肝纖維化是慢性肝病常見的病理特征和向肝硬化進展的必經途徑，是指肝組織內細胞外基質成分過度增生與異常沉積，導致肝臟結構和功能異常的病理變化。若病情持續(xù)進展，可引發(fā)肝衰竭、肝性腦病等嚴重的并發(fā)癥

。目前尚無治療肝纖維化的特效藥物，病因治療仍是防治肝纖維化的主要方案。柴胡是治療肝病的常用中藥，對于柴胡的功效，除了眾所周知的疏肝解郁、升陽舉陷、退熱等，《神農本草經》還記載其能“推陳致新”，但后世詳論者甚少，這一作用具體所指尚未有定論?，F(xiàn)代研究表明，柴胡能改善肝纖維化和肝功能，但其作用機制及發(fā)揮藥效的活性成分尚不清楚。本文立足于分析柴胡“推陳致新”的中醫(yī)內涵，并運用網(wǎng)絡藥理學方法，探討柴胡的藥效活性成分干預肝纖維化的可能機制。

1 柴胡“推陳致新”作用蘊含再生理念

中藥提到“推陳致新”功效首見于《神農本草經》，書中記載僅柴胡、大黃和硝石具有“推陳致新”的功效

。大黃和硝石的“推陳致新”主要指攻下推陳之用。但對于柴胡，《神農本草經》記載：“氣味苦平無毒，主心腹腸胃中結氣，飲食積聚，寒熱邪氣，推陳致新。久服輕身、明目、益精?！彪m明確其“推陳致新”，且后世詳論者少，尚未有統(tǒng)一的認識。中醫(yī)認為，人體之“陳”包括燥熱、氣滯、濕熱、瘀血、痰濁等外來或內生邪氣?！巴脐悺奔聪鞣N致病因素或病理產物，“致新”即促進新舊更替、精微物質的生成，推陳致新即促進人體新陳代謝過程。柴胡主入肝膽經，能宣暢氣血、行郁散結、和解表里，如清·張山雷《本草正義》謂柴胡：“振動清陽之氣，則氣血調和，陳莝去而自能生新”?！睹t(yī)別錄》亦指出柴胡：“除傷寒心下煩熱，諸痰熱結實，胸中邪逆，五臟間游氣，大腸停積，水脹，及濕痹拘攣?！笨梢姴窈巴脐悺钡膶ο髲V泛，包括氣滯、痰飲、水濕、瘀血、熱結等，與其善調氣機密切相關。柴胡稟少陽春生之氣，還有生發(fā)少陽、助生氣血之用，如清·葉天士《本草經解·卷二·草部下·柴胡》謂：“春氣一至，萬物俱新，柴胡得天地春升之性，入少陽以生氣血也，故主推陳致新?！鄙訇枮槿須鈾C升降之樞紐，其應象膽腑和三焦，少陽氣機調達，則清氣上升，濁陰下降?！夺t(yī)學衷中參西錄·柴胡解》記載柴胡能通利二便，促進胃腸更新?？梢姡窈ㄟ^“推陳”可宣暢氣血、行郁散結、和解表里、通利二便等以消瘀滯，又能“致新”而發(fā)揮生發(fā)少陽、疏利肝膽，助脾胃運化等以促進氣血化生，達到促進人體新陳代謝的作用?，F(xiàn)代研究還發(fā)現(xiàn)，柴胡的有效成分能促進肝部分切除術后的小鼠肝再生，并可增加小鼠膽汁分泌量，因此認為，柴胡“推陳致新”蘊含再生理念

。

2 柴胡干預肝纖維化的網(wǎng)絡藥理學分析

2.1 資料與方法

2.1.1 篩選柴胡的活性成分及其作用靶點 基于中藥系統(tǒng)藥理學分析平臺(TCMSP，http://lsp.nwu.edu.cn/tcmsp.php)檢索柴胡的化學成分，設置閾值口服利用度(OB≥30%)和類藥性(DL≥0.18)為限定條件

，篩選其活性成分及其作用靶點，并用Perl語言校正靶點的官方名稱并篩除非人類靶點蛋白。

本文以廈門旅游業(yè)的發(fā)展為例，提出旅游業(yè)應實施可持續(xù)發(fā)展的生態(tài)策略。經過本文對課題內容的詳細研究，結果表明合理發(fā)掘自身旅游資源，構建出城市獨有的旅游特色，堅持人與自然和諧共生，才是旅游業(yè)能夠持續(xù)發(fā)展的根本性策略。當然，當前廈門旅游業(yè)發(fā)展中也還存在一定問題并亟待整改提高。因此，在未來的研究過程中還應對課題內容進行深入細致的研究。

2.2 結果

2.1.3 構建“化合物-靶點-疾病”網(wǎng)絡 使用Bioinformatics工具(http://bioinformatics.psb.ugent.be/webtools/Venn/)繪制韋恩圖，篩選柴胡與肝纖維化的共同靶點，即柴胡干預肝纖維化的作用靶點。運用Cytoscape 3.7.2軟件(https://cytoscape.org/)構建“化合物-靶點-疾病”網(wǎng)絡。

根據(jù)美國CDC及GenBank中MV基因序列號（NM_KC164757.1），采用 Primer Premier 5.0 引物設計軟件設計用于擴增MV N基因C末端的594個核苷酸（bp）片段的引物，該引物由上海生工生物工程有限公司合成。上游引物（MV-60）為5′-GCTATGCCATGGGAGTAGGAGTGG-3′；下游引物（MV-63）為 5′-CCTCGGCCTCTCGCACCTAGT-3′[5]。

2.1.5 分子對接驗證 通過分子對接進行活性成分與靶點蛋白結合活性的驗證。從Pubchem數(shù)據(jù)庫(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/)下載活性成分的結構文件，PDB數(shù)據(jù)庫(http://www.rcsb.org/)下載度值前10核心靶點的蛋白3D結構文件，用PyMol軟件對受體和配體分子進行去水、加氫處理，Autodock vina軟件進行分子對接，計算活性成分與靶點蛋白的最低結合效能，在PyMol軟件中對結果進行可視化。一般認為，最低結合能絕對值大于4.25 kcal·mol

時有一定的結合活性，大于5.0 kcal·mol

表明有較好的結合活性，大于7.0 kcal·mol

說明具有強烈的結合活性

。

2.1.6 GO功能富集分析和KEGG通路富集分析 基于R語言軟件clusterprofile version 3.12.0對交集靶點進行GO富集分析和KEGG通路注釋分析，設定閾值p value<0.05，認為在該條件下具有統(tǒng)計學意義，用R軟件對前20的結果進行可視化，并對顯著性前20的通路構建化合物-靶點-通路網(wǎng)絡。

2.2.3 分子對接結果 表4為從PDB數(shù)據(jù)庫獲取的度值前10的核心靶點蛋白信息。通過Autodock vina軟件計算獲得的主要活性成分與靶點蛋白的最低結合能如圖4所示，分子對接模式示例如圖5所示。大部分最低結合能絕對值大于7 kcal·mol

，說明核心靶點和活性成分有較好的結合活性，且能通過氫鍵、π-π堆積作用等分子間作用力形成較為穩(wěn)定的構象。

2.1.2 收集肝纖維化靶點 在OMIM數(shù)據(jù)庫(http://www.omim.org/)及Genecards數(shù)據(jù)庫(http://www.genecards.org/)檢索關鍵詞“Liver fibrosis”“ Hepatic fibrosis”獲得肝纖維化的相關靶點，將2個數(shù)據(jù)庫的結果合并，刪除重復靶點，得到肝纖維化的相關靶點。

2.1.4 構建靶點蛋白互作網(wǎng)絡 將交集靶點上傳至String數(shù)據(jù)庫(https://string-db.org/)，設置物種為“Homo sapiens”，獲得高置信度的PPI網(wǎng)絡，在Cytoscape 3.7.2軟件中對網(wǎng)絡進行可視化。用“Network Analyzer”工具進行拓撲學分析，將點度中心性≥2 倍中位數(shù)、中介中心性和接近中心性≥1倍中位數(shù)的靶點設為本研究的核心靶點

，并篩選度值前10的核心靶點

。

2.2.1 柴胡活性成分、作用靶點及肝纖維化的靶點 在TCMSP數(shù)據(jù)庫獲得柴胡符合條件的活性成分17種，去除無靶點預測的化合物后，共獲得12種活性成分，163個對應的靶點。從OMIM數(shù)據(jù)庫、Genecards數(shù)據(jù)庫共獲得肝纖維化相關靶點6 807個(圖1)。

肝纖維化是病毒性肝炎、膽道梗阻和酒精性肝病等多種慢性肝病的核心病理改變，歸屬于中醫(yī)學“積聚”“脅痛”等范疇，其病因病機在于邪毒久稽，導致肝臟形質損傷，陰精虧虛，氣血不行，凝血蘊里而“虛損生積”

。柴胡是治療肝病的常用中藥，現(xiàn)代藥理研究表明，柴胡提取物具有良好的抗肝纖維化活性，并能抗炎、抗氧化、促進肝細胞再生

。

目前治療舟骨壞死的融合術式主要有三關節(jié)融合術、單純距舟關節(jié)融合術、距舟－舟楔關節(jié)融合術，其他少用手術方法包括中足和內側縱弓的重新排列等。有研究表明三關節(jié)融合術和距舟－舟楔關節(jié)融合術在治療單純性舟骨壞死上沒有差異，都可緩解足背疼痛，但是三關節(jié)融合術主要應用于病變累及距下關節(jié)、距舟關節(jié)和跟骰關節(jié)而舟楔關節(jié)沒有受累的患者［4］。行關節(jié)融合術后，對于髂骨植骨還是不能很好融合、行走尚有疼痛者可以行帶血管蒂骨瓣移植進行融合，以提高融合率［5］。在進行距-舟-楔關節(jié)融合時，采取空心釘加鋼板螺釘雙重固定系統(tǒng)，使得融合后關節(jié)更加穩(wěn)定，防止關節(jié)內產生微動，以提高關節(jié)融合率。

例如，記敘文寫作教學過程中，兩個平行班同樣學習復雜記敘文，其中一個班為理科較強的班，接受能力強，文學感受力差；另一個班各科成績均較差，但學習興趣濃厚。于是我們設計了不同的教學環(huán)節(jié)。接受能力強的班從小說閱讀中汲取記敘文寫作知識，仿寫、改寫經典短篇小說，在閱讀和仿寫過程中自主領悟記敘文情節(jié)安排、人物塑造、環(huán)境描寫的方法。另一個班從寫觀察日記練起，規(guī)定學生觀察生活的方方面面，完成記敘文寫作技巧的單元訓練，然后在教師指導下完成復雜記敘文的構思和成文訓練。

中西醫(yī)聯(lián)合治療組則采取西藥加上清邁解毒飲治療。藥物組成：黃芩10g，地丁15g，苦參10g，丹皮10g，赤芍10g，桑白皮10g，金銀花15g，茵陳15g，馬齒莧30g，連翹10g，大便干結的患者加決明子和熟軍；月經不調加益母草和郁金，每天1劑分兩次，治療4周。

2.2.4 富集分析及“化合物-靶點-通路網(wǎng)絡” 基于R語言對作用靶點進行GO功能富集分析和KEGG通路富集分析，顯著性排名前20的結果如圖6所示。GO功能主要涉及對脂多糖的反應、氧化應激反應、類固醇激素反應、酮反應、細胞增殖、肝再生等。共富集到96條KEGG通路，主要涉及Toll 樣受體(TLR)、TNF、PI3K/Akt、MAPK、Caspase細胞凋亡信號級聯(lián)通路等信號通路。“化合物-靶點-通路網(wǎng)絡”如圖7，體現(xiàn)了柴胡干預肝纖維化具有多成分、多靶點、多途徑的特點。

3 討論

2.2.2 柴胡干預肝纖維化的作用靶點及網(wǎng)絡 柴胡與肝纖維化的共同靶點即為柴胡干預肝纖維化的作用靶點，如圖1所示，共有146個?！盎衔?靶點-疾病”網(wǎng)絡如圖2所示。經拓撲學分析，12種活性成分的度值如表1所示，其中槲皮素(Quercetin，MOL000098)、山奈酚(Kaempferol ，MOL000422)、異鼠李素(Isorhamnetin，MOL000354)和豆甾醇(Stigmasterol，MOL000449)的度值較高。柴胡干預肝纖維化的靶點PPI網(wǎng)絡如圖3所示，共篩選到核心靶點27個，如表2所示，度值前十的靶點如表3所示。

本研究發(fā)現(xiàn)，柴胡中的槲皮素、異鼠李素、山奈酚、豆甾醇、蓽澄茄素等活性成分對應的作用靶點較多，或在治療肝纖維化中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素可抑制肝星狀細胞的活化，調節(jié)TGF-β1/Smads和PI3K/Akt信號通路減輕肝纖維化

；異鼠李素可抑制TGF-β/Smad信號通路、減輕氧化應激以抑制肝纖維化

；蓽澄茄素可通過抗炎、降低脂質過氧化以抑制肝纖維化

。此外，研究報道，豆甾醇、矮牽牛素、α-菠菜甾醇、山柰酚等具有抗炎、抗氧化、抗肝纖維化和免疫調節(jié)等作用

。

在PPI網(wǎng)絡中，AKT1、MAPK8、IL-6、MYC、EGF、CCND1等27個靶點為柴胡干預肝纖維化的核心靶點。分子對接模擬驗證結果顯示，度值位居前10的核心靶點能與活性成分形成較為穩(wěn)定的構象，具有良好的結合活性，進一步印證了其在網(wǎng)絡中的重要地位。AKT1 和MAPK8分別是PI3K/Akt信號通路、MAPK信號通路的重要靶點，均參與調解肝星狀細胞的活化、增殖和凋亡等過程。IL-6介導肝損傷的急性期反應，也是促纖維化細胞因子；EGF有助于肝星狀細胞活化為肝成纖維細胞，促使其大量表達EGFR，引起該細胞的增殖與遷移反應

；肝細胞中的MYC基因過度表達可促進肝星狀細胞的活化；CCND1可調控細胞增殖、DNA修復及細胞遷移等。

柴胡的核心靶標與肝再生關系密切。肝臟是人體重要的代謝器官，具有強大的再生能力，這與中醫(yī)“肝主生發(fā)”理論不謀而合。李瀚旻等

研究認為，中醫(yī)“肝應春木,主生發(fā)”實際是對肝再生能力的認識，“肝主生發(fā)”的現(xiàn)代內涵是指肝有獨特的發(fā)生發(fā)育和再生修復能力，肝再生是“肝主生發(fā)”的重要生物學基礎。肝損傷后通常有兩種再生方式，分別由肝細胞和肝祖細胞介導，其中，肝細胞是肝再生的主要參與者。柴胡的核心靶標如RELA、IL-6、VEGFA、EGFR、FOS、ESR1、CCND1、MYC、MAPK8、CASP8、PRKCA等參與肝再生過程。RELA在肝發(fā)育和再生過程中起著重要作用

，缺乏RELA會導致小鼠的肝細胞變性和胚胎致死

；IL-6是肝再生的主要驅動因子

；VEGFA能促進再生肝中的血管新生，以及內皮細胞、平滑肌細胞和成纖維細胞的增殖

；EGFR是肝再生的調節(jié)劑，促進肝細胞周期中G1期向S期轉化

；ESR1可作為肝細胞的促分裂原，誘導肝細胞增殖

；FOS、CCND1是細胞增殖、分化和轉化的調節(jié)因子；C-myc和C-fos是 Ras-Raf-MEK信號級聯(lián)的肝再生特異性轉錄因子

。此外，MAPK8、CASP8、MYC、CCND1、PRKCA等幾個靶點或參與肝干細胞介導的肝再生

。

受熱面上集箱找正過程中，要考慮沉降，把標高適當提高。在垂直水冷壁與螺旋管圈水冷壁的過渡過程中，要嚴格控制垂直水冷壁四圈的標高一致，為下面螺旋管圈水冷壁的對口創(chuàng)造條件。螺旋管圈水冷壁對口前中間集箱及下面的接口管座的標高也要嚴格找正。如果下面的管座焊口不平齊，需用坡口機修齊后再進行施焊。

GO功能富集分析和KEGG通路富集分析結果表明，作用靶點主要涉及炎癥、氧化應激、細胞增殖與凋亡、肝再生等生物學過程及調節(jié)TNF信號通路、MAPK信號通路、PI3K/Akt信號通路等。TLR、TNF、MAPK及PI3K/Akt信號通路通過參與細胞增殖、分化和凋亡等多個生物學過程影響肝纖維化的進程。Roh等研究發(fā)現(xiàn)，內毒素性肝損傷可激活TLR，從而啟動炎性免疫應答，誘導肝纖維化。Varela-Rey等

研究顯示，TNF-α減少大鼠肝星狀細胞內P38 MAPK磷酸化，進而調節(jié)Ⅰ型膠原表達；Lechuga等

發(fā)現(xiàn)，P38 MAPK信號通路參與TGF-β1介導的基質金屬蛋白酶13表達。PI3K/Akt信號通路調控細胞外基質的降解、影響肝星狀細胞的活化及調節(jié)肝竇毛細血管化等。此外，MAPK/ERK信號通路對于肝細胞增殖周期中的G1至S期是必需的，并對肝祖細胞的增殖和集落形成至關重要

。

4 結語

長期以來，肝纖維化的治療多強調采用反向抑制的策略，如抑制肝星狀細胞的活化與增殖，減少細胞外基質沉積等，正向促進肝再生修復的研究卻甚少，而肝再生能力又是決定肝纖維化趨向康復或惡化的關鍵環(huán)節(jié)。本研究發(fā)現(xiàn)，柴胡“推陳致新”作用與現(xiàn)代再生理念相合，并通過網(wǎng)絡藥理學分析發(fā)現(xiàn)，柴胡或在抑制肝纖維化的同時，能促進肝再生修復，進一步推測柴胡的“推陳”——宣暢氣血、行郁散結、和解表里等或與柴胡的核心靶標AKT1、MAPK8、RELA、IL-17、TNF-α、PPARG等抑制肝星狀細胞活化，CASP3、CASP8誘導肌成纖維細胞凋亡，MMP-2、MMP-9降解細胞外基質相關；柴胡的“致新”——生發(fā)少陽、疏利肝膽、助脾胃運化，促進氣血化生等或與核心靶標RELA、IL-6、VEGFA、EGFR、FOS、ESR1、CCND1、MYC、MAPK8、PRKCA等促進肝細胞再生相關。

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