康廷干 李甜甜 靳鐸

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其特征是漿細胞的單克隆增殖以及血清和尿液中存在單克隆免疫球蛋白，常見臨床表現(xiàn)為貧血、腎功能不全、骨溶解和高鈣血癥等［1］。目前，MM 的病理機制尚不明確，常規(guī)化療雖能使患者改善臨床癥狀、獲得一定生存期限，但對延緩該疾病的進展作用有限，發(fā)生周圍神經(jīng)病變等不良反應較多，加之大部分患者常合并多種嚴重并發(fā)癥，治療效果存在一定的局限性［2］。蛋白酶體抑制劑硼替佐米［3?4］是新的抗骨髓瘤藥物，可調(diào)控腫瘤細胞內(nèi)多種細胞凋亡途徑，促進MM 細胞的凋亡，對該疾病的治療具有積極作用，但國內(nèi)對該藥物聯(lián)合常規(guī)化療的作用研究尚少。本研究納入太和縣人民醫(yī)院2018年10月至2021年10月收治的84 例MM 患者，探討常規(guī)化療聯(lián)合蛋白酶體抑制劑硼替佐米的臨床療效和安全性，為臨床實踐提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取本院2018年10月至2021年10月收治的、符合《血液病診斷與療效標準》［5］的84 例MM 初治患者作為研究對象，所有患者均在本院接受常規(guī)化療，預計生存期>3 個月。排除合并其他惡性腫瘤、對本研究采用的藥物過敏者、轉(zhuǎn)院者等。采用隨機數(shù)字表法，將84 例MM 患者隨機分為對照組（n=42）和觀察組（n=42）。對照組男性24 例、女性18例；年齡18～64 歲，平均年齡（39.14±10.89）歲；Durie?Salmon 分期：Ⅲ期18 例、Ⅱ期12 例、Ⅰ期12 例。觀察組男性27 例、女性15 例；年齡18～63 歲，平均年齡（38.92±11.85）歲；Durie?Salmon 分期：Ⅲ期20 例、Ⅱ期14 例、Ⅰ期8 例。兩組基線資料比較差異均無統(tǒng)計學意義（P<0.05）。本研究經(jīng)院醫(yī)學倫理委員會批準通過，患者或家屬已簽署知情同意書。

1.2 治療方法

兩組均治療8 個療程。對照組接受常規(guī)化療，即采用VAD 方案進行治療，VAD 方案為第1～4 天使用0.5 mg 注射用硫酸長春新堿+15 mg/m2表柔比星+40 mg 地塞米松。觀察組采用聯(lián)合硼替佐米的化療方案，即采用PAD 或VCD 方案進行治療，PAD 方案為第1、4、8、11 天使用1.3 mg/m2硼替佐米+第1、4、8、11 天使用15 mg/m2表柔比星+第1、2、4、5、8、9、11、12 天使用20 mg 地塞米松，VCD方案為第1、4、8、11 天使用1.3 mg/m2硼替佐米+第1、4、8、11 天使用300 mg/ m2環(huán)磷酰胺+第1、2、4、5、8、9、11、12 天使用20 mg 地塞米松。

1.3 觀察指標

1.3.1 腎功能指標檢測

在完成8 個療程治療后經(jīng)肘靜脈采血5.0 mL，采用離心機（上海寰熙醫(yī)療器械有限公司，批準文號：蘇常食藥監(jiān)械準字2013 第1410252 號，型號：HC?20F）以2 000 r/min 離心10 min，離心半徑13 cm，取上清液送檢。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清肌酐（Serum Creatinine，SCr）與血清尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）水平；采用比色法進行自動定量測定M 蛋白水平；采用流式細胞儀（上海碧迪醫(yī)療器械有限公司，國械注進20172402482，型號：BD FAC?SVia）檢測外周血中骨髓瘤細胞表達水平。

1.3.2 臨床療效評估

采用多發(fā)性骨髓瘤診斷指南標準（2020年修訂）［6］分為完全緩解、部分緩解、進展、穩(wěn)定。完全緩解（complete remission，CR）：在治療之后檢測患者M 蛋白在血清和尿液中不存在，骨髓漿細胞小于5%，其他指標疾病指標恢復正常；部分緩解（partial response，PR）：在通過治療之后患者的M蛋白減少程度在一半以上，漿細胞瘤縮小程度大于50%；進展（progressive disease，PD）：治療后，患者M 蛋白增加>5 g/L 或高于基線水平25%、漿細胞比例增加>10%或超過基線水平25%，出現(xiàn)溶骨性病變、瘤體體積增加；穩(wěn)定（stable disease，SD）：介于PR 與PD 之間。疾病控制率（disease control rate ，DCR）=CR 率+PR 率+SD 率，客觀緩解率（objective response rate，ORR）=CR 率+PR 率［3］。記錄治療期間不良反應發(fā)生情況，包括周圍神經(jīng)病變、感染、白細胞減少、腹瀉、血小板降低、乏力等。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，對于符合正態(tài)分布的計量資料以（）表示，組間行獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料以［n（%）］表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗，以P<0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組患者DCR 和ORR 均高于對照組，差異均具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較［n（%）］Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups［n（%）］

2.2 兩組腎功能指標比較

治療后兩組患者血清SCr 和BUN 較治療前均顯著降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。觀察組治療后血清SCr 和BUN 水平均顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組患者腎功能指標比較（±s）Table 2 Comparison of renal function indexes between the two groups（±s）

表2 兩組患者腎功能指標比較（±s）Table 2 Comparison of renal function indexes between the two groups（±s）

注：與治療前比較，aP<0.05。

組別觀察組對照組t 值P 值n 42 42 SCr（μmoI/L）治療前114.51±15.57 115.40±12.32 0.291 0.772治療后87.54±10.88a 109.13±14.37a 7.763 0.000 BUN(mmol/L)治療前9.52±1.34 9.78±1.27 0.913 0.364治療后3.71±0.63a 5.24±0.46a 12.711 0.000

2.3 兩組M 蛋白與骨髓瘤細胞比較

兩組患者治療后，M 蛋白及骨髓瘤細胞水平較治療前均顯著降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療后觀察組M 蛋白及骨髓瘤細胞水平均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組M 蛋白與骨髓瘤細胞表達水平比較（±s）Table 3 Comparison of expression levels of M protein and myeloma cells in the two groups（±s）

表3 兩組M 蛋白與骨髓瘤細胞表達水平比較（±s）Table 3 Comparison of expression levels of M protein and myeloma cells in the two groups（±s）

注：與治療前比較，aP<0.05。

組別觀察組對照組t 值P 值n 42 42 M 蛋白（g/L）治療前50.22±7.98 50.03±6.87 0.117 0.907治療后18.26±3.72a 23.14±4.65a 5.311 0.000骨髓瘤細胞治療前36.18±12.87 35.61±14.39 0.191 0.819治療后14.33±4.26a 18.17±3.83a 4.344 0.000

2.4 兩組不良反應發(fā)生率比較

兩組周圍神經(jīng)病變、感染、白細胞減少、腹瀉、血小板降低及乏力等不良反應發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表4。

表4 兩組患者不良反應發(fā)生率比較［n（%）］Table 4 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［n（%）］

3 討論

MM 是以骨髓異常漿細胞無限增殖的惡性增生性疾病，抑制患者機體正常免疫球蛋白的合成與分泌，嚴重者可出現(xiàn)溶骨性病變，嚴重影響患者生命質(zhì)量［7?8］。常規(guī)化療是MM 重要治療方法，有助于改善患者生存預后，但其療效存在個體差異，且已處于瓶頸期［9］。近年來，造血干細胞移植成為MM 治療的新方法，但其存在適用范圍過窄和費用昂貴等缺點［10］。蛋白酶抑制劑是一種新型藥物，有效提高了MM 患者的生存［11］。多項臨床研究顯示以硼替佐米為基礎的方案治療MM 反應率達到78%～100%，成為MM的一線治療藥物［12］。

研究顯示，硼替佐米在MM 治療中可帶來更優(yōu)的臨床效果，其與地塞米松聯(lián)合治療復發(fā)性MM患者，經(jīng)隨訪1年后，患者的總體存活率≥80%［13］。本研究以84 例MM 患者作為研究對象，發(fā)現(xiàn)硼替佐米總有效率為90.4%，遠高于對照組的54.7%，與賈靜等［14］和劉珊等［15］研究類似。提示聯(lián)合硼替佐米化療具有更好的療效，能更好地緩解患者臨床癥狀，緩解率更高，患者恢復狀況更好。萬麗丹等［16］綜述提及硼替佐米在MM 再治療患者反應存在差異性。本研究選取的患者為初治MM，硼替佐米的治療效果較好，但本研究未進行長期隨訪，未納入復發(fā)患者再治療及硼替佐米初治效果佳患者再次治療的效果評價，筆者將進一步爭取多中心研究，納入更多的樣本，延長隨訪時間，以驗證硼替佐米的治療效果。

MM 患者常伴有腎功能不全，初治患者出現(xiàn)腎功能不全的概率約為25%［17?18］。張憶梓等［19］對40例伴有腎功能不全MM 患者采用硼替佐米與沙利度胺進行化療，發(fā)現(xiàn)采用硼替佐米治療的患者有55.0%（11/20）肌酐降至正常范圍，治療療效優(yōu)于沙利度胺。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后SCr 和BUN水平低于對照組，與梁惠如等［20］、張紅梅等［21］研究相類似。提示硼替佐米對初治MM 患者的腎功能影響較小，促進腎功能恢復正常，可能與硼替佐米能降低瘤負荷，使MM 患者肌酐迅速下降有關。

M 蛋白水平可直接反映出MM 患者機體免疫狀態(tài)，骨髓瘤細胞生長與增殖則會影響MM 患者治療與預后。因此，降低M 蛋白、骨髓瘤細胞表達已經(jīng)成為治療MM 的關鍵。本研究發(fā)現(xiàn)硼替佐米治療初治MM 可有效降低MM 患者M 蛋白、骨髓瘤細胞水平，有助于改善患者免疫狀態(tài)，抑制骨髓瘤細胞的生長與增殖。其作用機制可能是硼替佐米對骨髓瘤細胞免疫逃逸產(chǎn)生有力的抑制作用，并破壞其生存微環(huán)境，進而發(fā)揮較強抗腫瘤效應。

本研究進一步分析硼替佐米的不良反應發(fā)生情況，發(fā)現(xiàn)兩組不良反應發(fā)生率無顯著性差異，提示硼替佐米用于初治MM 患者并未增加不良反應風險，具有較高的安全性，對患者日后康復具有一定積極意義。

綜上所述，硼替佐米能有效改善患者腎功能，提高臨床治療效果，不良反應少，具有一定的安全性。