姚紅軍，何 林，于得全，胡 靜，邵秋菊

(空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院放射治療科，陜西 西安 710038)

女性乳腺癌在2020年已超過肺癌成為當(dāng)年最常見的診斷癌癥。在全球范圍的女性中，乳腺癌在新診斷癌癥發(fā)生率和癌癥相關(guān)死亡率均排第一位，新增病例約225.4萬例(占新增病例總體的24.5%)，新增死亡約68.2萬例(占癌癥相關(guān)死亡總體的15.5%)[1]。不同時期乳腺癌應(yīng)選擇不同的治療策略。近10年來，許多隨機對照試驗比較了接受術(shù)中放療(intraoperative radiotherapy，IORT)(定義為IORT組)和接受全乳照射(whole-breast irradiation，WBI)(定義為WBI組)的早期乳腺癌患者的局部區(qū)域控制、遠處轉(zhuǎn)移和比值比(odds ratio，OR)的情況[2-4]。例如，一項中位隨訪時間為12.4年的隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)的結(jié)果表明，IORT組的同側(cè)乳腺腫瘤復(fù)發(fā)率比WBI組高出9%(風(fēng)險比=4.62；95%CI，2.68～7.95；P< 0.000 1)[2]。然而，由于不同臨床研究中人口學(xué)、組織病理學(xué)和系統(tǒng)性治療模式的多樣性，目前報道的組間腫瘤療效的比較并不一致。在此背景下，本研究的目的是通過meta分析的方法為組間腫瘤療效的比較提供循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)。

1 材料與方法

1.1 材料

2021年8月1日，我們對收錄在PubMed、Web of Science、萬方、知網(wǎng)和維普五個數(shù)據(jù)庫中的引文進行了計算機化的檢索，不限定發(fā)表語言和發(fā)表日期。英文數(shù)據(jù)庫的檢索式如下：((early OR (early-stage)) AND breast AND (cancer OR tumor OR tumour OR carcinoma)) AND ((intraoperative OR intra-operative) AND (radiotherapy OR irradiation)) AND ((whole-breast) AND (radiotherapy OR irradiation OR (radiation therapy))) AND ((breast conserving surgery) OR (breast conservation surgery) OR (breast preserving surgery) OR (breast preservation surgery)) AND ((local recurrence) OR (local relapse) OR (distant metastasis) OR (overall survival))；中文數(shù)據(jù)庫的檢索式為：IORT AND (全乳放療 OR WBI)AND 早期乳腺癌 AND 保乳手術(shù)。

本篇meta分析嚴格遵照“系統(tǒng)綜述和薈萃分析的首選報告項目”(the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses，PRISMA)指南[5-6]。研究設(shè)計不需要倫理或機構(gòu)審查委員會的批準。

1.2 方法

1.2.1 納入和排除標準 比較了符合我們納入標準的IORT組和WBI組的腫瘤療效的臨床文章。這些研究需要滿足以下條件：①人群——早期乳腺癌患者；②治療策略——保乳手術(shù)聯(lián)合IORT或WBI；③研究終點——局部無復(fù)發(fā)生存期(local relapse-free survival，LRFS)、無遠處轉(zhuǎn)移生存期(distant metastasis-free survival，DMFS)和/或總生存期(overall survival，OS)。而出現(xiàn)以下任一條件的引文則須被剔除：①文章類型——綜述、個案報道、涉及少于10名患者的病例系列報道、社論、信件、評論和會議性論文；②人群——男性患者和在保乳手術(shù)之前接受新輔助治療的女性患者；③重疊的研究群體。

1.2.2 數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評估 我們使用標準化表格從納入的研究中提取了以下數(shù)據(jù)：①研究的特征——第一作者的姓氏、發(fā)表年份、患者招募時間、來源國家、研究類型、患者數(shù)量和中位隨訪時間；②人口學(xué)特征——平均年齡、分子亞型、腫瘤大小、淋巴結(jié)狀態(tài)和腫瘤分級；③結(jié)果的特征——IORT組和WBI組總樣本量以及LRFS、DMFS和OS的事件數(shù)。LRFS的定義是從診斷開始到腫瘤在手術(shù)切除部位再次出現(xiàn)的時間；DMFS的定義是從診斷開始到遠處器官和/或組織出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)的時間；OS的定義是從診斷開始到末次隨訪時間或死亡時間。納入研究的質(zhì)量評估通過Review Manager 5.4(https://training.cochrane.org/online-learning/core-software-cochrane- reviews/revman.)繪制偏倚風(fēng)險總結(jié)圖和偏倚風(fēng)險圖來判斷。文獻檢索、研究篩查和數(shù)據(jù)提取由兩位審查員單獨進行，如果有任何不一致之處，兩人將通過討論加以解決。

1.2.3 數(shù)據(jù)整合和統(tǒng)計學(xué)分析 組間腫瘤療效的比較通過OR及其95%CI來表示。如果研究中沒有提供具體的事件數(shù)，則根據(jù)終點百分比或其他相關(guān)信息來計算。納入研究結(jié)果可變性程度的異質(zhì)性通過Cochran’sQ檢驗和HigginsI2統(tǒng)計檢驗來評價[7]；P< 0.10表明存在顯著的異質(zhì)性，I2值在0～25%、26%～50%、51%～75%和76%～100%的不同截斷區(qū)間分別對應(yīng)于無顯著、中等、顯著和非常強的異質(zhì)性。當(dāng)異質(zhì)性檢驗無統(tǒng)計學(xué)意義(P≥0.10)時，使用二分類固定效應(yīng)模型的Mantel-Haenszel法合并結(jié)果；若具有統(tǒng)計學(xué)意義，則用二分類隨機效應(yīng)模型Dersimonian-Laird法[8]。發(fā)表偏倚通過Egger’s檢驗和繪制漏斗圖來評價，顯著性水平為P<0.05。所有統(tǒng)計學(xué)運算均使用軟件Open Meta-Analyst(http://www.cebm.brown.edu/openmeta/download.html.)來分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索

文獻篩選的PRISMA流程見圖1。具體而言，我們一共從5個數(shù)據(jù)庫中檢索到了616篇引文，其中因引文重復(fù)、綜述、題目不符和摘要不符共刪除了582篇。我們對剩余的34篇引文進行了全文精讀，其中12篇因?qū)ORT僅作為術(shù)中瘤床加量、8篇未報道預(yù)后以及1篇為綜述而被剔除，最終剩余13篇研究(共計13 380個患者)[2-4, 9-18]納入了本項meta分析。

IORT：術(shù)中放療；PRISMA：系統(tǒng)綜述和薈萃分析的 首選報告項目。圖1 PRISMA流程圖

2.2 納入meta分析的研究特征

表1和表2分別顯示了“文獻水平”和“患者水平”納入研究的基本特征。具體而言，7篇為回顧性研究，6篇為RCT；出版年份從2010年至2021年(中位數(shù)：2019年)；根據(jù)研究中提供的可用源數(shù)據(jù)，患者的平均年齡為58.8(46.0～63.0)歲，研究中位隨訪的中位數(shù)為5.2(2.7～12.4)年。中國居于所有研究來源國家的第一位(n=4)。9篇研究同時評估了乳腺癌的分子分型和腫瘤大小，其中Luminal乳腺癌百分比的中位數(shù)為90.8%(46.9%～98.1%)，T1腫瘤百分比的中位數(shù)為85.5%(67.5%～94.7%)；8篇研究評估了淋巴結(jié)狀態(tài)，N0腫瘤百分比的中位數(shù)為81.8%(73.5%～96.5%)；10篇研究評估了腫瘤分級，G1期腫瘤百分比的中位數(shù)為25.1%(10.2%～34.5%)。另外，表1還提供了所有研究的兩組患者的總樣本量、局部復(fù)發(fā)、遠處轉(zhuǎn)移和死亡的具體事件數(shù)。

表1 “文獻水平”納入研究的基本特征

表2 “患者水平”納入研究的基本特征 [n(%)]

2.3 Meta分析

10項研究共計8 539名患者納入了比較組間LRFS的差異[3, 4, 9-11, 13-16, 18]，匯總的結(jié)果表明，LRFS在IORT組明顯低于WBI組(OR=2.36；95%CI，1.66～3.35；圖2A)。同時，有8項研究[2-4, 11, 13-14, 17-18]和10項研究[2-4, 10-15, 18]分別比較組間DMFS和組間OS的差異；匯總的結(jié)果表明，IORT組和WBI組的DMFS(OR=0.99；95%CI，0.76～1.29；圖2B)和OS(OR=0.95；95%CI，0.79～1.14；圖2C)均無明顯的統(tǒng)計學(xué)差異。

A：局部無復(fù)發(fā)生存期；B：無遠處轉(zhuǎn)移生存期；C：總生存期。IORT：術(shù)中放療組；WBI：全乳照射組。圖2 比較兩組患者腫瘤療效的森林圖

2.4 偏倚風(fēng)險評價

我們將納入的13項研究匯總在一起評價偏倚風(fēng)險，并繪制了偏倚風(fēng)險總結(jié)圖和偏倚風(fēng)險圖(圖3)?？傮w而言，所有的臨床試驗在分配隱藏、對研究者和受試者施盲以及研究結(jié)局的盲法評價方面都顯示出了偏倚高風(fēng)險(100%)，而在隨機序列產(chǎn)生方面的偏倚高風(fēng)險率<50%，結(jié)局數(shù)據(jù)的完整性和選擇性報告研究結(jié)果方面的偏倚高風(fēng)險率均<25%。

A：偏倚風(fēng)險總結(jié)圖；B：偏倚風(fēng)險圖。綠色代表低偏倚風(fēng)險；黃色代表未知偏倚風(fēng)險；紅色代表高偏倚風(fēng)險。圖3 偏倚風(fēng)險評價

2.5 發(fā)表偏倚評價

如圖4所示，比較組間LRFS、DMFS和OS差異的研究都均勻地分布在各自漏斗圖中軸的左右兩側(cè)，對應(yīng)的P值分別為0.53、0.74和0.50。這些結(jié)果共同表明，IORT和WBI在早期乳腺癌中的療效比較，對其研究論文meta分析不存在偏倚現(xiàn)象。

A：局部無復(fù)發(fā)生存期(P=0.53)；B：無遠處轉(zhuǎn)移生存期(P=0.74)；C：總生存期(P=0.50)。圖4 發(fā)表偏倚評價

3 討論

接受保乳手術(shù)的早期乳腺癌患者是選擇IORT還是WBI才能取得更好的腫瘤治療效果目前尚無定論。我們meta分析的結(jié)果證實了兩種放療技術(shù)所取得的DMFS和OS并無明顯的差異，而IORT組的LRFS劣于WBI組的LRFS。VAIDYA等[16]研究發(fā)現(xiàn)，兩組出現(xiàn)任何并發(fā)癥的總體發(fā)生率(IORT組vsWBI組：17.6%vs15.5%；P=0.19)和主要毒性的發(fā)生率(IORT組vsWBI組：3.3%vs3.9%；P=0.44)也近乎相等。盡管如此，IORT在早期乳腺癌患者(甚至有局部復(fù)發(fā)高危因素的患者)中仍然比WBI更受歡迎，我們認為主要有以下原因：①部分患者接受WBI后會出現(xiàn)乳房萎縮、受照射乳房畸形、色素沉著和皮膚粗糙等困擾[3]；②IORT會改善患者的生活質(zhì)量(如乳房外觀和乳房疼痛)和更好地節(jié)約醫(yī)療資源[19-20]，比如在英國，IORT的應(yīng)用每年大約節(jié)省了1 500萬英鎊[21]?；赟EER數(shù)據(jù)庫的一項分析發(fā)現(xiàn)，2010—2013年，IORT治療早期乳腺癌在美國的普及率提高了10倍左右[12]。

在為早期乳腺癌患者做具體治療計劃之前，我們應(yīng)該關(guān)注她們可能達到的LRFS預(yù)后。我們研究證實的IORT組劣勢的LRFS與一篇中位隨訪6年的回顧性觀察研究的結(jié)論相一致[10]，而與TARGIT-A三期RCT的結(jié)論略有不同(該RCT僅顯示出了統(tǒng)計學(xué)上的差異趨勢)[11]。這兩項臨床研究人口統(tǒng)計學(xué)上在Luminal乳腺癌、T1腫瘤、N0腫瘤和HER2陰性腫瘤的比例方面組間分布非常均衡。不同的是，回顧性研究的兩組以G2級腫瘤為主(IORT組為74.9%，WBI組為75.7%)，而TARGIT-A RCT的兩組以G1級腫瘤為主(IORT組為56.5%，WBI組為63.8%)。另外，回顧性研究中用到的WBI事實上是大分割放療模式，而TARGIT-A RCT的IORT組患者若出現(xiàn)任何可疑高風(fēng)險因素，則IORT僅作為瘤床區(qū)加量。因此，我們認為腫瘤分級和放療模式的差異可能會干擾患者的LRFS。鑒于所有研究之間不存在異質(zhì)性(I2= 0%；P=0.46；圖2A)，本項meta分析充分證實了接受IORT的早期乳腺癌患者的LRFS明顯劣于接受WBI的患者的LRFS。

有充足的臨床證據(jù)表明IORT組較差的LRFS并不會影響該組患者的DMFS、腫瘤特異性生存期和OS[2, 12, 14, 22]。本篇meta分析的結(jié)果與這些數(shù)據(jù)相一致，即組間DMFS和組間OS均無明顯差異。盡管如此，由治療選擇不當(dāng)而導(dǎo)致的局部控制失敗本身對患者造成了不必要損害，也對醫(yī)療資源造成了額外的經(jīng)濟負擔(dān)。因此，在實施IORT之前，需要確定哪些患者屬于接受治療后出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)的高風(fēng)險組和極低風(fēng)險組。對于高風(fēng)險組的患者，應(yīng)該選擇WBI或IORT后再進行WBI。VERONESI等[14]認為具有以下任一特征的患者應(yīng)該被確立為高風(fēng)險組，包括：腫瘤大小> 2 cm、G3級腫瘤、陽性淋巴結(jié)數(shù)目≥ 4以及三陰性乳腺癌。長期ELIOT三期等效性RCT[2]的一項計劃外分析為極低風(fēng)險組制定了一個標準：分化良好的Luminal A乳腺癌，腫瘤增殖分數(shù)(Ki-67)<14%，且腫瘤大小<1 cm。這類患者在IORT組和WBI組的5年、10年和15年的同側(cè)乳腺腫瘤復(fù)發(fā)率都非常低，且組間沒有顯著差異(風(fēng)險比= 1.97；95%CI，0.36～10.8；P= 0.45)。然而，高風(fēng)險組和極低風(fēng)險組標準的確立尚須在多個獨立數(shù)據(jù)集中進行驗證才能被引入到臨床指南和共識當(dāng)中。

本研究還存在一些局限性：其一，超過一半的納入研究(n=7)都是回顧性研究，這可能表明存在由于數(shù)據(jù)收集和受試者選擇而引起的其他偏倚；其二，由于數(shù)據(jù)有限，我們沒有按照高風(fēng)險組或極低風(fēng)險組進行亞組分析；其三，我們的研究沒有分析兩組間的長期毒性。

綜上所述，對于早期乳腺癌患者而言，IORT組的LRFS明顯低于WBI組的LRFS，而兩組之間的DMFS和OS均無顯著差異。