陶立波，王芳旭

1 北京大學公共衛(wèi)生學院衛(wèi)生政策與管理學系，北京 100191；2 北京大學醫(yī)學部衛(wèi)生政策與技術評估中心，北京 100191

糖尿病是以血糖代謝紊亂、持續(xù)高血糖癥狀為特征的代謝性疾病，是一種嚴重危害健康的慢性疾病。其中，2 型糖尿病是以成人患者為主的非胰島素依賴型糖尿病，占全部糖尿病的90%以上［1］。2 型糖尿病的治療一般以口服降糖藥為主，但既往研究顯示服用降糖藥治療的2 型糖尿病患者中僅部分血糖控制達標，仍有大量患者需要接受胰島素治療［2］。

德谷門冬雙胰島素是2019 年在我國作為進口藥品上市的新型胰島素藥品，由70%的德谷胰島素和30%的門冬胰島素組成，能同時發(fā)揮前者長效降糖和后者快速降糖的組合作用，兼顧空腹血糖與餐后血糖控制。該藥于2020 年通過談判進入我國醫(yī)保用藥目錄，其價格明顯下降，在與甘精胰島素對比治療降糖藥控制不佳2 型糖尿病患者的經濟學評價中顯示出良好的經濟性［3］。但是，藥物經濟學評價的結果并非固定不變，而是會隨著成本變化和新醫(yī)學證據的揭示發(fā)生動態(tài)改變。2021 年11 月我國實施了胰島素專項集采工作，甘精胰島素的價格在專項集采后明顯下降［4］。同時，國際期刊上也發(fā)表了更新的糖尿病患者生命質量數據［5］，提示需要及時更新德谷門冬雙胰島素對比甘精胰島素的藥物經濟學評價結果。基于此，本研究評價了胰島素專項采集后德谷門冬雙胰島素對比甘精胰島素治療口服降糖藥控制不佳2 型糖尿病患者的經濟性，以期促進合理用藥和支持相關政策。

1 資料與方法

1.1 目標人群、干預措施與評價模型

本研究是對既有藥物經濟學評價的更新分析，因此采用的研究設計和本研究前期研究保持一致［3］。

研究的目標人群是在我國接受口服降糖藥治療后血糖仍然控制不佳的2 型糖尿病患者。研究藥物為德谷門冬雙胰島素，對照藥物為甘精胰島素。與前期研究相同［6］，本研究中使用的經濟學評價模型是IQVIA CORE 糖尿病模型（V9.0）。該模型是一個經過長期使用驗證的糖尿病經濟學評價模型，由17 個相互關聯(lián)的馬爾科夫子模型組成，每個子模型都模擬了糖尿病不同并發(fā)癥或疾病狀態(tài)的發(fā)生發(fā)展進程，并采用帶有跟蹤變量的蒙特卡洛方法進行模擬計算，以反映2 型糖尿病的病程發(fā)展并計算藥物治療后的長期成本和健康結果。

研究采用衛(wèi)生體系角度，通過模型計算胰島素治療30 年后的成本和健康產出。其中，健康產出指標選擇質量調整生命年（quality adjusted life year，QALY）；貼現率采用《中國藥物經濟學評價指南的發(fā)展與應用》［7］的推薦值（5%）。所有價格和成本數據通過參考《中國衛(wèi)生健康統(tǒng)計年鑒》［8］數據，將中國醫(yī)療消費價格指數調整到2021 年的價格水平。

1.2 臨床療效參數

與前期研究相同，本研究中患者基線特征和疾病狀態(tài)遷移概率采用國際糖尿病多中心臨床研究中報告的數據。

目標人群的基線特征和臨床療效參數來自日本Onishi 研究（臨床試驗注冊號 NCT01272193）和Step by Step 全球糖尿病多中心臨床研究（NCT02906917）［9-10］。其中，Onishi 等［9］的研究是一項為期 26 周的多中心、平行對照的臨床研究，共納入來自日本 48 個中心的296 例 2 型糖尿病患者，旨在觀察德谷門冬雙胰島素和甘精胰島素的有效性與安全性。Step by Step 研究是一項為期38周的國際多中心、開放、隨機的臨床研究，共納入7 個國家532 例2 型糖尿病患者，旨在觀察德谷門冬雙胰島素組和甘精胰島素+門冬胰島素隨訪觀察治療38 周的療效情況［10］。研究中模型入組者的平均年齡為 60.5 歲，男性占比63.9%，糖尿病平均病程12 年，糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展概率采用CORE 模型中內置的狀態(tài)遷移概率，其數據主要來源于UKPDS 糖尿病研究和Framinham 心臟病研究［11］。

上述參數的取值和具體描述詳細記載于本研究的前期研究文獻報道中［3，12］。

1.3 成本與生命質量參數

本研究與前期研究的不同，主要體現在胰島素專項集采后價格的改變和糖尿病患者生命質量（效用值）的更新。

基于衛(wèi)生體系角度，本研究中成本主要覆蓋糖尿病治療的成本，包括胰島素成本、疾病管理成本和并發(fā)癥治療成本。胰島素成本涉及胰島素的價格和用量，德谷門冬雙胰島素價格為2020 年暢充組裝生產產品的國家醫(yī)保談判支付標準，甘精胰島素和強化治療階段門冬胰島素價格采用國家胰島素專項集采中原研產品預填充規(guī)格的中標價。起始胰島素治療階段的用量基于Onishi 研究［9］，強化胰島素治療階段的用量基于Step by Step 研究數據［10］，并基于專家意見根據中國人群胰島素治療情況進行了適當調整，詳見前期研究文獻報道［3，12］。胰島素注射針頭價格取32g 針頭，當前市場平均價格2.57 元/支。糖尿病疾病管理成本和并發(fā)癥治療成本來自公開發(fā)表文獻［13-14］，并通過價格指數調整到2021 年水平。

本研究中所用臨床療效參數、成本數據見表1和表2。

表1 模型中研究組和對照組的臨床療效和治療成本

表2 糖尿病管理成本和并發(fā)癥治療成本 元/年

糖尿病患者健康狀態(tài)下各項效用值來源于公開發(fā)表文獻。在本研究前期研究中使用的效用值主要來自2014 年發(fā)表于Value In Health雜志上的1篇關于糖尿病生命質量綜述文獻［15］，其中報道的數值主要來自歐美等國家和地區(qū)。2021 年在同一期刊上又發(fā)表了1 篇基于東亞和東南亞地區(qū)2 型糖尿病患者生命質量的綜述文獻［5］，因其反映了最新的研究成果且與我國人群更為貼近，更適合我國糖尿病經濟學研究，因此本研究將其數據納入模型進行經濟學評價。

本研究中所使用的效用值見表3，其中部分參數基于2021 年東亞和東南亞地區(qū)2 型糖尿病患者生命質量綜述文獻［5］進行了更新，綜述文獻中未見報道的參數則保持原有數據。

表3 糖尿病患者各健康狀態(tài)下效用值

續(xù)表

1.4 數據分析方法

本研究采用IQVIA CORE（V9.0）糖尿病經濟學評價模型，將人群基線情況、胰島素治療費用、臨床療效、糖尿病管理成本和并發(fā)癥治療成本、糖尿病效用值等數據輸入模型，計算德谷門冬雙胰島素和甘精胰島素的治療成本和健康產出結果，并進行增量成本-效果分析。

研究中開展了單因素敏感性分析和概率敏感性分析。單因素敏感性分析納入貼現率（0%～8%）與胰島素價格、胰島素用量、并發(fā)癥治療成本和糖尿病患者各健康狀態(tài)下的效用值。上述變量取值均上下浮動20%，以計算對評價結果的影響，并采用龍卷風圖展示分析結果。概率敏感性分析中，基于上述參數的常見分布情況、以非參數自舉技術（bootstrap）進行1000 次抽樣模擬計算，繪制增量成本-效果散點圖和可接受曲線，以展示評價結果的變動范圍和研究藥品具有經濟性的概率。

2 結果

2.1 基線分析結果

研究中通過模型計算了糖尿病治療30 年的成本和產出。德谷門冬雙胰島素組的平均生命年為11.96 年，QALYs 為9.36 年，甘精胰島素組平均生命年為11.94 年，QALYs 為9.23 年，德谷門冬雙胰島素組更高。在成本方面，德谷門冬雙胰島素組30 年總成本為270 850 元，甘精胰島素組為281 942 元，德谷門冬雙胰島素組更低。基線分析結果顯示，德谷門冬雙胰島素治療的長期健康產出更優(yōu)而成本更低，相比甘精胰島素具有經濟學優(yōu)勢，具體數值見表4。

表4 基線分析結果

將上述結果與本研究前期研究結果相比，之前評價中德谷門冬雙胰島素組30 年總成本低于甘精胰島素組，但數值相差較多：前期研究中德谷門冬雙胰島素組總成本比甘精胰島素組低77 567 元［3］，而本研究中僅低11 092 元。究其原因，主要是因為前期研究中德谷門冬雙胰島素組的胰島素成本比甘精胰島素組低75 338 元，而本研究中僅低180 元?？偝杀静钪担ㄓ绕涫且葝u素用藥成本）的大幅收窄，說明了甘精胰島素專項集采后價格明顯下降，經濟性明顯改善，但由于并發(fā)癥治療成本方面的差距，其經濟性依然落后于德谷門冬雙胰島素。

另一方面，本研究提示30 年后德谷門冬雙胰島素組的QALYs 比甘精胰島素組多0.133 年，而前期研究中僅0.064 年［3］，說明采用2021 年發(fā)表的基于東亞和東南亞地區(qū)的效用值之后，德谷門冬雙胰島素組在健康產出方面的優(yōu)勢得以提升，提示其是一個值得關注的重點。

2.2 敏感性分析

在單因素敏感性分析中，考慮到基線分析顯示德谷門冬雙胰島素組相比甘精胰島素組具有絕對優(yōu)勢（即同時滿足成本節(jié)約和健康產出增加），不適合計算增量成本效果比，因此采用2021 年中國人均國內生產總值（real GDP per capita）（80 962 元）作為閾值，將增量QALY 轉換為貨幣量，通過計算兩組的增量凈收益（增量凈收益=ΔQALY×80 962元+Δ成本絕對值），來進行敏感性分析。

分析結果提示，對增量凈收益結果影響最大的變量是貼現率和甘精胰島素價格，然后分別為并發(fā)癥醫(yī)療成本、胰島素針頭價格、胰島素日劑量、糖尿病并發(fā)癥效用損失值和門冬胰島素價格。見圖1。

圖1 單因素敏感性分析龍卷風圖

概率敏感性分析中基于bootstrap 方法開展了1000 次抽樣計算，得到德谷門冬雙胰島素組對比甘精胰島素組的增量成本與增量產出的散點圖（見圖2）和可接受曲線圖（見圖3）。分析結果可知，在大多數情況下計算結果都位于第4 象限，即增量成本為負，而增量QALY 為正，提示德谷門冬雙胰島素組大多數情況下均具有絕對優(yōu)勢。相應的，在各種支付意愿閾值下，德谷門冬雙胰島素組具有經濟性優(yōu)勢的概率都超過90%，提示了研究結果的穩(wěn)定性。

圖2 概率敏感性分析增量成本-效果散點圖

圖3 概率敏感性分析可接受曲線圖

3 討論

糖尿病是我國常見的慢性疾病，其患者人群巨大、病程多遷延、需要長期乃至終生治療，是較大的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)，也給患者帶來了沉重的疾病負擔。胰島素是控制血糖、改善糖尿病預后的重要治療手段之一，患者往往需要長期持續(xù)給藥治療。因此，在治療中通過科學評價來優(yōu)選適宜的胰島素產品，對于合理用藥和節(jié)約醫(yī)療資源都具有重要意義。

本研究通過對比新型胰島素德谷門冬雙胰島素和經典常用的甘精胰島素治療口服降糖藥控制不佳的2 型糖尿病患者的用藥經濟性進行了評價。德谷門冬雙胰島素在2020 年談判進入國家醫(yī)保目錄后，由于其價格顯著下降且具有療效優(yōu)勢，對比甘精胰島素體現出明顯的經濟性，在臨床工作中獲得了良好應用。但在2021 年國家胰島素專項集采中，甘精胰島素的價格明顯下降，提示其對比德谷門冬雙胰島素的經濟性可能有顯著改變。同時，2021 年國際期刊上也發(fā)表了最新的基于東亞和東南亞地區(qū)糖尿病患者的生命質量數據［5］，也提示需要及時完善前期基于2014 年歐美國家生命質量數據的研究結果。因此，我們需要更新藥物經濟學評價結果，以更好地支持臨床用藥和相關政策。

本研究的分析結果顯示，甘精胰島素經過集采后用藥成本明顯下降，與德谷門冬雙胰島素基本持平，其經濟性有所改善。但由于后者的臨床療效和健康結果優(yōu)于前者，因此并發(fā)癥治療成本更低而健康產出更多，提示德谷門冬雙胰島素依然具有成本更低和收益更高的絕對優(yōu)勢，且敏感性分析也驗證了結果的穩(wěn)定性。

綜上，隨著我國醫(yī)改的不斷深入，藥物經濟學已日益成為臨床用藥和醫(yī)保報銷的重要參考，本研究的結果也有助于為胰島素產品的合理選擇提供科學參考。當然，藥物經濟學研究是動態(tài)多變的，需要基于成本、療效等各方面參數的改變而及時更新評價結果，這也提示未來還需要繼續(xù)關注這2 種胰島素產品的臨床研究和經濟學評價。