齊書英

由于老年人口比例較大，亞太地區(qū)的心房顫動（房顫）疾病負擔比世界其他地區(qū)更重。預計至2050年，亞太地區(qū)房顫患者約7200萬。直接口服抗凝劑（DOACs），又稱新型口服抗凝藥（NOAC）、非維生素K拮抗劑類口服抗凝藥，用于預防房顫患者的血栓栓塞事件，已成為維生素K拮抗劑（VKA）的有效替代藥物。針對目前亞洲房顫患者抗凝不足的現(xiàn)狀，基于亞太地區(qū)房顫患者的現(xiàn)有研究證據(jù)，近日，亞洲太平洋心臟病學會（APSC）發(fā)表了此共識，提出17條建議以指導醫(yī)生對亞洲房顫患者的管理。本共識的每條建議推薦級別分別是高、中、低和很低，并列出不編寫專家的支持率。

1 房顫患者使用直接口服抗凝劑的指征（圖1）

圖1 房顫患者使用DOAC的適應證和禁忌證

可使用CHA2DS2-VASc評分評估卒中風險（證據(jù)水平：低，95%同意，5%反對）。

卒中風險評估是房顫管理的重要組成部分，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)多種臨床、解剖和生化因素與房顫卒中風險有關。然而對于臨床醫(yī)生來說，CHA2DS2-VASc評分是簡單、可靠、被廣泛接受、更實用的風險評分方法。幾乎一半最初卒中風險較低的患者（CHA2DS2-VASc=0或1）在平均隨訪4年后不再是低風險患者，每年約有12%的低風險房顫患者的CHA2DS2-VASc評分會增加。因此，臨床醫(yī)生需了解CHA2DS2-VASc各項指標的動態(tài)變化情況。血栓栓塞和出血風險都是可改變的，在改變治療策略前應重新評估。

建議4：對于亞洲房顫患者，CHA2DS2-VASc評分≥1分，或CHA2DS2-VASc評分男性≥1分、女性≥2分，推薦使用DOAC（證據(jù)水平：中，90%同意，5%中立，5%反對）。在梗阻性和非梗阻性肥厚型心肌病（HCM）患者中，房顫與較高的血栓栓塞發(fā)生率相關。盡管沒有專門的RCT，但越來越多觀察性研究表明，DOAC在這類房顫患者中可能是安全和有效的。HCM患者的房顫與射血分數(shù)保留型心衰（HFpEF）相關的房顫有很多相似之處，而在后者中DOAC不劣于維生素K拮抗劑（VKA）。此外，DOAC在其他高風險亞組（如CHA2DS2-VASc評分高的患者）也顯示出比VKA更好的療效。因此，HCM是NOAC的適應證，CHA2DS2-VASc/CHA2DS2-VASc評分為0分的肥厚型心肌病患者仍應進行抗凝治療。

建議5：老年患者也應接受抗凝治療以預防卒中，推薦使用DOAC優(yōu)于華法林（證據(jù)水平：高，100%同意）。

多項循證醫(yī)學研究和亞洲房顫患者的抗凝治療研究均表明，DOAC治療在老年人群中保持了有效性和安全性。由于卒中和主要出血風險隨著年齡的增長而增加，與華法林相比，DOAC治療在老年人群中可能會產(chǎn)生更大的絕對風險減少和更大的凈臨床效益。一項日本進行的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期試驗，入選了80歲以上的房顫患者，發(fā)現(xiàn)小劑量依度沙班（15 mg/d）與安慰劑相比，體循環(huán)栓塞事件明顯減少（P＜0.001），同時發(fā)現(xiàn)依度沙班組胃腸出血也有增加。然而，在缺乏令人信服的臨床數(shù)據(jù)的情況下，應使用推薦劑量的DOACs。

建議6：阿司匹林或其他抗血小板藥物不應用于房顫患者的卒中風險管理（證據(jù)水平：中，100%同意）。

目前的證據(jù)并不支持使用阿司匹林和其他抗血小板藥物來預防房顫患者的卒中風險。薈萃分析（n=13 000）表明，劑量調(diào)整的華法林在降低房顫患者卒中風險方面比抗血小板治療更有效。對于75歲以上的房顫患者，華法林在預防體循

建議1：對于符合DOAC使用指征的房顫患者，推薦使用DOAC優(yōu)于華法林（證據(jù)水平：高，100%同意）。多項循證醫(yī)學研究（RE-LY，ROCKET-AF，ARISTOTLE和ENGAGE AF-TIMI48等）和系統(tǒng)評價支持上述推薦。

建議2：DOAC可用于無中-重度二尖瓣狹窄或機械瓣的瓣膜病患者（證據(jù)水平：高，100%同意）。對于中、重度二尖瓣狹窄或機械瓣的瓣膜病患者，相關的臨床試驗將其排除在外，因此并沒有充分的證據(jù)支持或不支持DOAC用于該人群。目前，這些患者使用華法林抗凝仍是標準治療。

建議3：CHA2DS2-VASc評分已得到充分驗證，臨床上環(huán)栓塞方面也優(yōu)于阿司匹林，且不增加大出血率。

2 直接口服抗凝劑的劑量方案

建議7：應使用經(jīng)過臨床試驗驗證的劑量和/或各國指南或管理標準推薦的劑量，例如，DOAC不應不恰當?shù)販p量（證據(jù)水平：低，100%同意）。

與使用適當劑量的患者相比，劑量不足的患者缺血性卒中風險升高。一項針對15 000例使用DOAC治療的房顫患者的回顧性隊列研究顯示，13.3%沒有減量指征的患者存在潛在的劑量不足。該研究還發(fā)現(xiàn)，阿哌沙班劑量不足與卒中風險增加4倍有關，但在主要出血風險方面沒有統(tǒng)計學意義上的顯著差異。在亞洲的一些現(xiàn)實世界的研究也報告了更高的劑量不足率（27%～36%），劑量不足的患者有更高的缺血性卒中風險。

臨床醫(yī)生還應注意DOAC與其他藥物的潛在相互作用，包括中藥/草藥，尤其是調(diào)節(jié)CYP3A4和P-糖蛋白活性的藥物。丹參、當歸、生姜、銀杏、甘草和姜黃可能導致使用DOAC的患者出血風險增加。

建議8：利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班可用于重度腎功能損傷CrCl 15～29（mi/min），但需適當調(diào)整劑量（證據(jù)水平：低，90%同意，5%中立，5%反對）。在CrCl 30～59 ml/min的患者中，DOAC相對于華法林的安全性和有效性與腎功能正常的患者一致。所有DOAC均可用于CrCl≥30 ml/min的亞洲患者。CrCl 30～50 ml/min的患者，建議達比加群用量為110 mg bid。

根據(jù)藥代動力學研究和腎臟排泄特征，F(xiàn)Xa抑制劑在歐洲已被批準用于CrCl 15～29 ml/min的房顫患者。本共識建議，對于CrCl 15～29 ml/min的患者，可考慮減量使用利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班。

此外，建議使用Cockcroft-Gault（CG）公式計算CrCl。

建議9：利伐沙班和阿哌沙班可用于血液透析的終末期腎病患者（證據(jù)水平極低，64%同意，27%中立，9%反對）。

藥代動力學研究顯示，血液透析對FXa抑制劑的清除沒有顯著影響。最近的注冊研究也表明，與華法林相比，接受血液透析的終末期腎?。‥SRD）的房顫患者應用利伐沙班和阿哌沙班的出血事件明顯減少，但血栓栓塞風險卻沒有顯著降低。然而，這些研究并沒有明確說明口服抗凝藥物的治療時間和華法林治療劑量是否在治療范圍之內(nèi)。RENALAF試驗比較了血液透析的ESRD患者使用的阿哌沙班和華法林，結(jié)果發(fā)現(xiàn)出血率和卒中率不確定而終止研究。

盡管目前缺乏前瞻性數(shù)據(jù)，但藥代動力學研究和現(xiàn)實世界的證據(jù)表明，利伐沙班和阿哌沙班可用于血液透析的患者。相反，臨床和觀察數(shù)據(jù)缺乏這些患者使用依度沙班的證據(jù)。雖然血液透析的終末期腎病患者應用依度沙班的藥代動力學特征與其他FXa抑制劑相似，但FDA不推薦依度沙班用于CrCl＜15 ml/min的患者。如果有進一步的證據(jù)出現(xiàn)這一立場可能會改變，來自正在進行的AXADIA研究（NCT02933697）也許會提供進一步的證據(jù)。

3 房顫合并急性冠狀動脈綜合征（ACS）/經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）患者的抗栓治療（圖2）

圖2 ACS/PCI合并房顫患者的抗血栓治療

建議10：對于接受PCI的患者，推薦DOAC+阿司匹林+P2Y12抑制劑三聯(lián)抗栓方案，最長1個月（盡可能縮短療程），予以DOAC+P2Y12抑制劑雙聯(lián)抗栓方案，最長12個月，之后予以DOAC單藥維持治療（證據(jù)水平高，95%同意，5%中立）。對于沒接受PCI的急性冠脈綜合征合并房顫患者，早期給予雙聯(lián)抗栓治療（DOAC+P2Y12抑制劑）是合理的。

4項針對接受PCI和/或同時伴隨急性冠狀動脈綜合征的房顫患者的隨機對照研究表明，與標準三聯(lián)治療（劑量調(diào)整的華法林加雙抗血小板治療）相比，DOACs+P2Y12抑制劑導致較低的大出血率或臨床相關出血率。在AUGUSTUS試驗中，服用阿司匹林的患者中16.1%出現(xiàn)了明顯出血，而服用阿司匹林匹配的安慰劑的患者中只有9%出現(xiàn)了明顯的出血（P＜0.001），雖無統(tǒng)計學意義，但安慰劑治療組的支架血栓形成率幾乎是阿司匹林治療組的兩倍。在ENTRUSTAFPCI試驗中，依度沙班+P2Y12抑制劑組的支架血栓形成率也高于標準三聯(lián)治療組，但這些研究并未發(fā)現(xiàn)兩組之間支架血栓形成率有顯著差異。

薈萃分析顯示，和三聯(lián)抗栓治療相比，早期雙聯(lián)治療顯著增加了支架血栓形成率，這不支持在亞洲房顫患者PCI后立即使用雙聯(lián)治療。本共識建議房顫患者接受PCI后進行短期三聯(lián)治療，最長可達1個月（盡可能短）；三聯(lián)治療的持續(xù)時間可根據(jù)血栓栓塞和出血風險進行調(diào)整，然后過渡到雙聯(lián)治療。與其他指南一致，建議雙聯(lián)治療至12個月（圖2），12個月后進行DOAC單一治療。

建議11：根據(jù)患者的血栓栓塞和出血風險，可延長或縮短三聯(lián)抗栓方案的療程（證據(jù)水平極低，100%同意）。

4 華法林和直接口服抗凝劑的轉(zhuǎn)換

建議12：從華法林轉(zhuǎn)換為DOAC，若國際標準化比值（INR）＜2，可在當天開始使用DOAC；若INR 2～3，第2 d開始使用DOAC；若INR＞3，在決定換用DOAC前，應由臨床醫(yī)生決定適當?shù)拈g隔時間重新檢測INR（證據(jù)水平極低，90%同意，10%中立）。

INR＞3的患者主要出血風險是INR=2～3時的兩倍，而INR＜2的患者血栓栓塞風險至少增加兩倍。由于DOACs起效快，半衰期短，INR＜2者可在當天起使用DOAC；若INR 2～3，第2 d開始使用DOAC；若INR＞3，等待INR達到安全范圍后再啟用DOAC。

建議13：從DOAC轉(zhuǎn)換為華法林，應在患者使用DOAC期間開始使用華法林。一旦INR＞2（INR目標值為2～3），就可停用DOAC。停用DOAC后1～2 d，應重新檢測INR（證據(jù)水平極低，95%同意，5%中立）。

維生素K拮抗劑起效緩慢，INR達到治療范圍可能需要數(shù)天時間。因此，應同時使用DOAC和維生素K拮抗劑，直到INR處于適當?shù)闹委煼秶鷥?nèi)。體內(nèi)存在的DOAC也可能影響INR檢測的準確性。根據(jù)患者的腎功能，應在停用DOAC后1～2 d重新評估INR，以確定僅使用維生素K拮抗劑時的INR水平并確保充分抗凝。

5 圍術期管理

建議14：房顫患者在外科手術時，應避免不必要或長時間中斷DOAC治療（證據(jù)水平中等，100%同意）。

應避免不必要地長時間中斷DOAC，因為中斷DOAC使血栓栓塞的風險增加約20倍。在決定停止或重新開始使用DOAC時，應考慮患者的特征，包括年齡、腎功能、出血史和伴隨用藥情況。應評估出血風險，低出血風險患者的手術包括以下情況：非心臟手術如口腔治療、白內(nèi)障或青光眼手術、無需活檢或切除的內(nèi)窺鏡手術、淺表手術如膿腫切開、皮膚小切口；心臟手術包括橈動脈途徑冠脈造影、電生理檢查及射頻消融治療、左側(cè)消融如房顫或室速。出血中風險的非心臟手術包括需要活檢的內(nèi)窺鏡手術、前列腺或者膀胱手術；出血中風險的心臟手術包括心臟起搏器植入術（除非解剖結(jié)構(gòu)復雜如先天性心臟病）、經(jīng)皮冠狀動脈介入術。高出血風險的非心臟手術包括大血管手術如主動脈瘤修復、骨科大手術如髖關節(jié)置換術或髖關節(jié)骨折修復術、其他主要癌癥或重建/腹腔手術/胸腔手術、脊髓/硬膜外麻醉、肝腎活檢等；高出血風險的心臟手術包括心臟大手術如冠狀動脈搭橋術、瓣膜置換或修復術。建議低出血風險患者圍術期繼續(xù)進行抗凝治療，術前停用一次抗凝藥物或在藥物谷濃度時進行手術；出血中風險患者根據(jù)服用藥物和腎功能決定抗凝藥物停用策略，服用達比加群酯如CrCl＞50 ml/min術前1 d停用、CrCl 31～50 ml/min者提前3 d停用；服用FXa抑制劑者如CrCl＞30 ml/min術前1 d停用、CrCl 15～30 ml/min術前2 d停用，術后保證無出血情況下第2 d恢復DOAC口服。

建議15：不建議胃腸外抗凝與DOAC治療重疊（證據(jù)水平極低，100%同意）。

6 使用直接口服抗凝劑時出血的處理（圖3）

圖3 不同腎功能患者DOAC劑量的調(diào)整

建議16：應制定機構(gòu)特定的政策來管理出血事件，將重點放在可用的（促）止血藥物上，因為直接逆轉(zhuǎn)劑還未被廣泛使用（證據(jù)水平極低，100%同意）。

口服DOACs不可避免地增加出血風險，醫(yī)生可參考HAS-BLED評分來識別出血風險并糾正出血危險因素，例如將高血壓控制不佳、服用華法林患者INR不穩(wěn)定、過量酒精攝入以及聯(lián)合使用抗血小板治療或非甾體類抗炎藥物。管理這些可改變的危險因素，可以進一步降低出血風險。

DOAC治療患者的出血管理策略取決于出血嚴重程度和個體因素，如最后一次服用DOAC的時間。

新鮮冰凍血漿（FFP）可考慮用于大出血并發(fā)癥的容量擴張，但FFP不會逆轉(zhuǎn)DOAC抗凝作用。可考慮使用特異性逆轉(zhuǎn)劑拮抗DOAC的抗凝作用。使用達比加群出血時，可使用依達賽珠單抗，后者是一種單克隆抗體，靜脈注射依達賽珠單抗與達比加群的親和力是達比加群與凝血酶親和力的350倍，靜脈注射依達賽珠單抗后幾分鐘內(nèi)可逆轉(zhuǎn)其抗凝血作用。靜脈使用andexanet alfa可逆轉(zhuǎn)Xa拮抗劑的抗凝作用。

在沒有直接逆轉(zhuǎn)劑的情況下，觀察性研究的數(shù)據(jù)表明，凝血因子如活化的凝血酶原復合物濃縮物（aPCC）可用于在DOAC期間出現(xiàn)危及生命的出血患者，以實現(xiàn)止血（圖4）。

圖4 DOAC出血的處理策略

7 房顫患者出血后管理

建議17：發(fā)生大出血后，應在糾正出血原因后重新啟用DOAC。如果未找到出血原因，應由多學科達到共識，制定個體化的抗凝策略（證據(jù)水平低，100%同意）。

發(fā)生大出血事件（如顱內(nèi)出血，消化道出血或跌倒/創(chuàng)傷）后是否重新開始DOAC治療，是一個兩難選擇的問題。與沒有服用抗凝劑的患者相比，在出血后恢復抗凝治療的患者可以降低系統(tǒng)性栓塞風險和總體死亡率，而不增加復發(fā)性腦出血的風險。雖然抗凝劑禁用于有自發(fā)性顱腦出血病史的患者，但專家小組建議，如果出血原因（如控制不佳的高血壓）已被逆轉(zhuǎn)，應重新應用DOAC治療（圖5）。在大出血事件后重新啟用DOAC的時間和使用劑量，尚缺乏證據(jù)，應由多學科討論后確定。

圖5 大出血患者的管理策略