楊軍，謝宇平，馬薇，惠培林，周麗雅，蘇曉艷，郭斌

阻塞型睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）是兒童常見的呼吸性睡眠障礙疾病，主要表現(xiàn)為睡眠時(shí)部分或完全上氣道阻塞，并伴有間歇性缺氧、高碳酸血癥和睡眠結(jié)構(gòu)紊亂[1]。研究顯示，兒童OSA的患病率為1%～5.7%，可發(fā)生于各個年齡段的兒童，多見于2～8歲[2,3]。由于人們對該病的認(rèn)識度不高，仍有許多患兒未被診斷，因此其真實(shí)數(shù)據(jù)要高于流調(diào)數(shù)據(jù)，且發(fā)病率呈上升趨勢。近年來多項(xiàng)研究表明，兒童OSA長期存在與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷密切相關(guān)，可對患兒的認(rèn)知功能產(chǎn)生一定的損傷，并且這種損傷隨著病程的延長呈現(xiàn)不可逆改變。認(rèn)知功能損傷是指記憶、注意、語言、執(zhí)行、視覺空間、計(jì)算和定向力等多種功能區(qū)域中的一項(xiàng)或多項(xiàng)受損[4]。同時(shí)，美國兒科學(xué)會發(fā)布的一份指南指出，存在認(rèn)知功能損傷和行為問題是兒童OSA 的征兆和癥狀之一[5]。目前，雖然國內(nèi)外有多項(xiàng)研究論證了二者之間的關(guān)聯(lián)，但由于該研究難度大以及研究方法的不同，其研究結(jié)果存在差異；同時(shí)，兒童是國家和社會的未來，正處于生長發(fā)育的重要階段，而兒童OSA 也更應(yīng)受到社會的關(guān)注，故有必要對兒童OSA與認(rèn)知功能損傷的研究進(jìn)展予以綜述。

1 兒童OSA與認(rèn)知功能損傷的關(guān)系

OSA與認(rèn)知功能損傷關(guān)系的研究最早可追溯到上世紀(jì)80 年代，早期該領(lǐng)域的研究主要以成人為主，而目前OSA對成人認(rèn)知功能障礙的影響已被普遍認(rèn)可。兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)還未發(fā)育成熟，易受到內(nèi)外多種因素的影響。因而，相比于成人，兒童OSA更易導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。OSA患兒認(rèn)知功能損傷的特征一般為記憶力下降、注意力不集中、學(xué)習(xí)障礙、語言障礙、感覺運(yùn)動整合和感知能力低下等。Hunter 等[6]發(fā)現(xiàn)兒童睡眠呼吸障礙（sleep-disordered breathing，SDB）可對患兒的注意力、執(zhí)行功能、語言功能、記憶力、視覺空間規(guī)劃和分析以及解決問題能力多個方面產(chǎn)生一定的影響，并結(jié)合夜間多導(dǎo)睡眠檢測發(fā)現(xiàn)SDB越嚴(yán)重，認(rèn)知功能損傷越明顯。我國趙靜等[7]通過使用中國韋氏兒童智力量表，比較59例4～12 歲的輕/中度OSA 患兒和60 例健康兒童的智力量表評分，結(jié)果顯示輕/中度兒童總智商、語言智商、理解測驗(yàn)、視覺分析得分均顯著低于健康兒童，認(rèn)為OSA 可導(dǎo)致患兒認(rèn)知功能損傷，而這種損傷在6 歲以下兒童中表現(xiàn)更明顯，因此建議對兒童OSA 進(jìn)行早期臨床干預(yù)。然而，Pietropaoli 等[8]的研究得卻出了相反的結(jié)果，他們的研究指出學(xué)齡前兒童SDB不會引起認(rèn)知功能損傷。

雖然，目前兒童OSA與認(rèn)知功能損傷的關(guān)系存在較小的爭議，但絕大多數(shù)的學(xué)者認(rèn)為二者存在關(guān)聯(lián)。為了進(jìn)一步論證OSA 是否為兒童認(rèn)知功能損傷的原因或結(jié)果，Landau 等[9]等進(jìn)行一項(xiàng)前瞻性研究表明，當(dāng)OSA患兒行腺樣體及扁桃體切除術(shù)后，1年后重新評估這些患兒的認(rèn)知功能，發(fā)現(xiàn)這些患兒在語言和運(yùn)動流暢性、持續(xù)注意力和詞匯等方面均有顯著改善。因此，該研究證實(shí)兒童OSA與認(rèn)知功能損傷之間存在明確的因果關(guān)系，同時(shí)該研究結(jié)果也得到較多學(xué)者的證實(shí)[5,10-11]。雖然上述研究基本上證實(shí)二者之間存在明確的因果關(guān)系，但這些結(jié)果主要是基于一些神經(jīng)、心理認(rèn)知量表測試而得出，缺乏客觀性檢測指標(biāo)。

2 OSA 患兒認(rèn)知功能損傷對腦組織結(jié)構(gòu)的影響

近年來隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，許多學(xué)者發(fā)現(xiàn)OSA 引起認(rèn)知功能損傷的新證據(jù)—腦組織結(jié)構(gòu)改變。目前有關(guān)兒童OSA 與神經(jīng)影像學(xué)的研究結(jié)果報(bào)道不一。Chan等[12]使用高分辨率的三維核磁共振成像技術(shù)對OSA患兒腦組織結(jié)構(gòu)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)兒童的視覺-精細(xì)運(yùn)動和注意力功能與腦灰質(zhì)量/腦總?cè)萘勘嚷拭黠@相關(guān)；相較于正常兒童，中/重度OSA患兒的左顳葉上回、右額上回和左側(cè)枕顳回區(qū)域的灰質(zhì)出現(xiàn)受損。有多項(xiàng)研究不但證實(shí)Chan 等的研究結(jié)果，而且還發(fā)現(xiàn)海馬、頂葉、前扣帶回和小腦多個區(qū)域灰質(zhì)減少[13-15]。另有研究表明OSA患者在經(jīng)過治療后，受損的灰質(zhì)可得到恢復(fù)[16]。

Halbower 等[17]使用腦質(zhì)子磁共振光譜成像技術(shù)，通過比較OSA患兒與健康兒童的神經(jīng)心理測試分?jǐn)?shù)和神經(jīng)元代謝產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)兒童OSA 會引起智商、語言和記憶力功能下降，以及OSA伴認(rèn)知功能損傷的患兒中左側(cè)海馬和右側(cè)前額N-乙酰天門冬氨酸（NAA）/膽堿（Cho）比率下降，而NAA/Cho 比率下降被認(rèn)為是神經(jīng)損傷的一個標(biāo)志[13]。此外，Cha等[18]研究表明，相較于正常兒童，OSA患兒的語言學(xué)習(xí)和記憶力評分下降，海馬-齒狀回結(jié)構(gòu)的平均擴(kuò)散系數(shù)降低。因此，他們認(rèn)為齒狀回微結(jié)構(gòu)的改變可能是兒童OSA腦組織病理改變的一個早期標(biāo)志。盡管，有關(guān)兒童OSA與神經(jīng)影像學(xué)的研究結(jié)果存在差異，但較多研究中有一個共同發(fā)現(xiàn)—海馬結(jié)構(gòu)體積減少。海馬位于內(nèi)側(cè)顳葉基底部，屬于大腦的邊緣系統(tǒng)，含有大量的神經(jīng)遞質(zhì)，它在機(jī)體的神經(jīng)元再生、學(xué)習(xí)和記憶等方面發(fā)揮關(guān)鍵作用[19,20]。因此，筆者推測海馬結(jié)構(gòu)體積減少可能主要體現(xiàn)在齒狀回微結(jié)構(gòu)的改變，而齒狀回微結(jié)構(gòu)的改變可能介導(dǎo)OSA 對兒童學(xué)習(xí)和記憶力功能的影響。雖然，目前關(guān)于兒童OSA與腦結(jié)構(gòu)變化的研究取得了顯著成果，但這些研究均是基于小樣本研究，并且對OSA 患兒認(rèn)知功能損傷腦組織結(jié)構(gòu)改變的機(jī)制、灰質(zhì)減少的確切性以及是否具有潛在的可逆性仍不明確。

3 OSA患兒認(rèn)知功能損傷對血清學(xué)標(biāo)志物的影響

眾多研究發(fā)現(xiàn)多種與OSA 患兒認(rèn)知功能損傷相關(guān)聯(lián)的血清學(xué)標(biāo)志物，如C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、腫瘤壞死因子、胰島素生長因子等。

3.1 CRP

CRP是一個重要的炎性因子指標(biāo)，其主要是在肝臟中通過白介素-6 信號通路合成而來。目前關(guān)于OSA 與CRP 的相關(guān)性研究主要集中在與OSA相關(guān)的心血管疾病方面[21]。研究表明，兒童OSA 引起的低氧血癥和睡眠碎片化會調(diào)節(jié)機(jī)體CRP 的表達(dá)，并且血清中CRP 水平的升高與患兒病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[22]。Gozal 等[23]的研究發(fā)現(xiàn)超敏 C 反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hsCRP）水平在OSA患兒中較高，尤其在OSA伴有認(rèn)知功能損傷的患兒中反應(yīng)水平更高，但在正常對照組和單純打鼾組之間沒有差別，這表明由兒童OSA誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)嚴(yán)重程度是兒童認(rèn)知功能損傷的主要危險(xiǎn)因素。另外，Bhattacharjee 等[24]研究認(rèn)為 hsCRP 可作為 OSA 患兒手術(shù)后 3～24月內(nèi)是否還存在OSA的潛在預(yù)測因子。

3.2 腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）

TNF-α作為一種炎性因子，在生理和病理方面對睡眠的調(diào)節(jié)均發(fā)揮重要作用。TNF-α表達(dá)水平在大腦皮質(zhì)和下丘腦呈現(xiàn)晝夜節(jié)律的變化[25]。TNF 一般在神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，而TNF-α和下游分子的變化形成了中樞神經(jīng)系統(tǒng)生物學(xué)效應(yīng)的基礎(chǔ)。一項(xiàng)薈萃分析顯示，TNF-α-308 G 基因多態(tài)性與OSA密切相關(guān)[26]。Khalyfa等[27]研究發(fā)現(xiàn)，OSA患兒空腹血漿中TNF-α反應(yīng)水平明顯升高，其反應(yīng)水平與病情的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，而對OSA患兒行腺樣體和扁桃體切除術(shù)后血漿中TNF-α反應(yīng)水平明顯下降；OSA 患兒血漿中TNF-α-308 G 基因多態(tài)性與TNF-α 的表達(dá)水平升高密切相關(guān)，并且這些OSA患兒常存在白天過度嗜睡（excessive daytime sleepiness，EDS），故他們認(rèn)為TNF-α可能參與OSA患兒認(rèn)知功能損傷的調(diào)節(jié)。

3.3 胰島素生長因子-1（insulin growth factor-1，IGF-1）

IGF-1 是機(jī)體生長軸上的一種重要激素，其主要生理功能是促進(jìn)機(jī)體的生長發(fā)育。IGF-1 作為一種腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有保護(hù)作用，它廣泛參與神經(jīng)細(xì)胞的增殖、分化和再生等過程[28]。近年研究表明，在缺氧和局灶性腦缺血情況下，IGF-1可穿透血腦屏障，通過對神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)和再生機(jī)制，可減輕機(jī)體因缺血、缺氧后引起的腦損傷[29,30]。此外，F(xiàn)eeney等[31]研究表明，IGF-1主要參與腦損傷后腦白質(zhì)的修復(fù)及記憶力的改善。IGF-1及其受體廣泛分布于與認(rèn)知功能密切相關(guān)的大腦皮質(zhì)和海馬內(nèi)，因此它的減少可能會導(dǎo)致認(rèn)知功能損傷[28,32]。早期，Gunnell等[33]研究發(fā)現(xiàn)IGF-1參與兒童神經(jīng)元的生長發(fā)育，尤其與語言學(xué)習(xí)和智力密切相關(guān)。Gozal等[34]研究結(jié)果表明，單純打鼾組兒童的IGF-1反應(yīng)水平低于單純OSA（無認(rèn)知功能損傷）組兒童，而在OSA伴認(rèn)知損傷的患兒中IGF-1反應(yīng)水平遠(yuǎn)低于單純OSA 患兒和單純打鼾組兒童。之所以單純OSA患兒IGF-1 反應(yīng)水平較高，可能是因?yàn)镺SA 引起的IGF-1 反應(yīng)程度對與OSA相關(guān)的認(rèn)知功能損傷起到重要的保護(hù)作用，故認(rèn)為IGF-1可作為兒童OSA認(rèn)知損傷的評價(jià)指標(biāo)。

4 OSA患兒認(rèn)知功能損傷的病理機(jī)制

OSA患兒認(rèn)知功能損傷受多種因素的影響，其致病機(jī)制較復(fù)雜。目前普遍認(rèn)為OSA 患兒認(rèn)知功能損傷的主要病理機(jī)制為間歇性缺氧和夜間睡眠結(jié)構(gòu)紊亂。這主要是因?yàn)殚g歇性缺氧和夜間睡眠結(jié)構(gòu)紊亂可引起患兒白天嗜睡和大腦覺醒程度降低，進(jìn)而導(dǎo)致記憶力下降、注意力不集中、反應(yīng)遲鈍、學(xué)習(xí)和語言障礙等問題。而間歇性缺氧被認(rèn)為是導(dǎo)致OSA 患兒認(rèn)知功能受損的最主要原因。Gottlieb等[35]研究發(fā)現(xiàn)，在SDB患兒中發(fā)生低氧血癥的患兒相較于沒有低氧血癥的患兒，前者更容易引起認(rèn)知功能損害，且這種損害程度與患兒的日間氧分壓及夜間血氧飽和度顯著相關(guān)，并且經(jīng)腦電圖（electroencephalogram，EGG）對OSA患兒進(jìn)行監(jiān)測后發(fā)現(xiàn)，在清醒情況下，其整個皮質(zhì)EGG頻率減緩與夜間血氧飽和度下降水平成正相關(guān)[36]。另外，也有學(xué)者認(rèn)為兒童OSA 的認(rèn)知功能損害與夜間睡眠結(jié)構(gòu)紊亂所致的EDS有關(guān)[37]。睡眠結(jié)構(gòu)紊亂可導(dǎo)致EDS發(fā)生，雖然相比于成人而言，EDS 不是OSA 患兒的主要特征，但長期EDS 得不到較好的改善會對認(rèn)知功能產(chǎn)生影響。兒童OSA 睡眠結(jié)構(gòu)紊亂主要表現(xiàn)為REM、NREM（N3~N4）期時(shí)間縮短、夜間總睡眠時(shí)間減少、覺醒頻率增加[38]?；谝陨涎芯浚P者推測OSA 引起兒童認(rèn)知功能損傷的主要途徑可能與間歇性缺氧和夜間睡眠結(jié)構(gòu)紊亂所誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞氧化損傷和系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)有關(guān)，具體機(jī)制主要體現(xiàn)在以下兩個方面：①與兒童OSA相關(guān)的缺氧可導(dǎo)致體內(nèi)乳酸的堆積和氧自由基的產(chǎn)生，乳酸和氧自由基堆積可加重神經(jīng)細(xì)胞的氧化損傷。若患兒的病情得不到改善，神經(jīng)細(xì)胞在氧化過程中會進(jìn)一步釋出可溶性黏附分子和其它氧化活性物質(zhì)，這些氧化物質(zhì)可能會導(dǎo)致小腦、海馬等部位頻繁出現(xiàn)神經(jīng)元的損傷，而海馬與學(xué)習(xí)、記憶等密切相關(guān)，故可導(dǎo)致患兒認(rèn)知功能損害[39]。②間歇性缺氧和睡眠結(jié)構(gòu)紊亂還會誘導(dǎo)機(jī)體生化水平的應(yīng)激反應(yīng)，這將引起OSA患兒機(jī)體中炎癥細(xì)胞和炎癥介質(zhì)的增加。隨著病情的進(jìn)展，這些炎癥細(xì)胞和炎癥介質(zhì)可能會造成與認(rèn)知功能密切相關(guān)的海馬和大腦皮質(zhì)等區(qū)域的神經(jīng)元損傷。

另外，有研究發(fā)現(xiàn)兒童OSA 可能與NADPH 氧化酶（NADPH oxidase，NOX）基因多態(tài)性有關(guān)，特別是與是否存在認(rèn)知功能損傷有關(guān)。因此有一些學(xué)者認(rèn)為基因表達(dá)的異?？赡苁莾和疧SA 引起認(rèn)知功能損傷的根本原因。Gozal 等[40]研究表明，還原型NOX p22 phox 亞基位點(diǎn)rs4673 的頻率在OSA 伴認(rèn)知功能損害的患兒中表現(xiàn)較低，而在單純OSA 患兒中表現(xiàn)較高；而8-羥基脫氧鳥苷尿（8-hydroxydeoxyguanosine，8-OH-dG）水平和NOX 的活性在OSA 伴認(rèn)知功能損害的患兒中表達(dá)更高，而在單純OSA 患兒中表達(dá)更低。基于以上研究結(jié)果，他們認(rèn)為在OSA伴認(rèn)知功能損傷的患兒中NOX活性和8-OH-dG水平增加，故NOX 和8-OH-dG 可作為DNA 氧化應(yīng)激的可靠標(biāo)記物。此外，有動物研究表明OSA 模型小鼠體內(nèi)NOX 激活介導(dǎo)睡眠時(shí)的間歇性缺氧，而間歇性缺氧可對小鼠腦內(nèi)神經(jīng)元造成損傷，進(jìn)而引起認(rèn)知功能損傷[41]。

5 結(jié)語

OSA是一種常見并嚴(yán)重危害兒童身心健康的疾病，近年來隨著我國生活水平的不斷提高，該病的發(fā)病率在成人和兒童中都有上升的趨勢。兒童正在處于生長發(fā)育的黃金階段，OSA所致的認(rèn)知功能損傷對患兒身心健康產(chǎn)生嚴(yán)重的影響。雖然國外目前關(guān)于兒童OSA 與認(rèn)知功能的研究較多，但對兒童OSA 引起認(rèn)知損傷的發(fā)病率、確切的細(xì)胞分子致病機(jī)制及對全身多系統(tǒng)的損傷還尚待進(jìn)一步研究證實(shí)，而目前我國對OSA患兒認(rèn)知功能損傷研究還較少。因此，未來需要尋求多方位有關(guān)OSA患兒認(rèn)知功能評測方法以及進(jìn)行大樣本、多中心的隨機(jī)對照研究，以掌握OSA 患兒認(rèn)知功能損傷的發(fā)病率、致病特點(diǎn)及致病機(jī)制，從而制定相應(yīng)的防治措施，以促進(jìn)兒童全身心健康成長。