王小龍，任光旭，李春浩，許世友

（延邊大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，吉林 延吉 136200）

0 引言

aSAH 是神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)疾病之一，由于先天異常發(fā)育或后天高血壓、糖尿病、高血脂等高危因素導(dǎo)致局部血管壁損壞，瘤體破裂后血液流至并積聚在蛛網(wǎng)膜下腔，引發(fā)一系列并發(fā)癥，具有較高的致殘率和致死率。目前臨床上主要有顱內(nèi)動(dòng)脈瘤栓塞術(shù)和開(kāi)顱動(dòng)脈瘤夾閉術(shù)兩種手術(shù)方式，前者較于后者具有創(chuàng)傷小、手術(shù)時(shí)間短、恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)，但手術(shù)過(guò)程中導(dǎo)絲、導(dǎo)管甚至支架的置入都會(huì)容易讓患者在術(shù)后增加CVS 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[1]。動(dòng)脈瘤破裂引起SAH 后CVS 的發(fā)生率約為70%[2]，其中50%的致殘率[3]和20%-30%的死亡率嚴(yán)重影響著患者的預(yù)后和生存質(zhì)量。目前對(duì)aSAH 后CVS 的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，尼莫地平是目前為止唯一一種在臨床上大范圍使用且安全有效的抗CVS 藥物。近年來(lái)越來(lái)越多證據(jù)表明他汀類藥物可以通過(guò)抑制AQP4 和ET-1 的表達(dá)以及保護(hù)腦血管的自動(dòng)調(diào)節(jié)來(lái)增加腦血流量，減少腦缺血，從而改善aSAH 的預(yù)后，這也有望成為治療aSAH 患者的新方法，但是尚未得出統(tǒng)一的結(jié)論[4]。目前已有研究對(duì)他汀類藥物聯(lián)合尼莫地平治療aSAH 患者CVS 的臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，但樣本量小，結(jié)論可靠性低。本文利用Meta 分析收集相關(guān)臨床隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)的研究，擴(kuò)大樣本量，對(duì)指導(dǎo)臨床的合理治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照（RCT）實(shí)驗(yàn)研究，無(wú)論是否采用盲法和分配隱藏。

1.1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）提供的臨床數(shù)據(jù)不完整；（2）比較不同劑量的他汀類藥物聯(lián)合尼莫地平治療動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的研究；（3）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（4）動(dòng)物隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)；(5)綜述、病例報(bào)告等類型文獻(xiàn)。

1.1.3 研究對(duì)象

（1）蛛網(wǎng)膜下腔出血后行顱腦CTA、MRA 或顱腦血管造影（DSA）確診為顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者；（2）經(jīng)過(guò)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤栓塞術(shù)的治療。

1.1.4 干預(yù)措施

（1）對(duì)照組患者采取常規(guī)劑量尼莫地平靜脈滴注或尼莫地平片口服治療；（2）實(shí)驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合任何種類及劑量的他汀類藥物。

1.1.5 結(jié)局指標(biāo)

（1）腦血管痙攣發(fā)生率；（2）再出血發(fā)生率；（3）腦積水發(fā)生率；（4）病死率。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、Pubmed 數(shù) 據(jù) 庫(kù)、Embase 數(shù) 據(jù) 庫(kù)、The Cochrane Library 數(shù)據(jù)庫(kù)、Web of sicence 數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)間不限。檢索詞：腦動(dòng)脈瘤、顱內(nèi)動(dòng)脈瘤、蛛網(wǎng)膜下腔出血、蛛網(wǎng)膜下隙出血、腦血管痙攣、他汀、尼莫地平、“cerebral vasospasm”“aneurysms subarachnoid hemorrhage”“nimodipine”“prava statin”“l(fā)ovastatin”“atorvastatin”“simvastatin”“fluvastat in”。運(yùn)用主題詞檢索法，同類詞用“or”連接，不同類詞用“and”連接。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取、質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩位研究者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)單獨(dú)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選及資料提取，如果遇到分歧則由第三位研究者商議決定。對(duì)納入的研究提取數(shù)據(jù)包括：作者姓名、發(fā)表時(shí)間、研究類型、樣本量、患者的年齡、患者的數(shù)量、干預(yù)措施、用藥時(shí)間、結(jié)局指標(biāo)。對(duì)RCT使用Cochrane 評(píng)價(jià)手冊(cè)對(duì)納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)道研究結(jié)果、其他偏倚。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用Review Manager 5.3 軟件進(jìn)行Meta 分析。納入二分類變量資料，用隨機(jī)效應(yīng)模型(M-H 法）計(jì)算OR 值（Odds Ratio）和95%可信區(qū)間（95%CI）。用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.10，P＜0.1 提示存在異質(zhì)性，P＞0.1 提示各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性。I2＜50%提示存在低度異質(zhì)性，但仍可接受并繼續(xù)合并效應(yīng)量；I2≥50% 提示存在中高度異質(zhì)性，進(jìn)行亞組分析并尋找異質(zhì)性來(lái)源。結(jié)果用森林圖表示，Z 檢驗(yàn)P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，繪制漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

根據(jù)主題詞檢索方法，共檢索出145 篇文獻(xiàn)，運(yùn)用文獻(xiàn)管理軟件（NoteExpress）刪除重復(fù)文獻(xiàn)58 篇，初步篩查獲得87 篇文獻(xiàn)后，閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，刪除不相關(guān)文獻(xiàn)及綜述、個(gè)案報(bào)道共72篇，初步納入文獻(xiàn)15 篇，閱讀文獻(xiàn)全文，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和刪除標(biāo)準(zhǔn)，再次刪除文獻(xiàn)7 篇，最終納入8篇文章[4-11]。文章納入流程圖見(jiàn)圖1。

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

本研究共計(jì)納入8 篇文獻(xiàn)，所有文獻(xiàn)均采用隨機(jī)分組方法，但只有3 篇文獻(xiàn)描述了具體方法，其余文獻(xiàn)具體方法不清楚；2 篇英文文獻(xiàn)使用了順序編號(hào)、不透明、密封的信封進(jìn)行分配隱藏，并采取雙盲法進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其余文獻(xiàn)未作具體說(shuō)明；所有研究均無(wú)數(shù)據(jù)缺失和選擇性報(bào)道偏倚，其他偏倚不清楚，所納入的研究基線均一致。8 項(xiàng)RCT 質(zhì)量評(píng)價(jià)詳見(jiàn)表1，數(shù)據(jù)基本特征詳見(jiàn)表2。

表1 RCT 質(zhì)量評(píng)價(jià)

表2 納入研究的基本特征

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 腦血管痙攣發(fā)生率

8 篇文獻(xiàn)共計(jì)789 名患者中有157 名(19.89%)患者發(fā)生腦血管痙攣。Meta 分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組和對(duì)照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.36，95%CI=（0.25-0.52），P＜0.01]，他汀類藥物聯(lián)合尼莫地平能有效降低動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣發(fā)生率；異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示研究間無(wú)顯著異質(zhì)性[P=0.73，I2=0%]；繪制漏斗圖示無(wú)明顯發(fā)表偏倚，詳見(jiàn)圖3。

圖3 腦血管痙攣發(fā)生率的森林圖

2.3.2 再出血發(fā)生率

5 篇文獻(xiàn)共計(jì)361 名患者中有29 名(8.03%)患者再次出血。Meta 分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組和對(duì)照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.39，95%CI=（0.17-0.90），P=0.03]，他汀類藥物聯(lián)合尼莫地平能有效降低顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂患者再出血風(fēng)險(xiǎn)；異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示研究間無(wú)顯著異質(zhì)性[P=0.75，I2=0%]，見(jiàn)圖4。

圖4 再出血發(fā)生率的森林圖

2.3.3 腦積水發(fā)生率

3 篇文獻(xiàn)共計(jì)218 名患者中有19 名(8.71%)患者發(fā)生腦積水。Meta 分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組和對(duì)照組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.46，95%CI=（0.17-1.25），P=0.13]，他汀類藥物聯(lián)合尼莫地平與常規(guī)尼莫地平治療相比，腦積水發(fā)生率無(wú)顯著差異；異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示研究間無(wú)顯著異質(zhì)性[P=0.72，I2=0%]，見(jiàn)圖5。

圖5 腦積水發(fā)生率的森林圖

2.3.4 死亡發(fā)生率

6 篇文獻(xiàn)共計(jì)659 名患者中有44 名（6.67%）患者死亡。Meta 分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組和對(duì)照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.48，95%CI=（0.24-0.94），P=0.03]，他汀類藥物聯(lián)合尼莫地平能有效降低顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂患者死亡風(fēng)險(xiǎn)；異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示研究間無(wú)顯著異質(zhì)性[P=0.59，I2=0%]，見(jiàn)圖6。

圖6 死亡率的森林圖

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估圖

3 討論

盡管目前對(duì)腦血管痙攣發(fā)生的機(jī)制尚不明確，但還是有很多研究對(duì)其闡明了可能的原理。比如神經(jīng)炎癥反應(yīng)、高氧血癥、血小板的凝集與活化、NO 對(duì)血管的舒張作用、血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷與修復(fù)等。在Lucke-Wold[12]的研究中發(fā)現(xiàn)，血紅蛋白在蛛網(wǎng)膜下腔分解，引發(fā)強(qiáng)烈的神經(jīng)炎癥反應(yīng)，這種反應(yīng)伴隨著外周免疫細(xì)胞的涌入和大腦中固有免疫細(xì)胞的激活，另外在臨床模型中針對(duì)這些神經(jīng)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的新治療方案已被證實(shí)對(duì)預(yù)防CVS的發(fā)生有效。Reynolds[13]在他的回顧性隊(duì)列研究中證實(shí)高氧血癥在動(dòng)脈瘤破裂的最初72 小時(shí)內(nèi)很常見(jiàn)，是腦血管痙攣的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，由于其易測(cè)易消除，因此這很有可能成為一個(gè)容易改變的風(fēng)險(xiǎn)因素，但還需要大量的前瞻性研究來(lái)證實(shí)這一發(fā)現(xiàn)的臨床意義。Dienel[14]在研究中闡明了CVS 是多因素的，可能與微血栓、血管收縮、炎癥和皮質(zhì)擴(kuò)散去極化有關(guān)，而血小板在止血、炎癥、血管功能中起著核心作用。雖然抗血小板治療的早期臨床試驗(yàn)尚無(wú)定論，但他們正在積極尋求新的抗血小板和血小板替代靶點(diǎn)并進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。NO 有較強(qiáng)的舒張血管作用，可能影響aSAH 后CVS 的發(fā)展，而NO 由于其性質(zhì)原因難以研究，故可研究其合成酶（NOS3）來(lái)討論與CVS 之間的關(guān)系。Huan-Ting Li[15]等通過(guò)對(duì)招募的29 名aSAH 患者研究指出，有血管痙攣的aSAH 患者中NOS3 的表達(dá)水平低于無(wú)CVS的aSAH 患者，這間接證明了CVS 與NO 的表達(dá)密不可分。對(duì)是否使用他汀類藥物預(yù)防治療腦血管痙攣，一些大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和高質(zhì)量薈萃分析給出了證實(shí)。Shenjian[16]通過(guò)納入8 項(xiàng)研究1461 名患者M(jìn)eta 分析后得出aSAH 患者通過(guò)阿托伐他汀的治療可以顯著降低腦血管痙攣發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。Kashefiolasl[17]收集所有關(guān)于他汀類藥物在動(dòng)物體內(nèi)作用的實(shí)驗(yàn)研究，首先檢測(cè)了該SAH 模型與aSAH 患者病理生理學(xué)的一致性。然后，根據(jù)他汀類藥物治療減輕SAH 動(dòng)物并發(fā)癥的病理生理背景，提出了他汀類藥物在aSAH 患者中的作用。在接受他汀類藥物治療的aSAH 患者中發(fā)現(xiàn)CVS、DCI 和DI 的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。此外，他汀類藥物治療與aSAH 發(fā)病后6 個(gè)月的良好預(yù)后之間的顯著相關(guān)性也可以被證實(shí)。但是也有部分結(jié)論尚不一致，Daou[18]回顧aSAH 的臨床和實(shí)驗(yàn)方面并確定正在評(píng)估的治療血管痙攣的策略，對(duì)aSAH 與腦血管痙攣的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，發(fā)現(xiàn)很多研究或?qū)嶒?yàn)并沒(méi)有對(duì)他汀類藥物預(yù)防治療腦血管痙攣給出強(qiáng)有力的證據(jù)。Lin J[19]和Bohara[20]在研究分析中得出他汀類藥物對(duì)動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者的功能預(yù)后和死亡率有輕微但不顯著的有利影響，產(chǎn)生不同的結(jié)論可能與樣本量的大小以及未發(fā)表文獻(xiàn)的遺漏有關(guān)。本Meta 分析匯總他汀類藥物聯(lián)合尼莫地平治療動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的研究，證實(shí)他汀類藥物聯(lián)合尼莫地平能有效降低動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣發(fā)生率、再出血風(fēng)險(xiǎn)及病死發(fā)生率，對(duì)腦積水發(fā)生方面無(wú)明顯差異，這對(duì)臨床治療aSAH 患者使用他汀類藥物提供了重要的參考。

本研究也存在一些局限性。（1）納入的中文文獻(xiàn)整體質(zhì)量不高，很多文獻(xiàn)未能闡明具體的隨機(jī)分配方法以及在實(shí)驗(yàn)實(shí)施過(guò)程中是否采用分配隱藏及盲法;（2）納入的文獻(xiàn)較少，不排除有一些未發(fā)表或未給出具體數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)的遺漏;（3）本研究只是分析了他汀類藥物聯(lián)合尼莫地平對(duì)aSAH 患者腦血管痙攣的療效和安全分析，未具體分析他汀藥物的種類和劑量對(duì)aSAH 患者的影響，在一定程度上可能加大偏倚風(fēng)險(xiǎn)。綜上所述，他汀類藥物聯(lián)合尼莫地平能有效降低動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣發(fā)生率、再出血風(fēng)險(xiǎn)及病死發(fā)生率，對(duì)改善腦積水發(fā)生率方面還需要更多大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)證實(shí)，建議aSAH 患者把他汀類藥物作為術(shù)后預(yù)防CVS 的常規(guī)藥物來(lái)使用。