羅雯璐

（上海市徐匯區(qū)長橋街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心全科，上海 200231）

隨著病情進(jìn)展，糖尿病患者相關(guān)的各大血管、微血管并發(fā)癥隨之而來，糖尿病腎病即其中重要的微血管并發(fā)癥之一，如果不能給予患者及時(shí)有效的對癥治療，有可能發(fā)展為終末期腎衰竭，嚴(yán)重危害患者身體健康。目前，對于早期糖尿病腎病的臨床治療，多采用藥物干預(yù)，西格列汀作為二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑，其能夠通過抑制DPP-4 的活性，從而升高患者體內(nèi)胰高糖素樣肽 -1（GLP-1）水平。而GLP-1 具有促進(jìn)胰島素分泌，增加機(jī)體對葡萄糖的攝取的作用，起到降糖效果，但對腎功能的改善作用效果不佳[1]。賴諾普利作為一種長效血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑藥物，可通過提高腎內(nèi)一氧化氮（NO）的活性，清除體內(nèi)多余的游離氧自由基，從而起到擴(kuò)張血管、改善濾過膜通透性、延緩腎小球?yàn)V過率（eGFR）下降及減輕腎小球細(xì)胞肥大的作用[2]。因此本研究旨在探討西格列汀聯(lián)合賴諾普利治療早期糖尿病腎病患者，對其胱抑素C（CysC）、24 h 尿微量白蛋白（24 h-UmALB）、血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、eGFR 水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將上海市徐匯區(qū)長橋街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心于2018 年10 月至2020 年10 月期間診治的112 例早期糖尿病腎病患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組56 例。對照組患者中男性29 例，女性27 例；年齡46～75 歲，平均（65.61±3.84）歲；糖尿病病程2～8年，平均（3.82±1.26）年。觀察組患者中男性30 例，女性26 例；年齡45～74 歲，平均（65.47±4.05）歲；糖尿病病程2～8 年，平均（3.78±1.32）年。對比兩組患者一般資料，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《糖尿病腎病防治專家共識（2014 年版）》[3]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；糖尿病病程在2 年以上者；尿白蛋白排泄率（UAER）為20～199 μg/min 者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：4周內(nèi)曾發(fā)生過糖尿病酮癥酸中毒及其他并發(fā)癥者；繼發(fā)性腎臟疾病或有泌尿系統(tǒng)疾病者；近期有服用腎毒性藥物史者或口服生長激素、糖皮質(zhì)激素者等。患者均簽署知情同意書，且院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會已批準(zhǔn)此研究。

1.2 治療方法 所有患者采用常規(guī)治療+輔助治療[降糖藥物或者皮下注射胰島素進(jìn)行治療，同時(shí)行低蛋白、低鈉的合理飲食,以及適量的運(yùn)動]。在此基礎(chǔ)上，對照組患者口服磷酸西格列汀片（Merck Sharp & Dohme Ltd.，注冊證號J20140095，規(guī)格：100 mg/片）治療，100 mg/次，1 次/d。在對照組患者治療的基礎(chǔ)上，觀察組患者口服賴諾普利片（浙江華海藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20094033，規(guī)格：10 mg/片）治療，10 mg/次，1 次/d，兩組患者均連續(xù)治療1 個月。

1.3 觀察指標(biāo) ①治療效果，顯效：治療后患者臨床癥狀消失，血糖降幅≥ 30%，UAER 降幅≥ 50%或達(dá)到正常水平；有效：治療后患者臨床癥狀有所改善，血糖降幅≥ 10%但 ＜ 30%，UAER 降幅≥ 10%但 ＜ 50%；無效：患者臨床癥狀無改善甚至加重，血糖降幅 ＜ 10%，UAER降幅 ＜ 10%[3]?？傆行?顯效率+有效率。②血管內(nèi)皮功能，抽取兩組患者治療前后空腹靜脈血3 mL，經(jīng)3 000 r/min 轉(zhuǎn)速離心10 min 后取血清，采用放射免疫法測定內(nèi)皮素-1（ET-1）水平，采用硝酸還原酶法測定NO水平，采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法檢測可溶性血管細(xì)胞黏附分子 -1（sVCAM-1）水平。③腎功能，血液采集、血清制備方式同②，采用全自動生化分析儀檢測CysC、Scr水平，采用放射免疫法檢測BUN 水平，并計(jì)算eGFR，eGFR=186×（Scr）-1.154×（年齡）-0.203×0.742（女性）；收集24 h 尿液，混勻后采用免疫比濁法測定24 h-UmALB。④凝血與血脂指標(biāo)，血液采集方式同②，經(jīng)抗凝處理，進(jìn)行離心操作（3 000 r/min，10 min）后取血漿，經(jīng)凝血分析儀檢測活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）水平；血液采集、血清制備方式同②，使用全自動生化分析儀檢測血清總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）水平。⑤不良反應(yīng)，比較兩組患者頭暈頭痛、胃腸道反應(yīng)、皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料[治療后治療效果、治療期間不良反應(yīng)]以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)；本研究計(jì)量資料[治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)（ET-1、sVCAM-1、NO）、腎功能指標(biāo)（CysC、Scr、BUN、24 h-UmALB、eGFR）、凝血功能及血脂指標(biāo)（FIB、TC、TG、APTT）]均經(jīng)K-S 法檢驗(yàn)證實(shí)符合正態(tài)分布，以(±s)表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果比較 觀察組患者臨床總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療效果比較[ 例(%)]

2.2 兩組患者血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較 相較于治療前，治療后兩組患者ET-1、sVCAM-1 水平均顯著降低，觀察組顯著低于對照組；NO 水平顯著升高，觀察組顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較( ±s)

表2 兩組患者血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。ET-1：內(nèi)皮素 -1；NO：一氧化氮；sVCAM-1：可溶性血管細(xì)胞黏附分子 -1。

組別 例數(shù) ET-1(ng/L) NO(μmol/L) sVCAM-1(μg/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 56 113.28±10.75 96.83±7.45* 34.98±5.06 49.54±7.35* 913.82±81.71 813.59±58.63*觀察組 56 113.79±11.06 82.17±6.94* 34.71±4.99 62.71±8.28* 916.58±79.52 720.61±41.74*t 值 0.247 10.775 0.284 8.902 0.181 9.668 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 兩組患者腎功能指標(biāo)比較 相較于治療前，治療后兩組患者血清CysC、Scr、BUN 及24 h-UmALB 水平均顯著降低，觀察組顯著低于對照組；eGFR 顯著升高，觀察組顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者腎功能指標(biāo)比較( ±s)

表3 兩組患者腎功能指標(biāo)比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。CysC：胱抑素C；24 h-UmALB：24 h 尿微量白蛋白；Scr：血肌酐；BUN：尿素氮；eGFR：腎小球?yàn)V過率。

組別 例數(shù) CysC(mg/L) 24 h-UmALB(mg/24 h) Scr(μmol/L) BUN(mmol/L) eGFR(mL/min·1.73 m2)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 56 2.15±0.41 1.24±0.21* 226.75±14.67 183.26±12.38* 113.95±10.39 94.83±8.18* 8.42±1.49 6.25±0.63* 74.57±5.94 85.92±3.18*觀察組 56 2.13±0.32 0.89±0.13* 226.39±15.12 152.64±10.71* 114.01±10.56 82.24±7.48* 8.37±1.65 5.37±0.42* 74.61±5.72 95.34±4.05*t 值 0.288 10.605 0.128 13.998 0.030 8.500 0.168 8.697 0.036 13.690 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組患者凝血指標(biāo)與血脂水平比較 相較于治療前，治療后兩組患者FIB、TC、TG 水平均顯著降低，觀察組顯著低于對照組；APTT 顯著延長，觀察組顯著長于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者凝血指標(biāo)與血脂水平比較( ±s)

表4 兩組患者凝血指標(biāo)與血脂水平比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。FIB：纖維蛋白原；APTT：活化部分凝血活酶時(shí)間；TC：總膽固醇；TG：三酰甘油。

組別 例數(shù)FIB(g/L) APTT(s) TC(mmol/L) TG(mmol/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 56 4.01±0.41 2.85±0.37* 24.27±2.83 28.08±4.64* 7.01±0.73 5.74±0.52* 2.24±0.23 1.85±0.23*觀察組 56 3.98±0.42 2.42±0.34* 24.32±2.54 31.79±5.16* 7.08±0.64 5.13±0.46* 2.22±0.24 1.62±0.19*t 值 0.383 6.404 0.098 4.001 0.540 6.575 0.450 5.769 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[ 例(%)]

3 討論

糖尿病腎病主要以持續(xù)性蛋白尿、漸進(jìn)性腎功能損害及高血壓為臨床表現(xiàn)，是糖尿病代謝異常引起的微血管并發(fā)癥，盡早診斷與治療對于患者預(yù)后具有重大意義。西格列汀可大幅提高胰腺β 細(xì)胞對葡萄糖的反應(yīng)性，進(jìn)一步促進(jìn)胰島素的合成與釋放，從而強(qiáng)化了機(jī)體的攝糖作用，實(shí)現(xiàn)有效的血糖調(diào)控[4]；同時(shí)GLP-1 對胰腺α 細(xì)胞也具有抑制作用，限制其對胰高糖素的分泌作用，而胰高糖素濃度與胰島素水平在肝葡萄糖的合成中發(fā)揮著重要作用，能進(jìn)一步降低血糖水平，但長期應(yīng)用容易使患者肝酶升高，腎功能減退[5]。

糖尿病患者在高血糖狀態(tài)下導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)氧化應(yīng)激加強(qiáng)，進(jìn)而引起脂質(zhì)氧化和蛋白質(zhì)修飾，從而促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生。ET-1 主要由上皮細(xì)胞、肝細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞及星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌，能刺激腎小管上皮細(xì)胞生成醛固酮增多，進(jìn)一步加重病情；sVCAM-1介導(dǎo)了白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷，細(xì)胞外基質(zhì)大量堆積，增加血管通透性，同時(shí)促使白細(xì)胞在腎小球和腎間質(zhì)浸潤，加速腎小球硬化；NO 是一種重要的內(nèi)源性血管舒張因子，主要作用是舒張血管，抑制白細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞的表面，進(jìn)一步抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放ET-1、血管緊張素Ⅱ等血管活性物質(zhì)，減少血管內(nèi)皮損傷。血管內(nèi)皮本身對外界刺激的敏感性高，易受到來自血液和組織的各種理化因子的刺激，而上述因子可以對內(nèi)皮細(xì)胞的增殖進(jìn)行抑制，激活核轉(zhuǎn)錄因子 -κB，利于許多靶基因的表達(dá)，可加強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞與白細(xì)胞的相互作用，進(jìn)而對血管內(nèi)皮功能損傷的發(fā)生和發(fā)展起到促進(jìn)作用[6]。賴諾普利作為一種可使緩激肽積聚的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，可降低超氧陰離子的水平，促進(jìn)NO 在冠狀動脈微血管中的積累，從而改善血管內(nèi)皮功能[7]；同時(shí)其在機(jī)體中無需通過肝臟轉(zhuǎn)化，可直接產(chǎn)生藥理效應(yīng)，安全性良好。本研究中，相較于對照組，觀察組患者治療總有效率顯著升高，ET-1、sVCAM-1 水平均顯著降低，NO 水平顯著升高；兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率組間經(jīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示將西格列汀聯(lián)合賴諾普利應(yīng)用于早期糖尿病腎病患者的治療中，有助于血管內(nèi)皮功能的改善，提高臨床療效，且不增加不良反應(yīng)，安全性較好。

高血糖可以導(dǎo)致腎血流的增加，使得腎小球?yàn)V過率增高，激活腎素 - 血管緊張素系統(tǒng)，進(jìn)而引起腎小球高灌注、高壓及高濾過的異常狀態(tài)。本研究中，治療后，觀察組患者CysC、24 h-UmALB、Scr、BUN 水平均顯著低于對照組，eGFR顯著高于對照組，提示將西格列汀聯(lián)合賴諾普利應(yīng)用于早期糖尿病腎病患者的治療中，有助于腎功能的改善，促進(jìn)病情恢復(fù)。分析其原因可能為，賴諾普利不僅可以提高機(jī)體血漿腎素活性，下調(diào)血管緊張素Ⅱ和醛固酮的表達(dá)水平，還可通過抑制緩激肽降解酶的活性，延長腎臟內(nèi)緩激肽的作用時(shí)間，增加其擴(kuò)張血管、改善血流動力學(xué)，提高eGFR，減少尿蛋白排泄，恢復(fù)患者腎臟功能[8-9]。

相關(guān)研究顯示，長期高血糖引起全身血管內(nèi)皮損傷，并且會降低功能性脂蛋白脂酶水平，導(dǎo)致TC、TG 水平升高[10]；由于糖尿病患者早期體內(nèi)的糖代謝發(fā)生了紊亂，會導(dǎo)致血脂水平升高，同時(shí)由于各種致炎因子持續(xù)存在，并且造成血管內(nèi)皮組織損傷，而血管內(nèi)皮受損后，血小板開始聚集并形變，形成血小板血栓，導(dǎo)致冠心病、腦梗塞、糖尿病眼病、糖尿病腎病等各種血管并發(fā)癥，從而導(dǎo)致FIB 水平升高，APTT 縮短，凝血功能進(jìn)一步受損[11]。本研究中，相較于對照組，觀察組患者FIB、TC、TG 水平均顯著降低，APTT 水平顯著延長，提示將西格列汀聯(lián)合賴諾普利應(yīng)用于早期糖尿病腎病患者的治療中，可對其凝血功能指標(biāo)與血脂水平進(jìn)行調(diào)節(jié)，控制病情發(fā)展。分析原因可能為，由于巨噬細(xì)胞可以刺激腎小球系膜細(xì)胞產(chǎn)生纖維連接蛋白，進(jìn)而影響凝血功能指標(biāo)，西格列汀能夠降低巨噬細(xì)胞的濾過性并阻止其聚集，從而降低FIB 水平，延長APTT[12]；賴諾普利可通過對血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的活性進(jìn)行抑制，降低醛固酮、血管緊張素Ⅱ的濃度，增強(qiáng)血漿腎素活性（PRA），導(dǎo)致外周血管的擴(kuò)張和血管阻力降低，減少心肌耗氧，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)，降低血液黏度，進(jìn)而改善血脂狀況和凝血功能[13-14]。

綜上，將西格列汀聯(lián)合賴諾普利應(yīng)用于早期糖尿病腎病患者的治療中，有助于血管內(nèi)皮功能與腎功能的改善，同時(shí)可對凝血功能指標(biāo)與血脂水平進(jìn)行調(diào)節(jié)，療效顯著，且安全性良好，可促進(jìn)病情恢復(fù)，值得臨床推廣應(yīng)用。