曹 怡 徐浩然 陳岳威 黃文輝

成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院心胸外科，四川省成都市 610000

胸腔積液是指因各種原因引起的胸膜腔內(nèi)液體病理性蓄積為特征的一種常見臨床疾病，由肺癌胸膜轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的胸腔積液容易表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的難治性胸腔積液[1]。一直是治療難點(diǎn)，多數(shù)患者需長(zhǎng)期反復(fù)住院行胸腔穿刺或胸腔閉式引流，中位生存期僅為2.8～6.8個(gè)月[2]。對(duì)于此類胸腔積液患者，治療的首要目的是控制胸腔積液，改善患者癥狀，提高患者生存。傳統(tǒng)的胸膜固定術(shù)擬通過化學(xué)藥物或者物理方法造成無菌性炎癥，消除胸膜腔從而達(dá)到控制積液的目的。這些手術(shù)往往是姑息性的，效果并不可靠，復(fù)發(fā)概率高[3]。胸膜腔熱灌注通過高溫殺滅腫瘤細(xì)胞同時(shí)在胸膜間形成胸膜粘連從而達(dá)到治療惡性胸腔積液的效果，是提升肺癌胸膜轉(zhuǎn)移患者生存期和生活質(zhì)量的有力措施[4-6]。腫瘤炎癥微環(huán)境對(duì)肺癌的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要，其中arg-1、TNF-α、iNOS均是肺癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因子，這些因子與惡性胸腔積液的相關(guān)性未見報(bào)道。近年來，我院通過胸腔熱灌注化療技術(shù)在治療肺癌難治性胸腔積液上取得了良好的療效，本研究通過對(duì)惡性胸腔積液中的炎癥標(biāo)志物進(jìn)行檢測(cè)，分析其與患者胸腔積液控制程度及熱灌注療效的相關(guān)性，探究熱灌注對(duì)肺癌腫瘤微環(huán)境的影響，進(jìn)而探討治療惡性胸腔積液的可能機(jī)制。通過對(duì)比，證實(shí)了胸腔鏡下熱灌注化療較常規(guī)床旁灌注可以更好地改善患者胸腔炎癥微環(huán)境?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 選取2013—2019年于我院心胸外科進(jìn)行診治的惡性胸腔積液患者共120例，根據(jù)胸腔熱灌注化療的方式分為胸腔鏡組與常規(guī)治療組，各60例。所有患者均經(jīng)過臨床病理診斷。胸腔鏡組患者年齡47～72歲；其中肺腺癌45例，肺鱗癌13例，小細(xì)胞肺癌2例(其中非典型類癌1例)；35例接受過胸腔閉式引流或胸腔穿刺術(shù)后復(fù)發(fā)。常規(guī)治療組患者年齡50～75歲；其中肺腺癌48例，肺鱗癌11例，小細(xì)胞肺癌1例；37例術(shù)前接受過胸腔閉式引流或胸腔穿刺術(shù)后復(fù)發(fā)。兩組患者一般資料對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，具有可比性。該項(xiàng)研究獲得了成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)組織病理或細(xì)胞學(xué)確診為惡性胸腔積液；經(jīng)過胸腔穿刺抽液及胸腔閉式引流后積液復(fù)發(fā)或包裹性積液無法引流；隨訪生存時(shí)間>3個(gè)月；術(shù)前無絕對(duì)手術(shù)禁忌證，無肝腎功能及凝血功能障礙；可耐受全身麻醉；Karnofsky評(píng)分(KPS)>50分。近1個(gè)月內(nèi)沒有接受過全身性放化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：非腫瘤源性的胸腔積液，嚴(yán)重的肝腎功能異常，嚴(yán)重的造血系統(tǒng)疾病。

1.3 研究方法 手術(shù)步驟：胸腔鏡組患者行全身麻醉后雙腔氣管插管，監(jiān)測(cè)動(dòng)脈血壓及心電圖。于第7肋間腋中線做觀察孔，置入胸腔鏡觀察患者胸腔粘連及腫瘤浸潤(rùn)情況，同時(shí)于第4肋間腋前線做長(zhǎng)約4cm的操作孔，置入器械，分離胸腔粘連，清除肺表面及胸壁纖維板，清理胸腔內(nèi)包裹性積液。最后夾取胸壁組織進(jìn)行術(shù)后組織學(xué)活檢。完成以上步驟后取出腔鏡器械，分別于操作孔和觀察孔置入28F及30F胸腔引流管兩根，兩個(gè)端口分別用于灌注入口和出口。常規(guī)治療組在B超定位下于患者第4肋間腋前線及第7肋間腋中線置入28F及30F胸腔閉式引流管兩根，排盡患者胸腔積液后外接灌注機(jī)。治療溫度、藥物均與胸腔鏡組一致。完成以上步驟后使用BR-TRG-Ⅱ型體腔熱灌注機(jī)進(jìn)行胸腔熱灌注。熱灌注機(jī)由控制系統(tǒng)、熱交換器以及專用配套一次性管道構(gòu)成，通過構(gòu)建兩個(gè)水循環(huán)，水箱循環(huán)和灌注內(nèi)循環(huán)，水箱加熱，通過熱交換器將熱量傳導(dǎo)灌注內(nèi)循環(huán)，并通過控制系統(tǒng)實(shí)時(shí)監(jiān)控溫度。加入4 000ml灌注液，啟動(dòng)加熱管路，直到溫度達(dá)43℃，同時(shí)加入順鉑200mg/m2(按患者體表面積進(jìn)行計(jì)算)。待機(jī)器準(zhǔn)備就緒后，開始治療。全程監(jiān)護(hù)患者生命體征及體溫，同時(shí)保證管道通暢灌注時(shí)間為60min，速度400～600ml/min。1h治療結(jié)束后，盡可能排凈胸腔內(nèi)液體后拔出輸入管道，留置灌注出口端30F管道作為引流管。

1.4 隨訪及療效評(píng)價(jià) 出院第1個(gè)月每2周電話隨訪1次，出院后1個(gè)月行CT掃描檢查，隨后每3個(gè)月行CT掃描，直至術(shù)后1年。有效率參照世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定，完全緩解(CR)：胸腔積液完全消失，持續(xù)1個(gè)月以上不復(fù)發(fā)。部分緩解(PR)：胸腔積液較前減少50%及以上，持續(xù)1個(gè)月以上。未緩解(NR)定義為胸腔積液較治療前減少不足50%。有效率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。于術(shù)前及術(shù)后1個(gè)月抽取患者胸腔積液，以qPCR、Western-Blot染色及ELISE實(shí)驗(yàn)測(cè)量胸水中arg-1、iNOS及TNF-α濃度。嚴(yán)格按照試劑盒要求規(guī)范進(jìn)行操作。取患者外周血測(cè)定治療前后的腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原(CEA)進(jìn)行對(duì)比。不良反應(yīng)發(fā)生情況參照WHONCL-CTC3.0版抗癌藥物毒性判定標(biāo)準(zhǔn)記錄評(píng)價(jià)治療期間毒副反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 胸腔鏡組中CR 46例，PR 9例，NR 5例，有效率為91.67%；常規(guī)治療組中CR 37例，PR 12例，NR 11例，有效率為86.67%；胸腔鏡組有效率高于常規(guī)治療組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 血清學(xué)指標(biāo) 治療前兩組血清CEA比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組血清CEA均較治療前顯著下降，且胸腔鏡組顯著低于常規(guī)治療組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 治療前后兩組血清CEA水平比較

2.3 腫瘤炎癥因子 治療前兩組胸腔積液中的arg-1、TNF-α、iNOS無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療后兩組arg-1、TNF-α、iNOS均較術(shù)前顯著降低，且胸腔鏡組顯著低于常規(guī)治療組(P<0.05)。見表2。

表2 治療前后兩組胸腔積液中炎癥標(biāo)志物變化比較

2.4 不良反應(yīng) 兩組不良反應(yīng)情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 治療期間兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比

3 討論

胸腔積液是由各種原因?qū)е碌囊后w于胸膜腔內(nèi)病理性蓄積，惡性胸腔積液多見于惡性腫瘤胸膜轉(zhuǎn)移，造成胸膜腔內(nèi)廣泛的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致胸膜腔血管通透性增加、淋巴回流受阻，局部免疫細(xì)胞相互作用形成胸腔積液。反復(fù)發(fā)作的惡性胸腔積液也是目前臨床中較為常見的胸腔積液類型，目前對(duì)其的治療相對(duì)比較復(fù)雜，通常從診斷到治療需要經(jīng)歷各種程序，例如反復(fù)的穿刺活檢、纖維支氣管鏡檢查、肺泡灌洗等，盡管擁有很多的非手術(shù)診斷方法，惡性胸腔積液的診出率仍然只有79.5%[6]。傳統(tǒng)的胸膜固定術(shù)廣泛應(yīng)用于控制惡性胸腔積液，包括各種化學(xué)或者物理的胸膜固定術(shù)，但胸腔積液的復(fù)發(fā)概率相對(duì)較高，50%的患者在6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)[3]。大量惡性胸腔積液限制了肺的通氣，導(dǎo)致嚴(yán)重的呼吸及循環(huán)障礙，目前的數(shù)據(jù)顯示出現(xiàn)腫瘤胸膜轉(zhuǎn)移導(dǎo)致惡性胸腔積液的患者1年生存率僅為36%[7]。目前對(duì)于惡性胸腔積液的治療主要是姑息性治療，如胸腔閉式引流及胸腔注射硬化劑、化療藥物等，反復(fù)的手術(shù)對(duì)患者的生活質(zhì)量、經(jīng)濟(jì)造成了極大的負(fù)面影響，同時(shí)加快了機(jī)體的衰竭，效果并不理想。近年來體腔熱灌注技術(shù)(IPC)以其出色的療效、較低的費(fèi)用以及簡(jiǎn)便的操作開始廣泛應(yīng)用于臨床胸腔積液，又由于熱灌注與化療藥物的正向協(xié)同作用，熱灌注聯(lián)合化療越來越多地受到人們關(guān)注，常用于惡性胸腔積液的治療[8]。胸腔熱灌注利用高溫在兩層胸膜之間形成無菌性炎癥以達(dá)到控制胸腔積液的目的。同時(shí)腫瘤細(xì)胞在42℃的溫度下可以直接滅活，不影響正常細(xì)胞。在高溫下腫瘤細(xì)胞通透性增強(qiáng)，也增加了化療藥物的作用。但熱灌注治療后對(duì)于炎癥微環(huán)境的影響研究不足。

炎癥微環(huán)境在肺癌的發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用，越來越多的證據(jù)證明炎癥因子在非小細(xì)胞肺癌的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用，并與肺癌患者的預(yù)后息息相關(guān)。其中arg-1、iNOS、TNF-α在惡性胸腔積液的患者中的表達(dá)顯著升高，并參與疾病的發(fā)生發(fā)展[9]。arg-1的高表達(dá)可以消耗腫瘤微環(huán)境的精氨酸，嚴(yán)重降低免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的監(jiān)視[10]。iNOS是介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的重要因子，通過抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，加快腫瘤細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展[11]。在肺癌患者中，TNF-α的表達(dá)顯著高于正常人，該因子通過調(diào)控下游核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κb通路影響腫瘤的生長(zhǎng)進(jìn)程[12]。炎癥微環(huán)境的改變和變化是胸腔積液發(fā)生發(fā)展的基本病理生理變化之一。但由于長(zhǎng)期胸腔積液的患者往往積液呈現(xiàn)包裹性，肺表面因?yàn)榈鞍准袄w維沉積形成纖維板，熱水及化療藥物很難與胸膜充分接觸，因此常規(guī)的床旁的熱灌注化療對(duì)于此類患者療效受限。胸腔鏡手術(shù)清除了肺胸膜表面的纖維板，清除了無法引流的包裹性胸腔積液，使得藥物與組織更好地接觸，提升了療效。本研究表明經(jīng)過治療后的惡性胸腔積液炎癥因子表達(dá)低于治療前，且胸腔鏡組低于常規(guī)治療組，提示了胸腔鏡直視下清除纖維板及包裹性積液可以增加胸膜接觸面積，使灌注熱水及藥物被胸膜充分吸收，擁有更好的療效。同時(shí)這些改變可以更好地改善胸腔炎癥微環(huán)境，達(dá)到更好的治療效果，是胸腔鏡下熱灌注化療較常規(guī)床旁化療的優(yōu)勢(shì)所在。

綜上所述，經(jīng)胸腔鏡的體腔熱灌注化療是一種微創(chuàng)、簡(jiǎn)便且可提高惡性胸腔積液患者生存質(zhì)量的治療方式，比常規(guī)的床旁循環(huán)灌注效果更好，其可以更好地改善患者炎癥微環(huán)境可能是其發(fā)揮作用的機(jī)制。