崔勇 張榮香 劉雯雯

近些年來(lái),抗血管生成藥物在惡性腫瘤治療中應(yīng)用越來(lái)越廣泛,且較傳統(tǒng)放療、化療模式相比,其具有高效、便利、低毒等的優(yōu)勢(shì)［1］。如阿帕替尼作為口服的小分子酪氨酸激酶相關(guān)抑制劑,通過(guò)抗腫瘤新生血管生成的方式抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)［2］,在臨床治療中多用于各種實(shí)體腫瘤,包括胃癌、肺癌、食管癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌、肝癌、乳腺癌等的三四線治療,患者的總生存期(OS)、無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)、生活質(zhì)量均有明顯獲益［3］。但在臨床應(yīng)用的過(guò)程中阿帕替尼常出現(xiàn)與放化療不同的毒副反應(yīng),如HFS、蛋白尿及高血壓等［4］。其中HFS 為藥物毒性累及了皮膚黏膜毛細(xì)血管,引起了以手掌或足底部感覺(jué)功能減退、喪失或指端出現(xiàn)紅斑為主的皮膚綜合征。HFS 的癥狀出現(xiàn)時(shí)間多在用藥1 個(gè)月內(nèi),發(fā)生率為 45.6%左右［5］。目前在西醫(yī)治療方面對(duì)HFS 無(wú)確切療效,研究較少,而中醫(yī)在防治HFS 方面具有其特有的優(yōu)勢(shì)。本研究主要觀察溫經(jīng)通絡(luò)方熏洗對(duì)阿帕替尼HFS 的療效,以探索緩解或治愈HFS 的有效方法,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究選擇2021 年5 月～2022 年1 月就診于本院腫瘤三科(放療科)經(jīng)臨床及病理診斷為惡性腫瘤且接受單藥阿帕替尼治療后出現(xiàn)HFS 的62 例患者作為研究對(duì)象,采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組及試驗(yàn)組,每組31 例。其中對(duì)照組在觀察研究過(guò)程中因1 例患者依從性差而脫落。試驗(yàn)組男17 例,女14 例；平均年齡(57.4±5.3)歲；臨床分期：Ⅲa 期4 例,Ⅲb 期10 例,Ⅳ期17 例；腫瘤類(lèi)型：胃癌15 例,肺癌8 例,頭頸部腫瘤2 例,肝癌4 例,食管癌2 例；HFS 分級(jí)：Ⅰ級(jí)6 例,Ⅱ級(jí)15 例,Ⅲ級(jí)10 例。對(duì)照組男18 例,女12 例；平均年齡(58.3±4.2)歲；臨床分期：Ⅲa 期5 例,Ⅲb 期9 例,Ⅳ期16 例；腫瘤類(lèi)型:胃癌14 例,肺癌8 例,肝癌5 例,食管癌3 例；HFS 分級(jí)：Ⅰ級(jí)5 例,Ⅱ級(jí)16 例,Ⅲ級(jí)9 例。兩組患者的性別、年齡、臨床分期、腫瘤類(lèi)型、HFS 分級(jí)等一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院相關(guān)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)部門(mén)審核并通過(guò),患者及家屬簽署了相關(guān)試驗(yàn)同意書(shū)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)對(duì)本研究惡性腫瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)主要參考《臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè)》［6］；HFS 診斷標(biāo)準(zhǔn)主要參照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所不良事件通用術(shù)語(yǔ)［7］對(duì)HFS 的診斷,將其主要分為4 級(jí),0 級(jí)：無(wú)任何皮膚改變及不適出現(xiàn)；Ⅰ級(jí)：皮膚剛開(kāi)始出現(xiàn)紅斑、過(guò)度角化或浮腫等,未感覺(jué)到疼痛；Ⅱ級(jí)：出現(xiàn)皮膚脫皮脫屑、水皰、水腫及出血等,感覺(jué)到疼痛,在日常生活中受限；Ⅲ級(jí)：出現(xiàn)較為嚴(yán)重皮膚變化,脫皮脫屑嚴(yán)重、大水皰、出血及水腫并伴有過(guò)度角化,疼痛感覺(jué)加重,且日常自理能力受到限制。中醫(yī)的診斷標(biāo)準(zhǔn)主要參考《中醫(yī)皮膚病學(xué)》［8］中對(duì)HFS 的診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①通過(guò)病理或細(xì)胞學(xué)確診為惡性腫瘤晚期,且口服單藥阿帕替尼并出現(xiàn)HFS 的患者；②患者年齡25～75 歲；③KPS 評(píng)分≥60 分,一般健康狀態(tài)(PS)評(píng)分≤2 分；④預(yù)計(jì)患者生存期≥3 個(gè)月；⑤入組前查大生化及血常規(guī)未見(jiàn)明顯異常；⑥患者及家屬同意并簽署試驗(yàn)相關(guān)同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者；②有控制不良較為嚴(yán)重高血壓或心臟病患者；③有凝血功能異常或出血風(fēng)險(xiǎn)的患者；④由其他原因(如口服卡陪他濱或糖尿病足等)引起的手足皮膚病變的患者；⑤孕婦及在哺乳期內(nèi)的婦女。

1.5 脫落標(biāo)準(zhǔn) ①研究期間不能耐受阿帕替尼相關(guān)毒副反應(yīng)的患者；②因病情進(jìn)展需要換藥的患者；③依從性差,資料不全的患者。

1.6 方法 兩組患者均口服阿帕替尼單藥治療疾病,服用方法:阿帕替尼500 mg,q.d.,餐后30 min 溫開(kāi)水送服,連續(xù)口服28 d。兩組患者同時(shí)采用常規(guī)干預(yù)方法,包括避免涼水刺激及過(guò)度的手足摩擦；避免手足部日光暴曬；日常對(duì)手足部均勻涂抹尿素霜或保濕霜等使手足部皮膚保持濕潤(rùn)。試驗(yàn)組在此基礎(chǔ)上給予溫經(jīng)通絡(luò)方熏洗手足。中藥組方：黃芪45 g、白芍15 g、三棱15 g、羌活15 g、桂枝15 g、生姜15 g、莪術(shù)15 g、威靈仙15 g、雞血藤15 g、川芎15 g、刺蒺藜15 g、細(xì)辛9 g、獨(dú)活15 g、大棗12 g、炙甘草12 g。水煎外洗,1次/d,泡洗時(shí)間30 min,先熏后洗,連續(xù)使用4周(28 d)。

1.7 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)比兩組患者臨床療效、疼痛程度、不良反應(yīng)發(fā)生情況及治療前后中醫(yī)證候積分、KPS 評(píng)分。

1.7.1 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn) 記錄兩組患者治療前后HFS 分級(jí),治愈：治療后,患者HFS 分級(jí)為0 級(jí),癥狀基本消失；有效：治療后,患者HFS 分級(jí)較治療前降低≥1 級(jí)；無(wú)效：治療后,患者HFS 分級(jí)不變或加重?？傆行?(治愈+有效)/總例數(shù)×100%。

1.7.2 中醫(yī)證候積分 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［9］,評(píng)定治療前后患者的皮膚感覺(jué)、肢體受累、皮膚改變、疼痛情況、舌苔及脈象等證候,積分越低,患者證候改善越理想。

1.7.3 KPS 評(píng)分 采用KPS 評(píng)分對(duì)兩組患者治療前后的生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估,評(píng)分越高,表明患者生活質(zhì)量越高。

1.7.4 疼痛程度 根據(jù)疼痛數(shù)字評(píng)分法(NRS)對(duì)兩組患者治療后產(chǎn)生的疼痛程度進(jìn)行評(píng)估,分為無(wú)痛、輕度疼痛、中度疼痛、重度疼痛。

1.7.5 不良反應(yīng) 觀察兩組患者治療過(guò)程中有無(wú)較重的不良反應(yīng)產(chǎn)生。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS18.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)計(jì)數(shù)資料采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效對(duì)比 試驗(yàn)組患者治療總有效率為87.10%,高于對(duì)照組的40.00%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效對(duì)比(n,%)

2.2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分對(duì)比 治療前,兩組患者中醫(yī)證候積分對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后,兩組患者中醫(yī)證候積分均較本組治療前降低,且試驗(yàn)組患者低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分對(duì)比(,分)

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分對(duì)比(,分)

注：與本組治療前對(duì)比,aP＜0.05；與對(duì)照組治療后對(duì)比,bP＜0.05

2.3 兩組患者治療前后KPS 評(píng)分對(duì)比 治療前,兩組患者KPS 評(píng)分對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后,試驗(yàn)組患者KPS 評(píng)分高于本組治療前,且試驗(yàn)組患者高于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；對(duì)照組KPS 評(píng)分與本組治療前對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后KPS 評(píng)分對(duì)比(,分)

表3 兩組患者治療前后KPS 評(píng)分對(duì)比(,分)

注：與本組治療前對(duì)比,aP＜0.05；與對(duì)照組治療后對(duì)比,bP＜0.05

2.4 兩組患者治療后疼痛程度對(duì)比 試驗(yàn)組患者疼痛程度低于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表4。

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比 治療過(guò)程中,兩組患者均未發(fā)生較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

3 討論

阿帕替尼作為一種抗血管生成藥物,為部分惡性腫瘤晚期患者帶來(lái)了生存獲益,使患者有了新的治療選擇。但阿帕替尼引起的HFS 給患者帶來(lái)了不少的痛苦,使部分患者治療依從性降低,生活質(zhì)量有所下降,進(jìn)而影響了療效。至今阿帕替尼引起HFS 的相關(guān)機(jī)制尚無(wú)明確定論,較多學(xué)者認(rèn)為其可能與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2(VEGFR-2)通路被阻斷,腫瘤組織新生血管生成受到抑制,真皮血管受損,且修復(fù)過(guò)程受阻,過(guò)量的殘留藥物在皮膚中發(fā)生毒性反應(yīng)引起［10,11］。西醫(yī)治療HFS主要有心理干預(yù),藥物上主要包括尿素霜、維生素B6、塞來(lái)昔布等［12］,雖有一定療效,但效果緩慢,易反復(fù)發(fā)作,且長(zhǎng)期服用存在一定副反應(yīng)。

HFS 在傳統(tǒng)中醫(yī)中尚無(wú)記載,現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)者認(rèn)為HFS 在中醫(yī)中屬“痹癥”相關(guān)范圍［13-15］,痹癥主要是風(fēng)、濕、寒、熱、痰、瘀等閉阻經(jīng)絡(luò)血脈,或氣血虧虛,出現(xiàn)不通則通或不榮則痛的癥狀。治療上主要從調(diào)和營(yíng)衛(wèi)、溫經(jīng)脈、通經(jīng)絡(luò)等方面著手。而阿帕替尼所致痹癥之病因主要是患者多為中晚期腫瘤患者,經(jīng)過(guò)多種抗腫瘤治療導(dǎo)致機(jī)體陰虧,加之癌毒、血瘀阻滯經(jīng)脈,呈現(xiàn)出本虛標(biāo)實(shí)的病機(jī)。本研究據(jù)此選用溫經(jīng)通絡(luò)方,溫經(jīng)通絡(luò)、活血化瘀、益氣養(yǎng)血兼清熱解毒。本方由黃芪、白芍、三棱、羌活、桂枝、生姜、莪術(shù)、威靈仙、雞血藤、川芎、刺蒺藜、細(xì)辛、獨(dú)活、大棗、炙甘草等組成,其中既有益氣溫陽(yáng)的黃芪與桂枝,使固表邪未留,又有白芍養(yǎng)血調(diào)經(jīng)止痛,生姜疏風(fēng)邪,大棗養(yǎng)氣血,同時(shí)加用活血化瘀、祛風(fēng)濕的中藥,像雞血藤、三棱、莪術(shù)、威靈仙等,以奏益氣溫陽(yáng)、活血化瘀通絡(luò)之效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明［16］,方中藥物具有調(diào)節(jié)免疫、使血管通透性降低、改善缺氧等,從而起到止痛、抗炎的作用。

綜上所述,阿帕替尼HFS 患者采用溫經(jīng)通絡(luò)方熏洗手足,不僅能夠提高患者的臨床療效,還可改善患者癥狀及生活質(zhì)量,減輕疼痛,安全性高,值得臨床推廣應(yīng)用。