及宮腔等自然通道被腫瘤占據(jù)阻塞，無法放置腔內(nèi)后裝放療的陰道穹隆管和宮腔管?，F(xiàn)行的治療模式為患者先接受外照射放療(EBRT)，在外照射后期(一般為EBRT 治療第四周)或外照射結(jié)束后[17]進行近距離放射治療，這時惡性腫瘤體積已明顯縮小，近距離放療器械容易到達合適的位置。宮頸癌放療的劑量學(xué)及放射生物學(xué)機制較復(fù)雜：(1)盆腔器官的放療耐受性差，如小腸、膀胱和直腸對放療敏感，易發(fā)生放射性損傷；(2)放療時子宮、膀胱、直腸、小腸等的器官運動要求放療靶區(qū)較大；(3)放療時不能準確重復(fù)膀胱和直腸的充盈度，這些限制了外照射放療對宮旁及淋巴引流區(qū)的劑量提升。

對于局部晚期宮頸癌，新輔助化療聯(lián)合放療的近期有效性可以肯定，但遠期療效尚不明確。新輔助化療可明顯減少局部晚期惡性腫瘤病灶體積，增加惡性腫瘤的放射治療敏感性，可有效抑制腫瘤浸潤累及健康組織與淋巴結(jié)，以提高治愈效果，有效控制陽性淋巴結(jié)、宮旁粘膜腫瘤陽性累及、脈管內(nèi)壁粘膜陽性浸潤、陰道血管粘膜陽性浸潤，，雖然化療會增加患者不良反應(yīng)，但這并不直接地影響最終治療效果，是一種近期療效效果較為理想的晚期腫瘤輔助化療放射腫瘤治療技術(shù)方法選擇手段[18,19]。新輔助化療可以提高外照射放療對宮旁和淋巴引流區(qū)的放療敏感性及治愈率。

目前對于新輔助化療后的根治性放療的大多數(shù)研究，仍采用的仍然是首先行外照射放療，外照射放療后期行腔內(nèi)后裝放療。新輔助化療能提高腫瘤局部控制率及控制遠處潛在轉(zhuǎn)移可能，但臨床研究未發(fā)現(xiàn)近期療效的優(yōu)勢未轉(zhuǎn)化為生存期方面的臨床獲益[20-22]，我們設(shè)想在患者近期療效良好的情況下，利用腫瘤被充分控制的優(yōu)勢，改變放射治療方式，縮短放射治療時間，研究能否達到生存獲益。本研究創(chuàng)新性的在2 程新輔助化療后，積極評價化療的客觀療效，在腫瘤退縮良好的情況下，近距離放療器械能到達治療的合適位置，安排腔內(nèi)后裝放療在外照射放療的前期進行。新輔助化療能提高腫瘤局部控制率及控制遠處潛在轉(zhuǎn)移可能。

本研究顯示，觀察組新輔助化療前后客觀緩解率(ORR)為81.8%(45/55)，化療前后腫瘤最大徑分別為(5.15±1.55)cm、(2.03±1.72)cm，腫瘤明顯縮小，在緩解的45 例患者中，患者的陰道及宮腔均恢復(fù)通暢，在新輔助化療后能較好的放置陰道穹隆管和宮腔管行腔內(nèi)后裝放療。觀察組中有9 例患者SD 及1 例患者PD，在外照射放療3 周后亦能順利完成后裝治療。

放射治療持續(xù)時間和腫瘤控制率呈負相關(guān)。本研究觀察組放射治療總時間為(44.61±2.63)天，對照組治療時間(53.59±2.78) 天，放療時間明顯縮短。因為近距離放療劑量呈平方反比定律，腔內(nèi)后裝放療理論上對膀胱、直腸、造血器官等所受到劑量影響不大，我們研究也顯示縮短放療時間后白細胞下降率、膀胱急性放射損傷和直腸急性放射損傷等不良反應(yīng)沒有明顯增加。

綜上所述，新輔助化療后局部晚期宮頸癌的近期療效好，化療后腔內(nèi)后裝放療在外照射放療前期進行能明顯縮短放射治療時間。值得進一步研究，我們后期研究會繼續(xù)積累病例及統(tǒng)計患者的10 年生存率、總生存期及無疾病生存期等。