趙婧，王寧

癲癇是一種由多種病因引起的慢性腦部疾病，其臨床特征以腦部神經(jīng)元超同步化放電引起的反復(fù)的、突發(fā)性的、暫時性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常為主[1]。根據(jù)癲癇表現(xiàn)形式的不同，臨床將癲癇分為全面性和部分性兩類，約60%~70%的癲癇患者都為部分性，且以復(fù)雜部分性發(fā)作和復(fù)雜部分性發(fā)作繼發(fā)全面性發(fā)作最多見。約4/5的部分性癲癇患者的癲癇發(fā)作難以被藥物控制，為難治性癲癇[2]。目前，長期用藥是臨床公認(rèn)的控制癲癇最有效的措施。傳統(tǒng)抗癲癇藥物由于存在藥代動力學(xué)差、不良反應(yīng)多、易發(fā)生藥物相互作用等問題，目前已逐步被淘汰，而新型抗癲癇藥物逐步成為治療癲癇的一線藥物。癲癇作為一種發(fā)作性的腦功能障礙性疾病，疾病反復(fù)發(fā)作會對患者的認(rèn)知功能造成損害，約有30%～40%的患者都存在認(rèn)知功能損害，而在癲癇患者認(rèn)知功能損害相關(guān)因素中，抗癲癇藥物的影響也受到重視[3]。為了解四種新型抗癲癇藥物（奧卡西平、拉莫三嗪、左乙拉西坦、托吡酯）對部分性癲癇的治療效果，以及對患者認(rèn)知功能的影響，本文對分別應(yīng)用上述四種抗癲癇藥物的四組部分性癲癇患者進(jìn)行對照研究，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取 2019 年 3 月至 2020 年 3 月本院神經(jīng)內(nèi)科接診的部分性癲癇患者128 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；符合國際抗癲癇聯(lián)盟制定的部分性癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；初次診斷；入組前未應(yīng)用過抗癲癇藥物；癲癇發(fā)作頻率≥2次/月；患者自愿參與研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在腦器質(zhì)性病變；伴重要臟器功能損害；藥物依賴或酒精依賴；處于備孕期。使用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為4 組，每組32例：①A 組，男 17 例，女 15 例；年齡 20～55 歲，平均（38.25±16.35）歲；病程2～24 月，平均（11.25±3.68）月；其中發(fā)作頻率≤2次/月19例，＞2次/月13例；②B組，男19例，女13例；年齡19～57歲，平均（36.90±12.07）歲；病程1.5～26 月，平均（12.01±4.73）月；其中發(fā)作頻率≤2次/月17例，＞2次/月15例；③C組，男18例，女14例；年齡18~53歲，平均（37.48±12.86）歲；病程1～20月，平均（10.98±4.36）月；其中發(fā)作頻率≤2 次/月 18 例，＞2 次/月 14 例；④D 組，男 16 例，女16 例；年齡23～56 歲，平均（38.04±12.78）歲；病程3～28 月，平均（13.06±4.85）月；其中發(fā)作頻率≤2 次/月 17 例，＞2 次/月 15 例。4 組患者在性別、年齡、病程、發(fā)作頻率方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

4 組患者均接受正規(guī)抗癲癇治療：A 組選用奧卡西平（購于武漢人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20040192，規(guī)格0.3 g/片），B 組選用拉莫三嗪（購于葛蘭素史克(天津)有限公司，國藥準(zhǔn)字J20130026，規(guī)格50 mg/片），C 組選用左乙拉西坦（優(yōu)時比（珠海）制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20160085，規(guī)格0.5 g/片），D 組選用托吡酯（西安楊森制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020555，規(guī)格25 mg/片）。4 組均為單藥治療，口服給藥，初始劑量每日8～10 mg/kg，分早晚兩次服用，持續(xù)用藥1周后，根據(jù)癲癇發(fā)作情況酌情增加劑量，每周增量5～10 mg/(kg·d)，且每日最大用藥劑量應(yīng)≤45 mg/kg，達(dá)到最小有效維持劑量（900～1 200 mg/d）后，持續(xù)治療6月。治療期間，對患者進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血藥濃度監(jiān)測。

1.3 觀察指標(biāo)

①治療前后，對各組進(jìn)行腦電圖檢查，腦電圖頻率量化指標(biāo)選擇頻率功率百分比（背景腦電圖中α、β、δ頻段功率百分比）。②治療前后分別采用韋氏成人智力測驗系統(tǒng)對各組患者進(jìn)行認(rèn)知功能評估[5]，測驗內(nèi)容涉及語言測驗（知識測驗、領(lǐng)悟測驗、算數(shù)測驗、相似性測驗、數(shù)字廣度測驗、詞匯測驗）和操作測驗（數(shù)字符號測驗、圖畫填充測驗、木塊圖測驗、圖片排列測驗、圖形拼湊）兩方面共11個分測驗，各分測驗得分相加為測驗原始分，原始分轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的量表分。分別將操作測驗和言語測驗的量表分值相加，得到操作量表分和言語量表分，兩個量表分值相加取平均值為全量表分（滿分100分）。③使用成年癲癇患者生活質(zhì)量問卷31（Quality of life in Epilepsy 31，QOLIE-31）[6]進(jìn)行生活質(zhì)量評估，量表共設(shè)31個問題，由7個方面（綜合生活質(zhì)量、情緒健康、藥物影響、認(rèn)知功能、精力、社會功能、對發(fā)作的擔(dān)憂）和1 個總條目（總體健康水平）組成。每一方面的最初得分均為各問題得分總和的平均值，最初得分分別乘以權(quán)重，最后相加即為總分，總分越高表明該方面生活質(zhì)量越好。

1.4 療效評價

將治療前2 月作為基線期，以平均每月的癲癇發(fā)作頻率為標(biāo)準(zhǔn)，并將治療6月后癲癇發(fā)作頻率與之對照。無癲癇發(fā)作，判定為完全控制；癲癇發(fā)作頻率至少減少75%，判定為顯效；癲癇發(fā)作頻率減少50%～74%，判定為有效；癲癇發(fā)作頻率減少不足50%，判定為無效；癲癇發(fā)作頻率有增加，判定為加重?？傆行?完全控制+顯效+有效。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS23.0 軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以百分比（%）表示，χ2檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料以（均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）表示，t檢驗或方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腦電圖各頻段功率變化

4 組患者治療前的腦電圖各頻段功率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；A、B、C 三組治療前后的α+β及θ+δ頻段功率均無明顯變化（P＞0.05）；D 組治療后的α+β頻段功率較治療前降低，θ+δ頻段功率較治療前升高（P＜0.05），見表1。

表1 4組治療前后的腦電圖各頻段功率對比（%，）

表1 4組治療前后的腦電圖各頻段功率對比（%，）

注：與治療前比較，①P＜0.05

組別A組B組C組D組F值P值例數(shù)32 32 32 32 α+β θ+δ治療前86.45±9.25 85.14±8.71 87.05±10.42 85.32±9.14 1.656＞0.05治療后85.18±9.51 84.85±9.62 86.61±10.30 82.01±8.76①2.628＞0.05治療前13.58±8.72 15.45±9.62 13.05±8.14 14.96±9.57 3.117＞0.05治療后13.32±9.77 15.63±10.44 12.96±9.75 17.60±10.21①1.001＞0.05

2.2 韋氏智力測驗結(jié)果對比

A、B、C三組治療前后的各項韋氏智力測驗結(jié)果比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；D組治療前后的操作測驗及總分變化不明顯（P＞0.05），治療后的語言測驗得分較治療前降低（P＜0.05），見表2。

表2 4組治療前后的韋氏智力測驗結(jié)果對比（分，）

表2 4組治療前后的韋氏智力測驗結(jié)果對比（分，）

注：與治療前比較，①P＜0.05

組別A組B組C組D組F值P值例數(shù)32 32 32 32操作測驗治療前87.25±13.65 85.51±12.96 84.96±11.70 86.42±13.37 1.625＞0.05治療后86.95±12.70 83.95±11.64 85.02±13.31 85.34±12.69 3.625＞0.05語言測驗治療前85.21±12.56 84.90±11.71 85.64±13.64 86.04±11.32 0.965＞0.05治療后84.21±13.36 85.14±12.33 84.91±12.96 83.90±13.65①2.968＞0.05總分治療前86.23±15.30 85.21±16.33 85.30±15.17 86.23±14.29 0.285＞0.05治療后85.58±14.23 84.55±13.28 84.47±14.70 85.12±14.19 2.101＞0.05

2.3 臨床療效

4組患者的癲癇控制總有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=2.117，P＞0.05），見表3。

表3 4組的臨床療效比較

2.4 生活質(zhì)量評分

4 組患者治療后的綜合生活質(zhì)量、總體健康水平得分均較治療前明顯提高（P＜0.05）；A組治療后的社會功能評分較治療前提高，對發(fā)作擔(dān)憂評分較治療前降低（P＜0.05）；B 組治療后的認(rèn)知功能、社會功能得分均較治療前提高，對發(fā)作擔(dān)憂評分較治療前降低（P＜0.05）；C組治療后的社會功能評分較治療前提高（P＜0.05），見表4。

表4 4組治療前后的生活質(zhì)量評分比較（分，）

表4 4組治療前后的生活質(zhì)量評分比較（分，）

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注：與治療前比較，①P＜0.05

3 討論

現(xiàn)有的研究證實部分抗癲癇藥物會對癲癇患者的認(rèn)知功能造成影響，如苯妥英鈉、苯巴比妥等。癲癇患者的認(rèn)知功能主要受到腦發(fā)育異常、腦結(jié)構(gòu)異常、癲癇發(fā)作本身的影響，同時癲癇發(fā)作類型、癲癇發(fā)作頻率、異常放電、抗癲癇藥物類型等也會對認(rèn)知功能造成不同程度的影響[7]。理想的抗癲癇藥物應(yīng)具有減少神經(jīng)元異常放電，對正常腦功能、活動認(rèn)知無影響的特點(diǎn)?？拱d癇藥物主要通過降低神經(jīng)元興奮性來減少癲癇樣放電，但這一過程通常不具有特異性，所以抗癲癇藥物會同時降低病變部位神經(jīng)元和正常認(rèn)知功能相關(guān)神經(jīng)元的興奮性，其既抑制了異常的神經(jīng)元放電，又抑制了正常神經(jīng)元的電活動，所以可能對患者正常的認(rèn)知功能造成損傷[8]。

新型抗癲癇藥物自臨床應(yīng)用以來，其在抗癲癇的有效性及安全性方面均被證實優(yōu)于傳統(tǒng)抗癲癇藥物，更適宜長期用藥。奧卡西平、拉莫三嗪、左乙拉西坦、托吡酯是目前臨床應(yīng)用較多的幾種新型抗癲癇藥物，由于這些抗癲癇藥物的作用機(jī)制各異，所以其對患者認(rèn)知功能的影響也可能存在差異。腦電圖背景腦波頻率變慢通常被認(rèn)為是中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能受損的標(biāo)志之一，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的藥物多表現(xiàn)為腦電圖頻率尤其是腦電圖背景頻率的改變[9]。本研究顯示，患者應(yīng)用奧卡西平、拉莫三嗪、左乙拉西坦前后，腦電圖α+β及θ+δ頻段功率均無明顯變化，而應(yīng)用托吡酯治療后的α+β頻段功率明顯降低，θ+δ頻段功率明顯升高。這表明四種抗癲癇藥物中，托吡酯對癲癇患者腦電圖背景頻率的影響最明顯，α+β頻段功率降低而θ+δ頻段功率升高預(yù)示著慢波增多，這提示托吡酯可能對患者的認(rèn)知功能產(chǎn)生影響。國內(nèi)有文獻(xiàn)指出[10]，托吡酯引起的認(rèn)知功能障礙主要表現(xiàn)為言語功能受損，具體體現(xiàn)在語言不流暢、找詞困難、思維減緩方面，甚至還可能出現(xiàn)嚴(yán)重計算力及記憶力障礙。本研究通過韋氏智力測驗也發(fā)現(xiàn)應(yīng)用托吡酯組治療后的語言測驗得分較治療前降低，這也證實托吡酯對癲癇患者認(rèn)知功能尤其是語言功能的影響。還有研究指出，托吡酯的認(rèn)知功能損害程度與起始劑量、增量速度有正向關(guān)系，并且聯(lián)合用藥也可能加重認(rèn)知功能損害。由于本研究中4組患者均為單藥治療，且起始劑量、增量速度相同，所以這一結(jié)論未得到證實。在4種抗癲癇藥物中，奧卡西平、拉莫三嗪、左乙拉西坦對腦電圖背景頻率及韋氏智力測驗均未產(chǎn)生明顯影響，表明這三種抗癲癇藥物對于患者認(rèn)知功能的影響更小。研究認(rèn)為[11]拉莫三嗪對腦電背景無明顯影響，甚至可能會起到一定的改善作用，而左乙拉西坦、奧卡西平對腦電背景活動的影響尚無定論。有學(xué)者認(rèn)為左乙拉西坦對腦電圖背景無明顯影響，但國外的另一項報道認(rèn)為左乙拉西坦會使α波、β波功率增加，θ波、δ波功率降低。本研究與之不符，這可能與隨訪時間、種族差異等因素有關(guān)[12]。有報道顯示拉莫三嗪不僅不會導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，反而能激活認(rèn)知功能，提高患者的詞語流暢性，增強(qiáng)邏輯記憶、注意力和計算力等[13]。本研究在生活質(zhì)量評估方面發(fā)現(xiàn)，相比其他三種抗癲癇藥物，拉莫三嗪治療后的認(rèn)知功能評分較治療前明顯提高，這也從側(cè)面證實拉莫三嗪對癲癇患者認(rèn)知功能可能具有正向作用。4組的癲癇控制總有效率接近，表明4種抗癲癇藥物的抗癲癇效果接近，這與王棟梁等[14]報道結(jié)論一致。通過生活質(zhì)量評分發(fā)現(xiàn)，4組患者治療后的綜合生活質(zhì)量和總體健康水平均明顯提高，這是因為4 組患者的癲癇發(fā)作得到有效控制，所以其健康水平及生活質(zhì)量總體提高。拉莫三嗪對患者生活質(zhì)量多個方面均有改善，包括認(rèn)知功能、社會功能和對發(fā)作擔(dān)憂，其對患者生活質(zhì)量的改善效果總體優(yōu)于其他三種藥物，這可能與拉莫三嗪具有情緒穩(wěn)定及認(rèn)知功能激活作用有關(guān)[15]。

綜上所述，奧卡西平、拉莫三嗪、左乙拉西坦和托吡酯治療部分性癲癇均有較好的療效，其中托吡酯引起的認(rèn)知功能損害相對明顯，拉莫三嗪可能激活患者的認(rèn)知功能，其對患者生活質(zhì)量的改善程度更明顯。但鑒于本研究的觀察期僅為一年，且樣本量較小，4 種藥物對患者認(rèn)知功能的具體影響還有待更為細(xì)致、深入的研究。