左太平，雷婷，黃頡剛，胡金標(biāo)，李宗懋，陳暉

（1.廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年消化內(nèi)科，廣西壯族自治區(qū) 南寧 530021；2.廣西艾滋病防治研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣西壯族自治區(qū) 南寧 530021）

0 引言

克羅恩病(Crohn's Disease, CD )屬于炎癥性腸病(Inflammatory bowel disease, IBD)，是一種病因不明的非特異性慢性腸道炎癥疾病，近年來在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率逐年升高[1-3]。遺傳易感個(gè)體的腸道免疫細(xì)胞和器官對(duì)于腸道共生菌的異常的免疫反應(yīng)可能是CD的發(fā)病機(jī)制之一。CD患者易合并體重減輕、貧血、營(yíng)養(yǎng)不良等癥狀[4,5]，其營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生與臨床治療不應(yīng)答相關(guān)[6,7]。目前，以英夫利西單抗(Infliximab, IFX)為代表的一系列抗TNF-α的單克隆抗體是中、重度克羅恩病臨床治療的重要藥物[4,8]。使用TNF-α單抗治療后對(duì)治療無應(yīng)答與產(chǎn)生應(yīng)答的兩類患者對(duì)比，無應(yīng)答患者的腸道菌群產(chǎn)短鏈脂肪酸(SCFAS)的細(xì)菌豐度減少[9]。腸道菌群可能是影響生物治療反應(yīng)性的一個(gè)重要原因[10]。CD患者的腸道菌群失調(diào)通常表現(xiàn)為菌群多樣性降低，有益菌豐度減少和有害菌豐度增加等[11-13]?？诜嫔苿┮哉{(diào)節(jié)腸道菌群是臨床上克羅恩病常見的輔助治療手段[4]。益生菌被認(rèn)為可以改善腸道菌群組成、促進(jìn)消化吸收、緩解腸道炎癥。益生菌補(bǔ)充可以誘導(dǎo)或維持潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerative Colitis, UC)患者的臨床緩解，但對(duì)于CD患者的作用存在爭(zhēng)議[14-16]。另外，針對(duì)益生菌輔助治療對(duì)使用IFX治療的CD患者的臨床營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)的影響的研究未見報(bào)道。本研究意在通過回顧性分析探討益生菌對(duì)于接受IFX治療的CD患者營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)改善的作用，為CD患者在接受IFX治療時(shí)益生菌的使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年9月至2021年11月于廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科一病區(qū)、老年消化內(nèi)科和消化內(nèi)鏡病區(qū)住院的CD患者34例，其中IFX聯(lián)合益生菌組(實(shí)驗(yàn)組)18例，IFX組(對(duì)照組)16例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者診斷應(yīng)符合2018年北京炎癥性腸病診斷和治療的共識(shí)意見[4]，經(jīng)內(nèi)鏡、影像學(xué)和病理檢查確診為CD；②患者規(guī)律接受IFX誘導(dǎo)緩解的治療(應(yīng)在第0,2,6周接受治療)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①觀察期內(nèi)合并其他急性感染，例如肺炎等；②合并腫瘤及其他惡病質(zhì)情況，例如惡性腫瘤和消化系統(tǒng)的腫瘤；③合并特殊感染的，例如結(jié)核或乙型肝炎病毒感染；④存在胃腸道手術(shù)史；⑤合并其他自身免疫病或造血系統(tǒng)疾病，例如原發(fā)性膽汁性肝硬化，骨髓增生異常綜合征等；⑥合并代謝性疾病，例如糖尿??；⑦合并嚴(yán)重器質(zhì)性病變，例如心力衰竭，急性腎衰竭等；⑧觀察期間使用腸外營(yíng)養(yǎng)的；⑨未在本院規(guī)律完成3次IFX誘導(dǎo)緩解治療及臨床病歷和檢驗(yàn)資料不完整的。根據(jù)患者在IFX誘導(dǎo)緩解治療過程中是否口服益生菌輔助治療將其分為IFX聯(lián)合益生菌組和IFX組。

1.2 方法

1.2.1 治療方法

本研究中患者使用的注射用英夫利西單抗(Infliximab, IFX)由瑞士Cilag AG公司生產(chǎn)。IFX聯(lián)合益生菌組患者使用的益生菌為雙歧桿菌三聯(lián)活菌片(由內(nèi)蒙古雙奇制藥股份有限公司生產(chǎn))或枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊(商品名“美常安”，由北京韓美藥品有限公司生產(chǎn))。兩組患者使用英夫利西單抗的治療劑量均為5mg/kg，每次治療劑量相同。IFX聯(lián)合益生菌組使用益生菌制劑：雙歧桿菌三聯(lián)活菌片(每次4片，每日三次)或枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊(每次2片，每日三次)，飯后服用。

1.2.2 觀察指標(biāo)及其檢測(cè)方法

收集兩組患者的年齡、性別、初發(fā)年齡、確診年齡、初發(fā)癥狀等病史資料和患者第1次IFX治療前和第4次接受IFX治療前(第3次誘導(dǎo)緩解后8周)的身高、體重、身體質(zhì)量指數(shù)(Body Mass Results, BMI)、血常規(guī)、肝功能等臨床檢驗(yàn)資料。

血常規(guī)采用貝克曼LH780全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀進(jìn)行檢測(cè)。肝功能指標(biāo)通過日立7600-120全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)：總蛋白采用雙縮脲法 (上海執(zhí)誠(chéng)總蛋白測(cè)定試劑盒)檢測(cè)；白蛋白采用溴甲酚綠法(北京九強(qiáng)白蛋白測(cè)定試劑盒)檢測(cè)；前白蛋白采用免疫比濁法(廣西康柏萊前白蛋白檢測(cè)試劑盒)檢測(cè)；球蛋白以總蛋白量減去白蛋白量求得。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS 23.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)計(jì)量資料采用（±S）描述，非正態(tài)計(jì)量資料采用M(Q3,Q1)描述。分類資料采用構(gòu)成比描述。兩組間的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或非參數(shù)秩和檢驗(yàn)；每組病人的前后數(shù)據(jù)的比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)或配對(duì)秩和檢驗(yàn)。分類資料的率的比較采用檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料及臨床癥狀

本次研究總計(jì)納入克羅恩病患者34例?；颊叱醢l(fā)年齡為22.00(18.00,28.00)歲，確診年齡為24.00(20.00,28.25)歲，觀察起點(diǎn)時(shí)BMI為(17.49±2.93)kg/m2?；颊呤自\胃腸道癥狀以腹痛(67.6%)、腹瀉(47.1%)為主，首診癥狀還包括大便習(xí)慣或性狀改變(21.7%)、粘液血便(14.7%)和其他(32.4%)。聯(lián)合治療組有18例(男性13例，女 性5例)，年 齡 為26.50(20.00,40.25)歲；單 純IFX治療組16例(男性15例，女性1例)，年齡為23.50(20.25,28.75)歲。兩組人群性別組成和年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.2 兩組治療前臨床指標(biāo)的比較

將兩組患者在接受英夫利西單抗誘導(dǎo)緩解治療前的臨床指標(biāo)進(jìn)行對(duì)比，各指標(biāo)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)(詳見表1)。

表1 兩組患者治療前的臨床指標(biāo)分析

2.3 兩組治療前后營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)的對(duì)比

IFX聯(lián)合益生菌組治療后，前白蛋白較前顯著升高(P＜0.001)，血紅蛋白含量、平均紅細(xì)胞體積、平均紅細(xì)胞血紅蛋白含量升高(P＜0.01)，平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度、白球比、白蛋白、體重、BMI較前亦升高(P＜0.05)；血小板計(jì)數(shù)顯著下降(P＜0.01)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)較前下降(P＜0.05)。

IFX組治療后，血紅蛋白含量、總蛋白、白蛋白、體重、BMI較前升高(P＜0.001)，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度、前白蛋白較前升高(P＜0.01)，平均紅細(xì)胞血紅蛋白含量、白球比較前升高(P＜0.05)；血小板計(jì)數(shù)下降(P＜0.01)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降(P＜0.05) (見表2)。

表2 兩組治療前后指標(biāo)的自身對(duì)比

2.4 兩組治療前后指標(biāo)的差值對(duì)比

各指標(biāo)的治療后的變化值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表3)。

表3 兩組治療前后指標(biāo)的差值對(duì)比

3 討論

CD是一種與腸道菌群失調(diào)關(guān)系密切的、可以累及消化道全長(zhǎng)的腸道慢性炎癥性疾病?；颊叱３霈F(xiàn)腹瀉腹痛等臨床癥狀，易合并營(yíng)養(yǎng)不良和貧血。另外，營(yíng)養(yǎng)不良是CD患者對(duì)于IFX治療不應(yīng)答的危險(xiǎn)因素之一[10]。因此，如何促進(jìn)CD患者的營(yíng)養(yǎng)恢復(fù)是其治療的重要議題。目前，英夫利西單抗仍然是中重度患者的主要生物治療。IBD患者還可應(yīng)用益生菌活菌制劑作為調(diào)節(jié)腸道菌群的輔助治療。益生菌可通過抑制有害菌增殖，調(diào)節(jié)腸道菌群組成，產(chǎn)生SCFAs，參與膽汁酸代謝、色氨酸代謝，維持腸粘膜屏障完整性，拮抗腸道炎癥等多種方式影響炎癥腸道的恢復(fù)[17-20]。國(guó)內(nèi)外研究表明，益生菌聯(lián)合其他藥物輔助治療IBD可以顯著緩解患者的臨床癥狀，降低血液炎癥因子水平，提高總體有效率[15,21-23]。但這種效應(yīng)在UC患者中的報(bào)道較多，在CD患者中的輔助治療作用存在爭(zhēng)議[16]。因此，了解益生菌對(duì)于接受IFX治療的CD患者的營(yíng)養(yǎng)恢復(fù)的影響，對(duì)于患者的治療和疾病緩解具有一定的意義。

在本研究中，CD患者的首診癥狀多樣，但腹痛和腹瀉仍然是最常見的癥狀。兩組患者治療前，普遍存在貧血、白蛋白偏低、白球比降低、消瘦等情況，營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生比較普遍。在接受IFX誘導(dǎo)緩解治療結(jié)束后，兩組的血紅蛋白、白蛋白、前白蛋白相關(guān)指標(biāo)較前上升，意味著貧血、蛋白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)改善；血小板較前降低。但兩組患者治療前后指標(biāo)變化值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，兩組的營(yíng)養(yǎng)相關(guān)指標(biāo)的改善考慮為IFX治療后疾病改善有關(guān)，與誘導(dǎo)緩解治療期間是否聯(lián)用益生菌輔助治療無關(guān)。IFX治療后患者血小板降低可能與IFX降低率患者的炎癥水平有關(guān)。但不排除由于本研究觀察期較短，導(dǎo)致益生菌輔助營(yíng)養(yǎng)改善的效應(yīng)未能顯著顯現(xiàn)。此外，文獻(xiàn)報(bào)道不同的益生菌菌株的作用存在差異[24]。本研究中，僅以患者治療期間益生菌使用的有無來區(qū)分分組，限于病例數(shù)較少，未能根據(jù)使用的益生菌制劑的不同分組討論，可能也影響了觀察。

本研究屬于回顧性分析，觀察時(shí)間相對(duì)較短，經(jīng)過排除后樣本數(shù)相對(duì)較少，未能在患者治療期間統(tǒng)一患者的益生菌使用，未能收集其他人體成分相關(guān)的指標(biāo)(例如體脂率、三頭肌皮褶厚度、上臂圍、上臂肌圍等指標(biāo))和微量元素、維生素D等數(shù)據(jù)，未能全面評(píng)價(jià)患者的營(yíng)養(yǎng)改善的情況。針對(duì)益生菌輔助治療的有效性，可能仍需要針對(duì)益生菌的菌株類型來設(shè)計(jì)針對(duì)性的臨床試驗(yàn)來了解不同益生菌菌株輔助治療對(duì)于CD患者的作用。

綜上， IFX治療后CD患者的營(yíng)養(yǎng)相關(guān)指標(biāo)顯著改善，但益生菌輔助IFX治療對(duì)于CD患者在誘導(dǎo)緩解期前后的營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)改善無顯著影響。