郭香君，馬麗梅

（自貢市第三人民醫(yī)院病理科，四川 自貢 643020）

0 引言

血管周上皮樣細(xì)胞腫瘤（perivascular epithelioid cell tumor， PEComa）是由表達黑色素細(xì)胞和平滑肌標(biāo)志物的血管周上皮樣細(xì)胞（PEC）組成的間葉性腫瘤家族成員之一。女性生殖系統(tǒng)最常見于子宮體，而子宮頸、陰道、卵巢、闊韌帶等較少見。本文就近10年來我院收治的1例惡性子宮血管周上皮樣細(xì)胞腫瘤的臨床資料、形態(tài)學(xué)特征及免疫表型，結(jié)合文獻進行分析總結(jié)，以提高對惡性PEComa的認(rèn)識。

1 資料與方法

1.1 一般資料

患者，女，67歲，因絕經(jīng)16年，陰道排液3月入院?；颊呓^經(jīng)后至入院前出現(xiàn)兩次異常子宮出血，多次彩超提示子宮肌瘤，入院前一次彩超提示宮內(nèi)異?；芈?？子宮肌瘤。婦科查體：宮頸光滑、萎縮，無觸血，無息肉樣贅生物，有觸痛，子宮前位，正常大小，質(zhì)中，活動，觸痛，雙側(cè)附件區(qū)觸痛，未捫及明顯包塊。盆腔MRI增強掃描：子宮前位，體積增大，宮腔及子宮底見等T1、稍長T2塊影，邊緣尚清，約6.0cm×4.2cm×3.7cm，內(nèi)見小斑狀低信號區(qū)，病灶彌散受限，增強掃描可見強化，程度低于子宮肌層，局部肌層變薄，考慮子宮腔及子宮底區(qū)占位灶：腫瘤性病變--子宮肌瘤？HPV基因分型檢測(高危型+低危型)示：HPV52型 陽性(+)，腫瘤標(biāo)記物AFP、CEA、CA125、CA199、CA153正常。因?qū)m腔內(nèi)占位，臨床術(shù)前先行診斷性刮宮，刮出約15g灰白、質(zhì)脆組織。鏡下見腫瘤細(xì)胞梭形片狀排列，核大、深染，異型性明顯，可見瘤巨細(xì)胞，核分裂（1個/50HPF）（圖1），免疫組化染色結(jié)果示Vimentin（+）、H-caldesmon（+）、Myoglobin（-）、PCK（-）、CK7（-）、S-100（-）、CD10（-）、CD117（-）、Er（-）、Pr（-）、c-erbB-2（-）、PDL1（-）、P53（+，約40%）、Ki-67（+，約10%）（圖2）。病理診斷考慮：1.奇異型平滑肌瘤；2.平滑肌肉瘤。建議送上級醫(yī)院進會診一步明確。遂與西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院行遠程病理會診，免疫組化染色結(jié) 果：Desmin（+）、SMA（+）、H-caldesmon（+）、CD10（部分+）、HMB45（+）、TFE3（-）、S-100（-）、P53（+，個別）、ER（-）、PR（-）、Melan-A（-）、CK（-）、CAM5.2（-）、Ki-67（+，30%）（圖3、圖4）。診斷：血管周上皮樣細(xì)胞腫瘤（PEComa），考慮惡性。 （注：惡性評估需要結(jié)合腫瘤大小，異型性，脈管侵犯，浸潤性邊界，核分裂像等指標(biāo)，本例至少具備兩項指標(biāo)）。據(jù)遠程病理會診結(jié)果行全子宮雙附件切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后剖視標(biāo)本：左側(cè)宮角及宮底處向?qū)m腔內(nèi)凸出6.0cm×5.0cm×5.0cm腫塊，腫塊無完整包膜，呈魚肉狀，剖面呈均勻一致的黃色，質(zhì)硬，似有鈣化灶，與周圍分界清楚；宮頸管粘膜無明顯異常，雙側(cè)輸卵管卵巢剖面未見異常（圖5）。經(jīng)充分取材后，鏡下見腫瘤細(xì)胞部分由上皮樣/梭形細(xì)胞組成，呈片狀排列，圍繞纖細(xì)的薄壁血管生長（圖6）。部分腫瘤細(xì)胞核大、深染，異型性明顯，可見瘤巨細(xì)胞，核分裂（2-3個/50HPF），與術(shù)前標(biāo)本鏡下表現(xiàn)一致，中間亦可見凋亡細(xì)胞（圖7）；部分腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)透明至淡嗜酸性，形態(tài)較溫和（圖8）。中央可見片狀壞死，伴有骨及軟骨化生（圖9、圖10）。結(jié)合腫瘤大小、異型性、核分裂、壞死診斷惡性血管周上皮樣細(xì)胞腫瘤。

圖1 腫瘤細(xì)胞異型性明顯，可見核分裂（HE×100）

圖2 H-caldesmon陽性（IHC×100）

圖3 HMB45

圖4 Desmin

圖5 腫瘤與周圍肌壁分界清楚

圖6 腫瘤細(xì)胞圍繞薄壁血管生長，HE×100

圖7 異型細(xì)胞中央可見細(xì)胞凋亡，HE×200

圖8 腫瘤胞質(zhì)透明，HE×100

圖9 腫瘤細(xì)胞中央凝固性壞死，HE×40

圖10 腫瘤中可見骨及軟骨化生,HE×40

2 討論

血管周上皮樣細(xì)胞腫瘤是一組非常少見的間葉性腫瘤，發(fā)病率低，惡性罕見。1992年Bonetti等[1]首次提出將肺透明細(xì)胞糖瘤、血管平滑肌脂肪瘤和淋巴管平滑肌瘤病中具有相同形態(tài)學(xué)及免疫表型的細(xì)胞命名為血管周上皮樣細(xì)胞（perivascular epithelioid cells,PEC），這類細(xì)胞分布于血管周圍，具有上皮樣形態(tài)，胞漿透明或嗜酸性，常表達肌源性和黑色素細(xì)胞源性標(biāo)記物，電鏡觀察胞漿內(nèi)見黑色素小體或前黑色素小體。1996年Zamboni等[2]通過病例報道首先命名了PEComa。2013年世界衛(wèi)生組織（WHO）將PEComa定義為免疫表型和病理組織學(xué)上具有PEC特征的間葉性腫瘤[3]，腫瘤家族包括肺的透明細(xì)胞“糖”瘤（clear cell“sugar”tumor of the lung，CCST）、網(wǎng)狀帶或鐮狀韌帶的透明細(xì)胞肌黑色素細(xì)胞腫瘤（clear cell myomelanocutic tumors，CCMMT）、淋巴管平滑肌瘤?。╨ymphangiomyomatosis，LAM）、肝和腎上皮樣血管平滑肌脂肪瘤（angiomyolipoma，AML）及非特異 性PEComa（PEComas-not otherwise specified，PEComa,PEComa-NOS）。PEComa-NOS 臨床少見，子宮是最常發(fā)生部位，多見于宮體，少數(shù)報道發(fā)生在宮頸，惡性者相對罕見[4]。目前 PEComa 的病因尚不完全明確，最新研究認(rèn)為部分 PEComa 與結(jié)節(jié)性硬化癥（tuberous sclerosis complex ,TSC）基因突變有關(guān)[5]。

2.1 臨床特征

子宮 PEComa 發(fā)病年齡跨度大，19-75歲均可發(fā)生，多見于中年女性，中位年齡為 49 歲[6],最年輕的子宮 PEComa 患者僅有 9 歲[7]。大多表現(xiàn)為盆腔腫塊、陰道異常流血或腹部疼痛。多單發(fā)于子宮體肌壁間，罕見于宮頸、黏膜下、漿膜下，邊界清楚，無包膜，個別為多發(fā)。本例腫塊大部位于肌壁間，向?qū)m腔面生長并突破內(nèi)膜，術(shù)前影像學(xué)及臨床診斷為宮腔及肌壁占位-平滑肌瘤？術(shù)后病理報告確診PEComa。

2.2 病理特點及免疫組化

鏡下腫瘤長界限清楚或呈舌狀結(jié)構(gòu)浸潤子宮肌層，細(xì)胞呈上皮樣/梭形，但兩者見比例變化較大。上皮樣細(xì)胞常呈巢狀或彌漫分布，梭形細(xì)胞多呈束狀排列。細(xì)胞界限清楚，可圍繞纖細(xì)的薄壁血管呈片狀排列，胞質(zhì)豐富，透明至淡嗜酸性細(xì)顆粒狀，可見小核仁，核分裂象多少不等（0-10個/50HPF），少數(shù)有異型性及壞死。免疫組化HMB45斑片狀陽性最具特征性，多數(shù)病例表達黑素細(xì)胞標(biāo)記melan-A和平滑肌標(biāo)志物（SMA、Desmin、H-caldesmon），強度和程度各不相同。少數(shù)腫瘤表達TFE3、S-100，而CK、CD117、CD34通常為陰性。本例術(shù)前刮宮標(biāo)本異型性明顯，無壞死，核分裂罕見，H-caldesmon陽性，鑒別診斷考慮1.奇異型平滑肌瘤；2.平滑肌肉瘤。遠程病理會診免疫組化示腫瘤細(xì)胞同時表達HMB45、Desmin 、SMA、H-caldesmon，結(jié)合腫瘤的異型性、核分裂，診斷PEComa，考慮惡性。根治術(shù)后標(biāo)本經(jīng)廣泛取材后鏡下細(xì)胞形態(tài)多樣，圓形、梭形，瘤巨細(xì)胞，異型性明顯，核分裂2-3個/50HPF，中央可見片狀壞死，伴有骨及軟骨化生。診斷惡性PEComa明確。本例由于患者經(jīng)濟條件有限，未再進一步行相關(guān)基因檢測。

2.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

2014版WHO女性生殖系統(tǒng)中的良惡性PEComa診斷標(biāo)準(zhǔn)：①良性：腫瘤直徑 <5cm，無浸潤，核級不高，核分裂計數(shù)≤1個核分裂/50HPF，無壞死，無血管侵犯。②不確定的惡性潛能：核多形性和/或多核巨細(xì)胞，或直徑>5cm；修訂后的女性生殖的特定標(biāo)準(zhǔn)為以下特征<3個：腫瘤直徑≥5cm，高核級，核分裂計數(shù)>1個核分裂/50HPF，壞死，血管浸潤。③惡性：以下特征≥2個：腫瘤直徑>5cm，浸潤，高核級，核分裂計數(shù)>1個核分裂/50HPF，壞死，血管浸潤；修訂后的女性生殖的特定標(biāo)準(zhǔn)為以上特征≥3個[8,9]。本例腫瘤直徑>5cm、有大片凝固性壞死、核異型性明顯、核分裂>1個/50HPF，且有浸潤性生長的生物學(xué)行為，診斷惡性PEComa明確。

2.4 鑒別診斷

子宮PEComa細(xì)胞形態(tài)可表現(xiàn)多種多樣，診斷主要依靠形態(tài)學(xué)及免疫組織化學(xué)，需要鑒別的腫瘤有：（1）子宮上皮樣平滑肌腫瘤 全部主要由圓形或多角形上皮樣分化的腫瘤細(xì)胞構(gòu)成，可排列成帶狀、條索狀等，胞質(zhì)嗜酸性或透明，核常輕度多形性，核分裂象常>3個/10HPF，偶爾排列在血管周圍，形成血管周細(xì)胞瘤樣結(jié)構(gòu)，免疫組化平滑肌標(biāo)志物Desmin等陽性、黑素細(xì)胞標(biāo)記HMB45陰性，而PEComa平滑肌標(biāo)志物Desmin等陰性、黑素細(xì)胞標(biāo)記HMB45陽性可資鑒別。（2）子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤 大體上兩者難以鑒別，鏡下兩者均可呈舌狀浸潤生長，但PEComa細(xì)胞多為圓形和多角形，部分為梭形，胞漿豐富，透明至淡嗜酸性，可圍繞血管呈放射狀排列；而子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤的瘤細(xì)胞可產(chǎn)生膠原纖維，似子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞，呈短梭形，胞質(zhì)少，間質(zhì)可有螺旋樣小動脈增生，可見毛細(xì)血管網(wǎng)間隔。免疫組化PEComa表達HMB45，CD10表達不一，但子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤CD10強陽性，HMB45陰性。（3）惡性黑色素瘤 子宮體 惡性黑色素瘤罕見，切面呈黑色，細(xì)胞形態(tài)多樣，直徑大，核仁內(nèi)可見色素顆粒。 MM 免疫表型上 SMA、Desmin 表達陰性，S-100 表達陽性，而 PEComa 的 SMA 一般均為陽性表達，S-100 表達為陰性[7]。（4）子宮透明細(xì)胞癌 透明細(xì)胞癌好發(fā)于絕經(jīng)后婦女，腫瘤由含有透明胞質(zhì)或鞋釘樣細(xì)胞組成，細(xì)胞排列成實性、腺管或乳頭狀。免疫組化：CK 陽性、HMB45陰性可與PEComa鑒別[10]。（5）胃腸外上皮樣間質(zhì)腫瘤 腫瘤細(xì)胞常巢狀或片狀分布，細(xì)胞漿可呈透亮/空泡狀，常彌漫表達CD117、DOG1，部分表達CD34,但不表達HMB45。

2.5 治療及預(yù)后

目前PEComa尚無明確的治療規(guī)范，手術(shù)切除是首選的有效的治療方法，術(shù)式為全子宮+雙側(cè)附件切除術(shù)，若術(shù)中考慮為交界性或惡性并向周圍浸潤性生長的患者，加行腹腔根治性手術(shù)，有生育要求的良性或交界性的PEComa患者，可單純行腫瘤切除術(shù)[5]。放、化療的遠期效果尚不確定。部分PEComa的發(fā)生是由于結(jié)節(jié)性硬化綜合征(tuberous sclerosis complex，TSC)中TSCl/2基因失活及下游因子哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian targetof rapamycin，mTOR)的高表達導(dǎo)致導(dǎo)致[11]。部分腫瘤具有TFE3、RAD51B或HTR4-ST3GAL1融合；TSC突變和TFE3融合是互斥的[9]。 TSC1/TSC2的失活突變導(dǎo)致mTOR信號傳導(dǎo)上調(diào)，由于mTOR信號通路的激活，可以考慮使用mTOR抑制劑。

子宮 PEComa 是一種惡性潛能未確定的腫瘤，惡性PEComa罕見，診斷及鑒別診斷主要依靠組織形態(tài)學(xué)及免疫組化，臨床發(fā)病率低，缺乏療效確切的治療指南[12]，治療方案應(yīng)根據(jù)多種因素綜合決定，如病理表現(xiàn)、患者年齡及有無生育要求[7]。治療原則主要以手術(shù)為主，術(shù)后可輔助以放化療，但目前無臨床數(shù)據(jù)證明其遠期效果。本例術(shù)前已明確診斷惡性PEComa，行全子宮+雙側(cè)附件切除術(shù)及盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，隨訪5個月至今無復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。