王徐紅，柳國斌，徐磊

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海 201203

四妙勇安湯最早載于漢代華佗《中藏經(jīng)》。彭靜山點校的《華佗神醫(yī)秘傳》記錄了華佗治脫骨疽神方：“此癥發(fā)生于手指或足趾之端，先癢而后痛，甲現(xiàn)黑色，久則潰敗，節(jié)節(jié)脫落。宜用極大生甘草，研成細末，麻油調(diào)敷極厚，逐日更換，十日而愈。內(nèi)服藥用：金銀花三兩，玄參三兩，當(dāng)歸二兩，甘草一兩，水煎服。連服十劑當(dāng)愈?！奔爸燎宄?，陳世鐸《石室秘錄》曰：“如人有頭角生瘡……速以金銀花一斤煎湯，飲之?dāng)?shù)十碗，可少解其毒，可保性命之不亡，而終不能免其瘡口之潰爛也。再用金銀花、元參各三兩，當(dāng)歸二兩，生甘草一兩，日用一劑，服至七日，瘡口始能收斂而愈”。該方后被清末鮑相傲收錄于《驗方新編》，才明確用于治療脫骨疽。然上述記錄均有方無名，直至解放初期河北天津?qū)^(qū)第一醫(yī)院用該方治療血栓閉塞性脈管炎取得良效，始定此名。

目前，文獻計量學(xué)分析已被廣泛應(yīng)用于研究方劑的應(yīng)用情況和證治規(guī)律。盡管四妙勇安湯相關(guān)臨床研究日益增多，如被用于治療血栓閉塞性脈管炎、下肢深靜脈血栓形成、糖尿病足等周圍血管疾病，但尚缺少相關(guān)研究的定量分析和規(guī)律探討。因此，筆者運用文獻計量學(xué)方法，對四妙勇安湯的臨床研究熱點、治療的疾病和證型，以及用藥規(guī)律等進行分析，為臨床運用和后續(xù)研究提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源與檢索策略

計算機檢索中國知識資源總庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺V2.0（萬方數(shù)據(jù)）、維普中文期刊服務(wù)平臺（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、PubMed、Embase，檢索時間范圍為建庫至2021年6月30日。檢索詞包括：四妙勇安湯、臨床研究、臨床試驗、療效觀察、臨床觀察、臨床療效、臨床效果。英文檢索詞包括：clinical study、clinical observation、clinical trial、 simiaoyongan decoction、 simiaoyong′an soup、simiaoyong′an tang。

1.2 數(shù)據(jù)篩選

納入標(biāo)準(zhǔn)：①主題是四妙勇安湯或其加減方治療的臨床研究；②文獻的納入標(biāo)準(zhǔn)診斷明確，且療效優(yōu)良；③治療方劑寫明藥物組成和具體劑量。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①篇名明確合用其他方劑治療的文獻；②會議、報紙、標(biāo)準(zhǔn)、成果類文獻；③文獻綜述、Meta分析等二次研究文獻；④經(jīng)驗用藥、理論探討類文獻；⑤方劑被制成中成藥或其他劑型，無法準(zhǔn)確計算劑量者；⑥若有2篇及以上重復(fù)發(fā)表文獻符合納入標(biāo)準(zhǔn)，剔除非首次發(fā)表的文獻。

將初檢文獻導(dǎo)入EndnoteX8，剔除重復(fù)文獻后，閱讀篇名和摘要初篩，然后通讀全文復(fù)篩，納入最終文獻。雙人雙機獨立操作，如遇分歧則請第三名研究者協(xié)助判斷。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范及分析

按照《國際疾病分類第十一次修訂本（ICD-11）中文版》標(biāo)準(zhǔn)記錄四妙勇安湯所治疾病的頻次并作圖。所治證型需明確報道，否則不予錄入。僅記錄原方單味藥使用頻次排名前5位的劑量，并列出各藥物的使用頻次、頻率、劑量（最大值、最小值和平均值），極個別文獻以忍冬藤代替金銀花者記錄忍冬藤劑量。療程以周為單位進行統(tǒng)計，文獻中總天數(shù)不足1周者計為1周，超過1周者，用總天數(shù)除以7，若余數(shù)≤3者則只記錄商值，≥4者為商值+1周。另外，對于給出最短療程但未言明最長療程者，只記錄最短療程；若明確了最長療程，則記錄最長療程，如“2周為1個療程，未愈者可繼續(xù)服原藥2～4個療程”記錄為8周。

VOSviewer圖譜工具可以分析文獻的共引和共現(xiàn)數(shù)據(jù)信息，故其導(dǎo)出的文獻計量圖譜可用于分析研究熱點。采用VOSviewer1.6.16對納入文獻進行研究熱點和關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析。在EndnoteX8協(xié)助下，采用Excel2013對納入文獻的發(fā)表年份、文獻類型和所屬期刊、所治疾病、證型、單味藥劑量、治療療程進行記錄、分析。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻發(fā)文情況

初檢獲得文獻824篇，剔除重復(fù)文獻244篇，閱讀文題和摘要初篩后剔除389篇，閱讀全文復(fù)篩后剔除37篇，最終共納入文獻154篇，篩選流程見圖1。

圖1 四妙勇安湯臨床研究納入文獻篩選流程

納入文獻發(fā)文獻量整體呈上升趨勢，見圖2。1974－2003年每年發(fā)文數(shù)量不超過3篇，處于研究初期；2004－2010年處于研究上升期，發(fā)文數(shù)量逐漸增加，共發(fā)文34篇，平均每年4.8篇；2010－2020年處于高峰穩(wěn)定期，發(fā)文數(shù)量最多（107篇，69.5%），平均每年10.7篇。

圖2 四妙勇安湯臨床研究文獻發(fā)文時間分布

2.2 研究熱點

154篇文獻涉及307個關(guān)鍵詞，設(shè)置頻次≥3者為高頻關(guān)鍵詞，30個高頻關(guān)鍵詞共現(xiàn)聚類網(wǎng)絡(luò)見圖3。主要關(guān)鍵詞有“四妙勇安湯”“糖尿病足”“2 型糖尿病”“加味四妙勇安湯”“臨床觀察”“中西醫(yī)結(jié)合療法”等，除“四妙勇安湯”（101次）外，“糖尿病足”（21次）和“加味四妙勇安湯”（20次）頻次最高。提示研究熱點主要涉及中西醫(yī)結(jié)合和中醫(yī)藥療法、糖尿病足、加味四妙勇安湯等內(nèi)容。

圖3 四妙勇安湯臨床研究文獻關(guān)鍵詞共現(xiàn)聚類網(wǎng)絡(luò)（頻次≥3）

進一步繪制關(guān)鍵詞共現(xiàn)時間網(wǎng)絡(luò)見圖4。2010年以來，“糖尿病足”“加味四妙勇安湯”“中西醫(yī)結(jié)合治療”等關(guān)鍵詞處于核心位置。

圖4 四妙勇安湯臨床研究文獻關(guān)鍵詞共現(xiàn)時間網(wǎng)絡(luò)（頻次≥3）

2.3 文獻類型和來源期刊

納入的154篇文獻包括碩士學(xué)位論文15篇，其余為期刊論文。發(fā)文量≥3篇的來源期刊有11種，其中《四川中醫(yī)》發(fā)文最多（8篇，5.76%），見表1。

表1 四妙勇安湯臨床研究文獻來源期刊（頻次≥3）

2.4 疾病分類

通過查詢ICD-11 疾病編碼分析納入的154 篇文獻，共涉及16 大類疾病，按照疾病章節(jié)順序排列如下。其中，循環(huán)系統(tǒng)疾病出現(xiàn)頻率最高（81 次，38.57%）；其次為肌肉骨骼系統(tǒng)和結(jié)締組織疾?。?9次，18.57%），免疫系統(tǒng)疾病排名第3 位（23 次，10.95%），見圖5。

圖5 四妙勇安湯臨床研究文獻ICD-11疾病分布

文獻涉及疾病包括①某些傳染病和寄生蟲?。簬畎捳?篇，丹毒3篇，急性蜂窩織炎1篇，病毒性心肌炎1篇。②腫瘤：乳腺癌2篇，惡性腫瘤1篇。③血液或造血器官疾?。涸l(fā)性血小板增多癥1篇。④免疫系統(tǒng)疾?。貉ㄩ]塞性脈管炎20篇，亞急性皮膚型紅斑狼瘡1篇，白塞氏病1篇，系統(tǒng)性紅斑狼瘡1篇。⑤內(nèi)分泌、營養(yǎng)和代謝疾?。?型糖尿病/未明確表述分型糖尿病11篇、亞急性甲狀腺炎1篇。⑥神經(jīng)系統(tǒng)疾?。禾悄虿≈車窠?jīng)病變2篇，腦梗死1篇，中風(fēng)后癲癇1篇，神經(jīng)痛1篇，腦卒中恢復(fù)期1篇，高血壓性腦出血1篇。⑦眼和附器疾?。禾悄虿∫暰W(wǎng)膜病變1篇，真菌性角膜潰瘍1篇，前葡萄炎1篇。⑧循環(huán)系統(tǒng)疾病：糖尿病足21 篇，糖尿病壞疽1 篇，糖尿病足下肢潰瘍1 篇，大血管病變11 篇，糖尿病血管病變11 篇，下肢動脈硬化閉塞癥6 篇，下肢深靜脈血栓形成8 篇，頸動脈粥樣硬化斑塊1 篇，動脈硬化1 篇，動靜脈內(nèi)瘺1 篇，雷諾病2 篇，下肢動脈硬化斑塊1 篇，靜脈炎1 篇，化療性靜脈炎1 篇，下肢動脈硬化閉塞癥壞疽2 篇。此外，還包括不穩(wěn)定型心絞痛4篇，非ST段抬高急性冠脈綜合征1篇，心律失常1篇，冠心病2篇，心力衰竭1篇，急性冠脈綜合征1篇，慢性穩(wěn)定型心絞痛1篇，急性心梗1篇。⑨呼吸系統(tǒng)疾病：慢阻肺1篇，肺部感染1篇。⑩消化系統(tǒng)疾病：慢性肝炎1篇，細菌性肝膿腫1篇，急性胰腺炎1篇，混合痔1篇。?皮膚疾病：結(jié)節(jié)性紅斑1篇，急性放射性皮膚損傷1篇，慢性皮膚潰瘍1篇，痤瘡1篇，壓瘡1篇，慢性足底潰瘍1篇，蕁麻疹性血管炎1篇，皮膚瘙癢癥1篇。?肌肉骨骼系統(tǒng)和結(jié)締組織疾病：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎7篇，關(guān)節(jié)炎1篇，骨關(guān)節(jié)炎1篇，強直性脊柱炎1篇，痛風(fēng)11篇，痛風(fēng)急性發(fā)作11篇，頑固性痛風(fēng)1篇，痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎1篇，急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎4篇，銀屑病關(guān)節(jié)炎1篇。?泌尿生殖系統(tǒng)疾?。杭毙阅I小球腎炎1篇，系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎炎2篇。?癥狀、體征或臨床所見，不可歸類在他處者：灼痛足1篇，術(shù)后上肢水腫1篇，上肢淋巴水腫1篇，水腫1篇。?損傷、中毒和外因的某些其他后果：手術(shù)部位感染1篇，視網(wǎng)膜光凝損傷1篇。?傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)：脫疽4篇，消渴1篇，筋疽1篇，胸痹1篇，熱痹1篇，纏腰火丹1篇，白疕1篇。

2.5 證型

納入文獻治療的證型共18種，出現(xiàn)頻次54次。其中頻次最高的證型為熱毒熾盛證（17次，31.48%），其他依次為熱毒血瘀證（12次，22.22%）；濕熱證（5次，9.26%）、濕熱瘀阻證（4次，7.41%）、濕熱毒蘊證（3次，5.56%）、熱毒傷陰證（2次，3.70%）；其他證型包括：氣虛痰濁證、心血瘀阻證、痰熱壅肺證、氣虛血瘀證、脈絡(luò)瘀阻證、氣滯血瘀證、氣陰兩虛兼濕瘀證、風(fēng)濕熱痛痹證、痰瘀阻絡(luò)證、熱痹證、血熱瘀滯證，這11種證型各出現(xiàn)1次，共占20.37%，見圖6。

圖6 四妙勇安湯臨床研究文獻證型分布

2.6 藥物劑量

納入文獻金銀花、玄參、當(dāng)歸和甘草的使用頻次分別為153、152、153和147次。納入文獻4味藥物的劑量使用頻次最高的是金銀花30 g、玄參30 g、當(dāng)歸15 g、甘草10 g，見表2。

表2 四妙勇安湯臨床研究文獻藥物高頻劑量［前5位，g（頻次）］

納入文獻平均劑量為金銀花39.5 g、玄參34.6 g、當(dāng)歸23.2 g、甘草12.8 g，比例約為3∶3∶2∶1，與古籍記載的原方比例大致相同，見表3。因“加味四妙勇安湯”“糖尿病足”為研究熱點，故對加減藥物進行分析。然而，對21篇四妙勇安湯治療糖尿病足文獻進行匯總發(fā)現(xiàn)加減變化較大，故不逐一列舉。其中黃芪、川牛膝出現(xiàn)頻率較高，二者同時出現(xiàn)7次（33.3%）。二妙丸、四妙丸也常在加減時使用。

表3 四妙勇安湯臨床研究文獻藥物劑量情況

2.7 療程

142篇文獻報告了療程，大致可分為3類：頻次最高的為1～4周（81篇，57.0%）；其次為8周（25篇）、12 周（22 篇），共占33.1%；余為其他療程（14 篇，9.9%），見圖7。

圖7 四妙勇安湯臨床研究文獻療程情況

3 討論

本研究發(fā)文量分析表明，四妙勇安湯臨床研究發(fā)文主要集中在2004－2020年，表明該領(lǐng)域仍然是研究熱點，然而近3年發(fā)文略有減少趨勢，提示研究熱度可能在降低，或與數(shù)據(jù)庫未完全更新有關(guān)，還需今后結(jié)合新的數(shù)據(jù)進一步確定。

關(guān)鍵詞共現(xiàn)聚類網(wǎng)絡(luò)表明，四妙勇安湯在循環(huán)系統(tǒng)疾?。ā疤悄虿∽恪薄皠用}硬化閉塞癥”）、內(nèi)分泌、營養(yǎng)和代謝系統(tǒng)疾病（“2型糖尿病”）及免疫系統(tǒng)疾?。ā把ㄩ]塞性脈管炎”）方面應(yīng)用較多，其中“糖尿病足”出現(xiàn)頻率最高，為該方疾病的研究熱點。另一主要關(guān)鍵詞是“加味四妙勇安湯”，大量研究對四妙勇安湯原方進行了加減，筆者推測主要原因為原方藥味較少，而臨床治療時患者情況不一，故靈活加減。關(guān)鍵詞共現(xiàn)時間網(wǎng)絡(luò)表明，早期對四妙勇安湯的研究主要根據(jù)古籍原文進行探索，研究的疾病一般僅針對血栓閉塞性脈管炎，2008年后逐漸關(guān)注糖尿病足、脫疽及痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎等方面，2014年以來，隨著對該方的認(rèn)識和研究逐漸深入，治療的疾病更加多元化，包括2型糖尿病、帶狀皰疹和不穩(wěn)定性心絞痛等。

四妙勇安湯主要治療循環(huán)系統(tǒng)疾病，占比達38.57%，與前述研究熱點一致。研究表明，四妙勇安湯內(nèi)服治療糖尿病足具有良好的臨床療效。肌肉骨骼系統(tǒng)和結(jié)締組織疾病、免疫系統(tǒng)疾病方面研究逐漸受到關(guān)注，使用該方治療強直性脊柱炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎和亞急性甲狀腺炎獲得較好療效，但相關(guān)研究數(shù)量較少。提示研究者在治療非常見疾病時，若證型與病機符合，亦可大膽選用該方，從而擴大其適用范圍。

四妙勇安湯治療的最適宜證型是熱毒熾盛證，其次是熱毒血瘀證?！厄灧叫戮帯访枋鏊拿钣掳矞墓π榍鍩峤舛?、活血止痛，可推測該方主治的證型可能為“熱毒血瘀證”，與本研究的結(jié)果不完全一致。筆者認(rèn)為，“熱毒熾盛證”可能更能體現(xiàn)四妙勇安湯組方精神：第一，原方4味藥金銀花、玄參、當(dāng)歸、甘草的比例為3∶3∶2∶1，君臣之藥金銀花、玄參均為質(zhì)潤的清熱藥味，而作為佐使之藥的當(dāng)歸雖有養(yǎng)血活血之功，但比例較低，且臨床上通常使用當(dāng)歸身，活血之力較弱，相較于清熱藥味，活血力量尤顯不足。在中醫(yī)方劑中，較難找到單用當(dāng)歸活血的組方，多用其養(yǎng)血之功。第二，《驗方新編》描述的主治癥候為“患肢暗紅微腫灼熱，潰爛腐臭，疼痛劇烈，或見發(fā)熱口渴，舌紅脈數(shù)”，可推測該方治療的主證病機為熱毒熾盛，因熱致瘀，熱毒為本，瘀為標(biāo)。熱毒熾盛證充分強調(diào)了熱毒的獨特作用，而熱毒血瘀證將致病之因的“熱毒”與“血瘀”放在同等位置上，不強調(diào)主次關(guān)系。在臨床實際應(yīng)用時，還需依據(jù)熱與瘀的主次與輕重進行辨證。

四妙勇安湯中君藥金銀花性寒、味甘，可清熱解毒，劑量分析結(jié)果顯示其平均用量最大，在組方中發(fā)揮最核心的清解熱毒之功。臣藥玄參用量也較大，其性味苦咸寒，有滋陰清火、散結(jié)之功。配伍金銀花，不僅增強其清熱之力，同時涼血散結(jié)，使血液不會因熱致瘀。結(jié)果得出的平均劑量比例為39.5∶34.6∶23.2∶12.8≈3∶3∶2∶1，與原方劑量比例相符。但本研究納入文獻4味藥的劑量常不呈該比例，增大或減小了金銀花和玄參在組方中的比重，筆者推測其原因可能是：①研究者忽略了金銀花和玄參在組方中的效用，常以其他藥物替代其部分功效；②因疾病統(tǒng)計結(jié)果顯示，該方較多用于治療糖尿病足等循環(huán)系統(tǒng)疾病，熱毒癥狀不明顯，常需要在原方的基礎(chǔ)上進行加減，以適應(yīng)證型變化，如糖尿病足潰瘍熱毒并不顯著時，需用益氣養(yǎng)陰等治法。對“加味四妙勇安湯”分析發(fā)現(xiàn)，黃芪-川牛膝是最常出現(xiàn)的藥對，二妙丸、四妙丸是最常出現(xiàn)的方劑，表明濕熱證是糖尿病足常見的證型之一。然而，糖尿病足相關(guān)文獻沒有明確分期，臨證需根據(jù)具體情況合理加減。

療程為1～4周的文獻最多，占57.0%（81/142），可知四妙勇安湯大多在短期取得佳效。1、2、4、8、12周是高頻治療療程。查閱文獻可知，這些療程和疾病的病程和嚴(yán)重程度密切相關(guān)，急性期的疾病治療時間較短（急性胰腺炎、急性痛風(fēng)療程為1周），慢性穩(wěn)定期則較長（糖尿病足療程為8周或12周）。在臨床觀察性研究中，需根據(jù)疾病情況，選擇合適的療程。

本研究采用VOSviewer可視化軟件和文獻計量學(xué)方法分析四妙勇安湯的臨床應(yīng)用和用藥情況，為該方劑臨床運用和研究提供可供量化的依據(jù)。四妙勇安湯臨床研究發(fā)文量整體呈上升趨勢。治療疾病以循環(huán)系統(tǒng)、肌肉骨骼系統(tǒng)和結(jié)締組織、免疫系統(tǒng)為主，可在辨證基礎(chǔ)上使用該方，從而擴大該方的適用范圍。此外，如何運用現(xiàn)代技術(shù)（如代謝組學(xué)）分析四妙勇安湯治療疾病的機理，使其能更好地應(yīng)用于臨床，是今后研究的重要方向。本研究尚存在不足，如在檢索、納入和排除過程中可能遺漏文獻；未對文獻質(zhì)量進行評價，納入低質(zhì)量文獻可能影響統(tǒng)計結(jié)果；由于ICD-11將傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)類疾病與其他系統(tǒng)疾病分為不同類別，使疾病統(tǒng)計存在一定重疊?；诒狙芯苛炕Y(jié)果，進一步開展高質(zhì)量的臨床隨機對照試驗和動物實驗是今后研究工作的重點。