崔 新，郝丹陽，楊文靜，郭 臻

(太原理工大學(xué) 材料科學(xué)與工程學(xué)院，太原 030024)

中環(huán)(8-11元環(huán))內(nèi)酰胺是構(gòu)成眾多生物活性分子和藥物分子的骨架結(jié)構(gòu)[1]以及合成復(fù)雜天然化合物的中間體，如SEROTOBENINE[2]、MANZAMINE[3]、DECURSIVINE[4].由于結(jié)構(gòu)上不利的跨環(huán)相互作用以及熵和焓的不利因素[5]，以閉環(huán)、環(huán)加成等方式合成中環(huán)化合物具有一定的挑戰(zhàn)性[6]。擴環(huán)是一種有效的成環(huán)方式，通過它可以得到種類更廣泛的中環(huán)化合物。但該策略仍有底物合成困難、反應(yīng)步驟較多、催化劑分離較復(fù)雜[7]以及成本較高等問題[8]。

以可見光為驅(qū)動力實現(xiàn)化學(xué)反應(yīng)一直以來是綠色化學(xué)的研究目標(biāo)[9]。石墨相氮化碳(g-C3N4)作為非均相有機半導(dǎo)體光催化劑，近年來得到了越來越多的關(guān)注。其合成方法簡單經(jīng)濟，可由尿素、雙氰胺等含氮小分子高溫聚合而成，并且它獨特的半導(dǎo)體特性也得到了充分的研究與驗證[10-11]。BAI et al[12]、WOZNICA et al[13]、PHATAKE et al[14]利用石墨相氮化碳成功合成了雜環(huán)分子，證明了其在有機環(huán)狀分子合成領(lǐng)域的應(yīng)用潛力，這為可見光下實現(xiàn)有機分子的轉(zhuǎn)化提供了新路徑。

本工作以石墨相氮化碳為催化劑，將酰胺類底物通過光催化策略以擴環(huán)的方式實現(xiàn)九元內(nèi)酰胺的合成。該反應(yīng)條件溫和，可見光驅(qū)動力來源廣泛，催化劑廉價高效，開拓了以經(jīng)濟、綠色的方式合成中環(huán)化合物的新方法。

1 反應(yīng)條件優(yōu)化

以2-(1-羥基-1，2，3，4-四氫萘-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(1a)為底物，二氯甲烷(DCM)為溶劑，在410 nm LED、室溫(20 ℃)下使用石墨相氮化碳催化劑得到了九元內(nèi)酰胺2-[3-(三氟甲基)苯基]-2-氮雜雙環(huán)[7.4.0]十三-1(13)，9(10)，11-三烯-3，5-二酮(2a).

反應(yīng)條件優(yōu)化如表1所示。氧化劑對反應(yīng)有著關(guān)鍵的作用：當(dāng)氧化劑為1-乙酰氧基-1，3-二氫-1λ3-苯并[d][1，2]碘雜氧雜環(huán)戊熳-3-酮(BI-OAc)時[15]，產(chǎn)率最好，為86%(序號1)，且氧化劑的量需要大于底物(序號1-3)；使用1-羥基-1，3-二氫-1λ3-苯并[d][1，2]碘雜氧雜環(huán)戊熳-3-酮(BI-OH)作為氧化劑時[15]，轉(zhuǎn)化率為54%(序號4)；使用無機氧化劑單過硫酸氫鉀(Oxone)或者O2時，僅檢測到微量產(chǎn)物(序號5、6)；無氧化劑反應(yīng)不能進行(序號7)。對于溶劑，使用非質(zhì)子極性溶劑二氯甲烷或乙腈時，產(chǎn)率較高，且二氯甲烷中產(chǎn)率更高(序號1、8)；使用其他極性溶劑如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜、甲醇時產(chǎn)率較低(序號9-11)；反應(yīng)在非極性溶劑1，2-二氯乙烷中產(chǎn)率僅為44%(序號12).沒有催化劑反應(yīng)無法進行，增加催化劑的量不能提高產(chǎn)率(序號13、14).無光照反應(yīng)不能進行，且反應(yīng)在410 nm LED光照下產(chǎn)率最高(序號15-17).

表1 反應(yīng)條件優(yōu)化aTable 1 Optimization of reaction conditionsa

綜合以上結(jié)果，確定最優(yōu)反應(yīng)條件為：20 ℃，氬氣，410 nm LED，二氯甲烷為溶劑，n(1a)∶n(BI-OAc)為1∶1.5，石墨相氮化碳催化劑用量為10 mg.

2 底物拓展

通過研究帶有不同基團的底物在最優(yōu)條件下的反應(yīng)，對該反應(yīng)的底物普適性進行考察。如表2所示，共20種底物在最優(yōu)條件下成功轉(zhuǎn)化為目標(biāo)中環(huán)內(nèi)酰胺產(chǎn)物。

表2 底物擴展aTable 2 Substrate scopea

當(dāng)R1位置為吸電子基團如3-三氟甲基(2a)、4-三氟甲基(2b)、3，5-2氟(2c)、4-氟(2d)時，底物能以良好到優(yōu)異的產(chǎn)率得到對應(yīng)九元內(nèi)酰胺。R1為氫時(2e)，產(chǎn)率降為40%.當(dāng)R1位置為推電子的4-甲基(2f)、4-甲氧基(2g)時，反應(yīng)幾乎不發(fā)生。這可能是由于R1處供電子基團的推電子作用通過苯環(huán)增加了底物中氮原子的電子云密度，使得氮-氫鍵斷裂變得困難，導(dǎo)致氮自由基中間體Ⅱ(圖1)難以形成，無法推動目標(biāo)產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化。并且發(fā)現(xiàn)，隨著苯環(huán)R1位置帶有基團的吸電子能力減弱，反應(yīng)產(chǎn)率降低(2b，2d-2g).改變R2位置取代基，無論帶有吸電子或推電子基團，底物均能以44%～85%的產(chǎn)率轉(zhuǎn)化為目標(biāo)產(chǎn)物(2h-2p).當(dāng)R2為吡啶環(huán)時，底物能以良好到較高的產(chǎn)率(2q-2t)轉(zhuǎn)化為目標(biāo)產(chǎn)物。九元環(huán)上甲基取代的2u也成功合成。此外，在最優(yōu)條件下以68%的產(chǎn)率成功合成了十元環(huán)內(nèi)酰胺產(chǎn)物2v.以上結(jié)果證明了該反應(yīng)體系有著良好的底物普適性。

3 機理研究

通過自由基捕獲實驗對反應(yīng)機理進行探討。如表3所示，在最優(yōu)反應(yīng)條件下加入自由基捕獲劑2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)[16]，未檢測到產(chǎn)物生成，證明反應(yīng)為自由基參與的反應(yīng)。使用高效質(zhì)譜分析，發(fā)現(xiàn)存在505.264 5的質(zhì)量峰，證明TEMPO捕獲到自由基后形成了物質(zhì)3.結(jié)合文獻[8,15]，提出圖1所示的反應(yīng)機理：首先，石墨相氮化碳光催化劑在光照下被激發(fā)產(chǎn)生電子和空穴[10]，氧化劑BI-OAc利用催化劑產(chǎn)生的電子，經(jīng)單電子轉(zhuǎn)移(SET)形成BI自由基[17]；之后底物Ⅰ被BI自由基進攻，生成氮自由基中間體Ⅱ；氮自由基進攻芳環(huán)，形成中間體Ⅲ并發(fā)生碳碳鍵選擇性斷裂，經(jīng)碳氮成鍵得到自由基中間體Ⅳ；中間體Ⅳ失去氫離子形成中間體Ⅴ，隨后被空穴氧化，最終得到中環(huán)內(nèi)酰胺產(chǎn)物Ⅵ.

圖1 反應(yīng)機理Fig.1 Proposed mechanism

4 結(jié)論

本文使用綠色、經(jīng)濟的石墨相氮化碳有機半導(dǎo)體催化劑，在溫和的條件下實現(xiàn)了九元內(nèi)酰胺的合成，開拓了中環(huán)化合物合成的新方法：

1) 通過控制實驗，確定室溫、氬氣、410 nm LED光照、二氯甲烷溶劑、底物：BI-OAc投料摩爾比1∶1.5、10 mg催化劑為該光催化反應(yīng)最優(yōu)反應(yīng)條件。

2) 反應(yīng)體系底物普適性好，有19種底物能夠以良好到優(yōu)秀的產(chǎn)率轉(zhuǎn)化為九元環(huán)內(nèi)酰胺目標(biāo)產(chǎn)物，并且合成出1種十元環(huán)內(nèi)酰胺的產(chǎn)物。

3) 提出光催化擴環(huán)反應(yīng)的機理。光照下，氧化劑利用催化劑激發(fā)后產(chǎn)生的電子經(jīng)單電子轉(zhuǎn)移產(chǎn)生BI自由基并進攻底物形成氮自由基中間體，中間體的芳環(huán)被氮自由基進攻，發(fā)生碳—碳鍵斷裂和碳氮成鍵，之后經(jīng)空穴氧化，最終得到中環(huán)內(nèi)酰胺產(chǎn)物。

5 實驗部分

5.1 儀器與試劑

1H NMR、13C NMR和19F NMR采用Bruke 400 MHz、600 MHz型核磁共振儀測定。HRMS采用Bruker ultrafle Xtreme MALDI TOF/T質(zhì)譜儀測定。實驗中所用的溶劑、試劑，均為市售分析純，使用前未經(jīng)額外處理。

5.2 實驗方法

5.2.1石墨相氮化碳催化劑的合成

將尿素裝入方形帶蓋氧化鋁坩堝后置于管式爐中，空氣下以2 ℃/min的速率升溫。升至550 ℃后，保持該溫度3 h，之后自然冷卻，待溫度降至室溫后，收集到坩堝內(nèi)淡黃色固體即石墨相氮化碳。

5.2.2底物1a的合成

8.06 g 3-(三氟甲基)苯胺(50 mmol)溶于15 mL二氯甲烷，0 ℃下攪拌5 min后緩慢加入10 mL乙酸酐。之后繼續(xù)攪拌30 min.反應(yīng)結(jié)束后有機相經(jīng)飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌并用無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑得到純凈的3-乙酰氨基三氟甲苯白色固體。取2.03 g(10 mmol)該固體溶于20 mL超干四氫呋喃。-78 ℃氬氣下攪拌10 min后，緩慢加入10 mL 2.5 mol/L正丁基鋰的正己烷溶液。繼續(xù)攪拌30 min，然后緩慢加入1.46 g四氫萘酮(10 mmol)，之后移至常溫攪拌12 h，反應(yīng)完成后用飽和氯化銨猝滅。有機相經(jīng)飽和氯化鈉溶液洗滌并蒸干，得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物用硅膠層析柱分離純化，洗脫劑為體積比3∶1的石油醚與乙酸乙酯。純化后得到白色固體1a.底物1b-1v合成方法同上。

5.2.3光催化反應(yīng)

反應(yīng)試管中加入17.4 mg 1a(0.05 mmol)、22.9 mg BI-OAc(0.075 mmol)、10 mg催化劑、2 mL二氯甲烷。在氬氣氣氛中410 nm LED照射下室溫(20 ℃)攪拌，達(dá)到反應(yīng)時間后停止反應(yīng)。使用硅膠層析柱對粗產(chǎn)物分離純化，洗脫劑石油醚與乙酸乙酯體積比為3∶1.分離后的產(chǎn)物經(jīng)重結(jié)晶純化，得到白色固體2a.2b-2v反應(yīng)條件同上，反應(yīng)時間12～20 h不等。

文中所有產(chǎn)物的核磁數(shù)據(jù)及譜圖請查閱支撐材料(Supporting Information)，見《太原理工大學(xué)學(xué)報》網(wǎng)站(http:∥tyutjournal.tyut.edu.cn).