曹猛猛，江笑丹

(國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作江蘇中心，蘇州 215000)

懸乳劑(suspo-emulsion，SE)為固態(tài)原藥和液態(tài)原藥的復(fù)配制劑提供新的途徑。懸乳劑是指不溶于水的固體原藥和油狀液體原藥在助劑的作用下，分別以固體顆粒及油珠液滴均勻穩(wěn)定懸浮于水中形成的高懸浮分散體系[1]。該劑型具有以下優(yōu)點(diǎn)：⑴ 一劑多效，能夠同時(shí)把多種農(nóng)藥活性成分分散在體系中的不同相中，可以起到一劑多效功能。例如水包油型懸乳劑，乳液可包載一種或多種活性物質(zhì)，這些活性成分可以是水溶性的，也可以是油溶性的，在連續(xù)相中可以是水溶性活性物質(zhì)，也可以是固體顆粒形式的活性物質(zhì)。⑵ 較高生物活性，由于懸乳劑可同時(shí)含有多種農(nóng)藥活性成分，可以加入具有協(xié)同增強(qiáng)作用的活性成分，從而能夠增強(qiáng)農(nóng)藥的防效，擴(kuò)大防治譜。⑶ 減少桶混麻煩，降低環(huán)境污染和對(duì)操作者的毒害，并且貯運(yùn)安全，減少噴霧次數(shù)，節(jié)省時(shí)間和費(fèi)用等[2]。

本文從專利申請(qǐng)角度出發(fā)，對(duì)農(nóng)藥懸乳劑相關(guān)專利的申請(qǐng)量、制備方法、穩(wěn)定性提高和重點(diǎn)申請(qǐng)人的重要研發(fā)技術(shù)等方面進(jìn)行分析和梳理，旨在為農(nóng)藥懸乳劑的開發(fā)和應(yīng)用提供思路。本文中對(duì)專利分析的基礎(chǔ)為CNABS 數(shù)據(jù)庫(kù)、DWPI 數(shù)據(jù)庫(kù)中1986年至2022 年1 月1 日公開的農(nóng)藥懸乳劑專利。

1 農(nóng)藥懸乳劑專利申請(qǐng)概況

農(nóng)藥懸乳劑這一技術(shù)領(lǐng)域的全球?qū)＠暾?qǐng)量趨勢(shì)和主要申請(qǐng)人的申請(qǐng)量變化分別如圖1 和圖2 所示。1986 年出現(xiàn)了農(nóng)藥懸乳劑的相關(guān)專利申請(qǐng)，此后該技術(shù)領(lǐng)域的專利申請(qǐng)量逐年增加，到2012 年出現(xiàn)較大增幅且達(dá)到歷史最大值，2013 年至2017 年有所下降，近幾年的申請(qǐng)量保持在一定水平?？梢姡摷夹g(shù)領(lǐng)域是國(guó)內(nèi)和國(guó)際近20 年農(nóng)藥研究的技術(shù)焦點(diǎn)和熱點(diǎn)之一，專利申請(qǐng)量下降的原因之一在于農(nóng)藥懸乳劑的技術(shù)發(fā)展從快速成長(zhǎng)期達(dá)到成熟期。

圖1 有關(guān)農(nóng)藥懸乳劑專利的全球申請(qǐng)量趨勢(shì)

圖2 有關(guān)農(nóng)藥懸乳劑專利的主要申請(qǐng)人申請(qǐng)量排名

農(nóng)藥懸乳劑的重點(diǎn)專利集中于幾個(gè)國(guó)際農(nóng)化公司，包括先正達(dá)(Syngenta)、拜耳(Bayer)、龍燈(Rotam)、陶氏(Dow)、赫徹斯特(Hoechst)、住友化學(xué)(Sumitomo Chemical)、阿溫提斯(Aventis Cropscience)、羅納-普朗克農(nóng)業(yè)化學(xué)公司(Rhone Poulenc Agrochimie)等，其中，先正達(dá)公司的專利申請(qǐng)量最多。

2 農(nóng)藥懸乳劑制備方法

制備穩(wěn)定的懸乳劑，并非簡(jiǎn)單的將乳狀液和懸浮液混合在一起就可以得到。懸浮劑的制備方法主要有3 種：

⑴ 按照懸浮劑的制備方式制備懸乳劑

將各種成分混合在一起，經(jīng)過砂磨機(jī)研磨和調(diào)制，最終制備得到懸乳劑。由于表面活性劑可以從一相遷移到另一相，導(dǎo)致其中不是乳液相就是固體相的分散劑或乳化劑的不足，從而無法保證劑型的長(zhǎng)期穩(wěn)定，產(chǎn)品易分層和凝聚。

⑵ 混合法

分別加工得到穩(wěn)定的SC 和EW(或EC)，然后按比例混合調(diào)制得到懸乳劑。具體方法為：先利用研磨工藝制備粒徑＜5 μm (優(yōu)選平均粒徑1 μm 左右)的農(nóng)藥固體活性成分懸浮液，再采用高速剪切混合制備＜5 μm 液滴的穩(wěn)定O/W 乳液。將該濃懸浮液和O/W 乳液低剪切下混合。加入增稠劑和其他添加劑，經(jīng)調(diào)制混合最終制備得到懸乳劑。該方法只要制得穩(wěn)定的懸浮液和O/W 乳液，就比較容易制備得到穩(wěn)定的懸乳劑。

⑶ 直接乳化法

首先制備穩(wěn)定的懸浮液，利用高速剪切混合器，將農(nóng)藥液體活性成分的乳液相加入到懸浮液中，制得懸乳液。再加入增稠劑和/或其他的添加劑，制備得到懸乳劑。在該法中，懸乳劑的固體粒子和油滴之間更大可能發(fā)生絮凝[3]。

如圖3 所示，2000 年前以懸浮劑方式進(jìn)行制備占了很大比重，2000 年后直接乳化劑法和分別加工穩(wěn)定的懸浮劑和水乳劑(或乳油)法占比提高并超過懸浮劑方法。另外，國(guó)內(nèi)專利通常采用懸浮劑法，圖4 為國(guó)內(nèi)外以懸浮劑方式制備懸乳劑的申請(qǐng)量。從圖4 可知懸乳劑方法主要被國(guó)內(nèi)采用，國(guó)外主要采用直接乳化劑法和分別加工穩(wěn)定的懸浮劑和水乳劑(或乳油)法。

圖3 2000年前后以懸乳劑方法制備的專利申請(qǐng)量

圖4 國(guó)內(nèi)外以懸乳劑方法制備的專利申請(qǐng)量

3 農(nóng)藥懸乳劑的主要研究方向及進(jìn)展?fàn)顩r

為了保證懸乳劑的產(chǎn)品質(zhì)量和較長(zhǎng)的貨架期，首先要解決的是懸乳劑貯存期間的物理穩(wěn)定性問題，同時(shí)該技術(shù)問題也是制約開發(fā)和生產(chǎn)該劑型的主要難題。懸乳劑在儲(chǔ)存期間，尤其在較高溫度條件下存在油滴聚結(jié)、分層和沉降，固體粒子和油滴分離、絮凝和結(jié)晶長(zhǎng)大(即奧氏熟化)；不同相間轉(zhuǎn)移等不穩(wěn)定現(xiàn)象。圖5 梳理了已有的專利中提高懸乳劑穩(wěn)定性的技術(shù)進(jìn)展路線。

圖5 提高懸乳劑穩(wěn)定性的技術(shù)進(jìn)展路線

日本住友公司于1979年申請(qǐng)的專利US4283415A，提出用聚乙烯醇作為膠體穩(wěn)定劑以克服乳狀液相的聚并和/或乳狀液相在固體分散相上的油化現(xiàn)象。在很多情況下，低熔點(diǎn)固體因冷卻所出現(xiàn)的固化現(xiàn)象會(huì)促使它們聚集并繼而造成高熔點(diǎn)固體分散體系的不穩(wěn)定。由于懸乳劑是復(fù)雜的分散體系，制備懸乳劑所用溶劑為非溶性，且使用的溶劑需要高的閃點(diǎn)，以保證產(chǎn)品在加工和儲(chǔ)存期間的安全性。溶劑也是影響懸乳劑穩(wěn)定性的一個(gè)重要因素。專利EP0117999B1采用鄰苯二甲酸(C1-C12)烷基酯優(yōu)選鄰苯二甲酸二(C4-C8)烷基酯作為溶劑。進(jìn)一步，由于乳狀液相的加入致使分散于水中的固體缺失表面活性劑，會(huì)引起固體分散系的不穩(wěn)定和絮凝，為了解決該問題，專利EP0289356A2 提出由無規(guī)共聚物提供的聚合物骨架的兩親性聚合物分散劑對(duì)固體分散物特別牢固的吸力，建立了一種穩(wěn)定的分散液體系以避免絮凝產(chǎn)生。專利CN1061132A 和CN1061132A，則采用二氧化鈦分散劑法穩(wěn)定懸乳劑。上述的這幾個(gè)最早的專利，給出了穩(wěn)定懸乳劑的多種研發(fā)方向，包括表面活性劑法、溶劑法、無機(jī)分散劑法以及其他助劑穩(wěn)定法。

具體而言，表面活性劑法包括多種表面活性劑的使用，如1991 年的專利US5518991A 開發(fā)出平均鏈長(zhǎng)13 碳鏈的乙氧基化三苯乙烯基酚和乙氧基化合成醇的表面活性劑組合，1994 年專利CN1120887A、AU2331295A 開發(fā)出聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物；還包括聚氧乙烯基三芳基苯基酯(JP4291453B2，1999 年)、活性聚合物表面活性劑(CN1541136A，2001年)、烷基酚聚乙氧基化物(EP1642498 A2，2004 年)、高純度高分子量的木質(zhì)素磺酸鹽(WO2010127142A3，2009 年)、Atlox (CN102711453，2009 年)、辛基苯酚和聚芳基苯酚的乙氧基化物(CN104798797A，2014年)、特定醇烷氧基化物(WO2018108835A1，2017年)等。在制備懸乳劑中采用這些新型的表面活性劑來提高懸乳劑的穩(wěn)定性。為了進(jìn)一步消除烷基酚聚乙氧基化物的不利影響，專利US2007207928 A1 和AU2012211399B進(jìn)一步選用其他合適的助劑進(jìn)行配合使用來提高其穩(wěn)定性。另一個(gè)穩(wěn)定制劑的方向是將現(xiàn)有的表面活性劑進(jìn)行復(fù)配，如采用至少2 種選自HLB 為5~13 的非離子表面活性劑如聚氧乙烯牛脂胺，HLB 為5~13 的陰離子表面活性劑如聚氧乙烷和聚氧丙烷嵌段共聚物等(CN1300184A，1998 年)組成復(fù)合表面活性劑(CN104135857A，2012 年)。溶劑法以添加溶劑來提高其穩(wěn)定性，如油作為乳液穩(wěn)定劑(CN101282648A，2005 年)，乳酸酯溶劑法(CN102480937A，2010 年)，C9-C10芳香烴溶劑(CN105188365A，2014 年)。還可以同時(shí)采用表面活性劑和溶劑的配合使用來提高其穩(wěn)定性，如2002 年的專利RU2217913C1，乙氧基化烷基酚或乙氧基化合成脂肪酸和烴溶劑。無機(jī)分散劑法則包括氣相氧化鋁(CN103957718A，2011 年)，相對(duì)分子量在100~2 000萬的超高分子量共聚物乳化穩(wěn)定劑(CN107372578A，2017 年)等。

4 重點(diǎn)申請(qǐng)人重要研發(fā)技術(shù)分析

先正達(dá)公司關(guān)于懸乳劑的重點(diǎn)和關(guān)鍵專利申請(qǐng)最多，可以作為重點(diǎn)研究對(duì)象對(duì)其技術(shù)發(fā)展路線進(jìn)行梳理(圖6)。在申請(qǐng)日為2002 年6 月10 日的專利申請(qǐng)CN1541136A 中，先正達(dá)公司采用含有疏水性和親水性單元的無規(guī)接枝聚合物或嵌段共聚物，而且其中疏水性單元包括親水性交聯(lián)單元，它可與乳液分散相中的成分發(fā)生反應(yīng)，固定在乳液界面上，改善乳液的穩(wěn)定性。 2004 年的專利申請(qǐng)WO2004080178A1 中也采用了新型聚合穩(wěn)定劑來提高制劑的穩(wěn)定性。進(jìn)一步，在 2005 年專利WO2005089548A1 中使用芳族乙氧基化物或其衍生物作為穩(wěn)定劑替代聚合物穩(wěn)定劑，解決絮凝問題，開發(fā)出不同類型的非聚合物穩(wěn)定劑成為先正達(dá)公司的發(fā)展方向，如新型表面活性劑或現(xiàn)有表面活性劑的配合使用。先正達(dá)公司從2006 年至2017 年均致力于該技術(shù)方向的研發(fā)。如2006 年，CN101282648A公開了采用油作為乳液穩(wěn)定劑與POE-POP 配合使用，保持液態(tài)活性成分和固態(tài)活性成分的分散性和懸浮性，并抑制固態(tài)活性成分被液態(tài)活性成分分解，如礦物油和植物油。2009 年，CN101282648A 公開了采用芳基酚烷氧基化物磷酸酯和烷基胺烷氧基化物表面活性劑配合使用。2012 和2013 年，該公司又申請(qǐng)了特定鏈長(zhǎng)芳香酯芳香族磷酸酯使用和碳酸酯化合物在農(nóng)藥懸乳劑中的應(yīng)用。2017 和2019 年則申請(qǐng)了特定結(jié)構(gòu)醇烷氧基化物在農(nóng)藥懸乳劑中的應(yīng)用。綜上，針對(duì)懸乳劑的穩(wěn)定性，先正達(dá)公司從多個(gè)技術(shù)方向進(jìn)行了研發(fā)，包括采用新型表面活性劑、選擇表面活性劑的配合使用和新型溶劑方式來改善制劑的穩(wěn)定性。其中，采用表面活性劑的方式是其主要的研發(fā)方向。

圖6 先正達(dá)公司懸乳劑技術(shù)進(jìn)展

5 小 結(jié)

隨著人們環(huán)保意識(shí)的增強(qiáng)，農(nóng)藥劑型開發(fā)正向著安全高效、環(huán)境友好的水基型制劑方向發(fā)展。將多種不相容的農(nóng)藥有效成分進(jìn)行有效的復(fù)配組合的懸乳劑成為植物保護(hù)中改善防效、擴(kuò)大防治范圍和延緩抗藥性的重要手段。本文對(duì)農(nóng)藥懸乳劑專利技術(shù)進(jìn)行了分析，以期為農(nóng)藥懸乳劑的開發(fā)和應(yīng)用提供思路。