趙乃蕊，許金秀，王光亞，高 芳

(滄州市中心醫(yī)院內(nèi)分泌糖尿病二科,河北 滄州 061000)

臨床工作中，無痛性甲狀腺炎相較于亞急性甲狀腺炎、橋本甲狀腺炎并不常見，但應(yīng)考慮在甲狀腺毒癥的鑒別診斷中。高鈣血癥作為電解質(zhì)失衡之一，可出現(xiàn)全身各個系統(tǒng)的癥狀，其中以消化系統(tǒng)及神經(jīng)肌肉系統(tǒng)癥狀最為常見。無痛性甲狀腺炎合并高鈣血癥的報道較少，而明確高鈣血癥病因臨床意義重大。該患者篩查腫瘤標(biāo)志物未見異常，否認(rèn)外源性維生素D攝入，查血清鈣升高達(dá)3.16 mmol/L，甲狀旁腺激素(PTH)升高，故甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥是首選考慮疾病之一。本文通過探討甲狀腺毒癥、無痛性甲狀腺炎、高鈣血癥、甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥之間存在的潛在制約關(guān)系，以提高臨床醫(yī)師的臨床診治能力，加強(qiáng)對無痛性甲狀腺炎及高鈣血癥的關(guān)注。

1 臨床資料

1.1一般資料 患者，女，62歲，主因“心悸、乏力半年，納差半月”于2021年6月20日入院。半年前患者無明顯誘因出現(xiàn)心悸、乏力不適，無怕熱多汗、焦躁易怒，未重視及診治。近半月患者出現(xiàn)納差，伴惡心，無嘔吐、無頭暈、反應(yīng)遲鈍，無骨痛，曾于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查肝膽彩超示脂肪肝、肝囊腫，給予對癥治療后無好轉(zhuǎn)，遂就診本院。查甲狀腺功能示：血清游離三碘甲腺原氨酸(FT3)5.42 pg/mL、血清游離甲狀腺素(FT4)2.64 ng/dL、促甲狀腺激素(TSH)0.022 μIU/mL、血鈣3.16 mmol/L、血磷1.01 mmol/L，初步考慮“甲狀腺毒癥、高鈣血癥”，為進(jìn)一步診治收入本科。既往高血壓病史10余年，否認(rèn)長期鈣劑及維生素D制劑服用史，否認(rèn)藥物過敏史，否認(rèn)甲狀腺疾病及惡性腫瘤家族史。入院體格檢查：體溫36.2 ℃，脈率64次/分，呼吸20次/分，血壓133/76 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，神清，甲狀腺Ⅱ度大，質(zhì)軟，無壓痛。雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音。心率64次/分，律齊，未聞及雜音。腹軟，無壓痛，肝區(qū)、雙腎區(qū)無叩痛。雙下肢不腫。初步診斷：1.甲狀腺毒癥；2.高鈣血癥；3.高血壓。

1.2檢查資料 患者入院后查以下內(nèi)容。血?dú)夥治觯簆H 7.40、動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)41.7 mm Hg、動脈血氧分壓(PaO2)84.8 mm Hg；生化全項(xiàng)：尿酸462 μmol/L(155～428 μmol/L)↑、清蛋白42.2 g/L、總膽固醇6.16 mmol/L(<5.2 mmol/L)↑、甘油三酯3.29 mmol/L(0～1.7 mmol/L)↑、低密度脂蛋白膽固醇3.92 mmol/L(<3.12 mmol/L)↑；血細(xì)胞沉降率15.0 mm/h(0～30 mm/h)；腫瘤標(biāo)志物CEA、AFP、CA-125、CA15-3、CA19-9、SCC均未見異常；25-羥基維生素D 11.80 ng/mL(30～100 ng/mL)↓；促甲狀腺受體抗體(TRAb)1.04 IU/L(<1.75 IU/L)；甲狀旁腺素140.40 pg/mL(15～65 pg/mL)↑；24 h尿總蛋白0.06 g(0～0.15 g)、24 h尿鈣8.40 mmol/24 h(2.7～7.5 mmol/24 h)↑、24 h尿磷7.52 mmol/24 h(12.9～42.0 mmol/24 h)↓；血皮質(zhì)醇(08：00)15.5 μg/dL(7.2～32.2 μg/dL)、促腎上腺皮質(zhì)激素(08：00)37.82 pg/mL；醛固酮112.39 pg/mL(30～300 pg/mL)；性激素六項(xiàng)未見異常；甲狀腺彩超：甲狀腺雙側(cè)葉結(jié)節(jié)(TI-RADS 2)、甲狀腺右葉上極后方結(jié)節(jié)、考慮甲狀旁腺結(jié)節(jié)；泌尿系彩超：未見明顯異常；胸部CT：左肺下葉實(shí)性微小結(jié)節(jié)；骨密度(雙能X線法)：左腕部骨質(zhì)減少，腰椎正常，雙髖骨質(zhì)減少；甲狀腺顯像示(圖1)：雙葉甲狀腺攝取示蹤劑能力降低；甲狀旁腺顯像示(圖2)：右葉甲狀腺中上部可見異常示蹤劑濃聚影；鞍區(qū)(垂體)磁共振平掃同時增強(qiáng)，未見異常。

靜脈注射Tc-99m 5 mCi，10 min后行甲狀腺平面顯像，前位采集。甲狀腺顯像示：甲狀腺位于頸前正中，形態(tài)、大小顯影欠清晰，放射性分布欠均勻，雙葉甲狀腺攝取示蹤劑能力降低。圖1 甲狀腺顯像

靜脈注射Tc-99mMIBI 15 mCi，15、90、120 min后行甲狀腺平面顯像，前位采集。甲狀旁腺顯像示：注射示蹤劑15 min后可見甲狀腺區(qū)示蹤劑分布較均勻，示蹤劑濃聚較稀疏，甲狀腺體積正常，注射示蹤劑60 min時可見右葉甲狀腺中上部可見示蹤劑濃聚影，隨時間延長至顯像結(jié)束，濃聚影未見明顯變化，其余部分甲狀腺未見明顯示蹤劑異常濃聚及缺損區(qū)。圖2 甲狀旁腺顯像

1.3診治經(jīng)過 入院后予低碘飲食，予擴(kuò)容、促尿鈣排出等綜合治療?；颊呒谞钕俟δ芸梢奆T3、FT4升高為正常上限值1倍余，TSH降低，進(jìn)一步查TRAb不高，血細(xì)胞沉降率正常，查體甲狀腺無壓痛，甲狀腺顯像示雙葉甲狀腺攝取示蹤劑能力降低，初步診斷：無痛性甲狀腺炎?；颊哂行募隆⒎αΣ贿m，甲狀腺功能提示甲狀腺毒癥期。患者血鈣升高明顯，伴乏力、納差等癥狀，治療后查血鈣逐漸下降至正常。積極查找高鈣血癥原因，患者PTH升高，維生素D水平降低，篩查常見腫瘤標(biāo)志物陰性，雙肺、肝膽及雙腎未見占位性病變，查甲狀旁腺顯像：右葉甲狀腺中上部可見異常示蹤劑濃聚影，診斷考慮原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(PHPT)。篩查垂體及腎上腺功能除外多發(fā)內(nèi)分泌腺瘤可能。復(fù)查甲狀腺功能恢復(fù)正常，于外科行右側(cè)甲狀旁腺切除術(shù)，術(shù)前測PTH：127.9 pg/mL，甲狀旁腺組織切除后10 min內(nèi)測PTH：44.47 pg/mL，術(shù)后病理(圖3)：(右側(cè)上級甲狀腺旁腺腫物)結(jié)合冰凍切片，符合甲狀旁腺腺瘤，不完全除外甲狀旁腺增生，Ki-67(1%～2%+)、P53(<1%+)、PTH(+)、TIF-1(-)?；颊叱鲈汉箅S訪，血鈣、磷、PTH及甲狀腺功能均正常，無明顯不適癥狀。

圖3 右側(cè)上級甲狀腺旁腺腫物術(shù)后病理(冰凍切片，100×)

2 討 論

本文報道了1例無痛性甲狀腺炎合并高鈣血癥的患者。該患者首診時以心悸、乏力癥狀為主，查體甲狀腺無壓痛，無眼球突出及脛前黏液性水腫；甲狀腺功能處于甲狀腺毒癥狀態(tài)，且抗甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)抗體及TRAb均正常，甲狀腺攝碘能力降低，故考慮無痛性甲狀腺炎。無痛性甲狀腺炎患者初期可出現(xiàn)甲狀腺毒癥，病情演變可出現(xiàn)甲狀腺功能減退，該病有自限性，多數(shù)可恢復(fù)功能正常。Graves病所致甲狀腺功能亢進(jìn)有3種治療方法：抗甲狀腺功能亢進(jìn)藥物、放射性碘治療、甲狀腺切除手術(shù)治療，而無痛性甲狀腺炎一般會自行消退，通常不需要治療。但無痛性甲狀腺炎應(yīng)保留在甲狀腺毒癥相關(guān)的鑒別診斷中。目前已有無痛性甲狀腺炎繼發(fā)一過性貧血[1]、頭痛[2]、誘發(fā)急性心肌梗死[3]和甲狀腺功能亢進(jìn)周期性癱瘓[4]的報道。該患者甲狀腺毒癥期時，出現(xiàn)納差、惡心不適，入院后檢查提示顯著血鈣升高(清蛋白正常)，經(jīng)詳細(xì)詢問病史，其否認(rèn)外源性維生素D攝入、噻嗪類及維生素A等用藥史。該患者高鈣血癥是否存在非甲狀腺因素需進(jìn)一步探究。

本例患者所查血鈣達(dá)3.16 mmol/L，而國人報道中甲狀腺功能亢進(jìn)患者血鈣水平更是有達(dá)3.74 mmol/L者[5]，但其PTH水平降低，為非PTH介導(dǎo)所致高鈣血癥。本研究組曾對不同程度高鈣血癥患者進(jìn)行病因分析，其中甲狀腺功能亢進(jìn)在高鈣血癥患者中占6.90%，且甲狀腺功能亢進(jìn)患者其血鈣水平均較低(<2.9 mmo/L)，為輕度低鈣[6]。PHPT和惡性腫瘤相關(guān)性高鈣血癥是最常見的高鈣病因，占比可達(dá)90%以上[7-8]。該患者血鈣3.16 mmol/L為中度升高，提示在甲狀腺毒癥背后存在真正高鈣病因。患者不存在采血因素干擾，查血清蛋白及血常規(guī)正常，可排除假性高鈣。高鈣血癥的病因可分為PTH介導(dǎo)和非PTH介導(dǎo)兩大類，診斷流程詳見圖4。該病患者篩查腫瘤標(biāo)志物、重要臟器影像學(xué)檢查均未見異常，不支持惡性腫瘤所致高鈣；另患者否認(rèn)外源性維生素D攝入、無噻嗪類利尿劑服用史，不支持維生素D相關(guān)及利尿劑相關(guān)高鈣；查腎功能正常、皮質(zhì)醇正常，無陣發(fā)性高血壓，無肢端肥大表現(xiàn)，不支持內(nèi)分泌疾病相關(guān)高鈣；查PTH升高、24 h尿鈣升高，考慮存在PHPT。該患者心悸、乏力、納差癥狀輕微，且非特異性表現(xiàn)，血鈣升高程度及PTH是病因分析中的重要線索，查甲狀腺彩超考慮右葉上極甲狀旁腺結(jié)節(jié)；進(jìn)一步查甲狀旁腺顯像：右葉甲狀腺中上部可見異常示蹤劑濃聚影。目前，甲狀旁腺顯像是術(shù)前定位診斷病理性甲狀旁腺的重要無創(chuàng)性檢測手段。Tc-99mMIBI顯像和頸部彩超兩者聯(lián)合使PHPT和甲狀腺疾病患者的術(shù)前定位診斷敏感性增加[9]。因此，從定性和定位兩方面考慮，患者PHPT診斷明確?；颊咝g(shù)后10 min內(nèi)監(jiān)測PTH下降50%，提示功能亢進(jìn)組織已切除[10]。術(shù)后患者血鈣水平恢復(fù)正常，從而減少對機(jī)體骨代謝的影響。

圖4 患者高鈣血癥診斷流程

維生素D主要來源有皮膚接受陽光照射合成、食物攝取及外源攝取，其在人體發(fā)揮的生物作用越來越明顯。維生素D可促進(jìn)腸道鈣、磷吸收，通過抑制PTH釋放，使血鈣磷維持穩(wěn)定，從而保護(hù)骨代謝健康狀態(tài)。25-羥維生素D是反映機(jī)體維生素D是否缺乏的重要指標(biāo)。北京協(xié)和醫(yī)院曾報道3例嚴(yán)重維生素D缺乏繼發(fā)PHPT患者經(jīng)治療后PTH下降，骨量增加[11]。趙謙等[12]研究顯示良性PHPT患者維生素D缺乏比例增高。該例患者25-羥基維生素D水平11.80 ng/mL，示維生素D缺乏。而機(jī)體在維生素D缺乏時，可繼發(fā)PHPT，促使骨轉(zhuǎn)換活躍，增加骨量減少或骨折風(fēng)險。本研究中患者有甲狀腺旁占位病變證據(jù)，故考慮PHPT?；颊呒谞钆韵偾谐g(shù)后易出現(xiàn)低鈣血癥，因此，本例患者后續(xù)隨訪治療中維生素D補(bǔ)充是需要重視的問題，并注意監(jiān)測血鈣磷、維生素D、尿鈣指標(biāo)變化。

本例報道患者無痛性甲狀腺炎合并PHPT診斷明確，但診治過程中仍有一些值得臨床思考的問題。首先，患者主因心悸、乏力半年，納差半月入院，入院時查甲狀腺功能示甲狀腺毒癥。但無論是亞急性甲狀腺炎或是無痛性甲狀腺炎，甲狀腺毒癥期很少持續(xù)半年以上。無痛性甲狀腺炎是一種自限性疾病，甲狀腺毒癥期持續(xù)1～3個月[13]，故考慮患者心悸、乏力出現(xiàn)時血鈣水平已開始升高，而甲狀腺毒癥可能是患者心悸、乏力加重，并出現(xiàn)納差癥狀的誘因。另外，患者術(shù)中切除右側(cè)上級甲狀腺旁腺腫物，術(shù)后病理不完全除外甲狀旁腺增生，而甲狀腺旁增生可以是一個腺體為主，也可能出現(xiàn)4個腺體增生，故患者是否仍有出現(xiàn)PHPT可能，需要長期的隨訪監(jiān)測。

綜上所述，本文旨在通過本例報道使臨床醫(yī)師關(guān)注各種甲狀腺疾病所致甲狀腺毒癥對機(jī)體電解質(zhì)的影響。在伴高鈣血癥的甲狀腺毒癥患者中口干、便秘、嘔吐等癥狀可能不存在或比較輕微，但如果存在高鈣血癥癥狀，PTH是重要分析線索，應(yīng)警惕是否存在PHPT。去除誘因，尋找本源，及時診治，才更利于患者疾病的恢復(fù)。