楊 莎，劉明松，楊 瑩，劉文清

(河北科技大學(xué)化學(xué)與制藥工程學(xué)院，河北石家莊 050018)

在自然界中，糖醛酸是糖類物質(zhì)的基本結(jié)構(gòu)單元，在細(xì)胞識(shí)別、信號(hào)傳導(dǎo)、炎癥以及腫瘤發(fā)展等多種生理過程中扮演重要角色[1-4]。借助化學(xué)合成的方法迅速高效地構(gòu)建糖醛酸結(jié)構(gòu)，對(duì)探索糖類介導(dǎo)的生物作用機(jī)制具有積極影響。合成糖醛酸的關(guān)鍵在于，氧化糖結(jié)構(gòu)中的伯羥基為羧酸，傳統(tǒng)重金屬氧化等方法可能會(huì)導(dǎo)致環(huán)境污染和健康安全問題，與當(dāng)今綠色可持續(xù)發(fā)展的理念相違背。因此，探索開發(fā)綠色且新穎的催化氧化體系，對(duì)保護(hù)環(huán)境、工業(yè)化生產(chǎn)具有重要意義。TEMPO，即2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基，是一種在化學(xué)和生物學(xué)中應(yīng)用廣泛的穩(wěn)定自由基，其形成的催化體系具有反應(yīng)高效、條件溫和、選擇性好等優(yōu)點(diǎn)，近年來在糖醛酸氧化領(lǐng)域受到科研工作者的青睞[5-9]。

TEMPO屬于亞硝酰自由基類，其未成對(duì)電子能夠離域分布在氮和氧原子之間，形成共軛結(jié)構(gòu)，顯示良好的穩(wěn)定性[10]。在反應(yīng)過程中，TEMPO經(jīng)單電子氧化產(chǎn)生具有氧化活性的亞硝鎓離子TEMPO+；TEMPO+在氧化伯羥基后被還原為羥胺TEMPOH(如圖1所示)[11-13]。TEMPO結(jié)構(gòu)中4個(gè)甲基的空間位阻效應(yīng)，使其在伯羥基氧化中顯示較強(qiáng)的區(qū)域選擇性。此外，TEMPO商品易得，性質(zhì)穩(wěn)定，在催化氧化領(lǐng)域受到人們的廣泛關(guān)注。

圖1 TEMPO的氧化和還原狀態(tài)Fig.1 Oxidation and reduction status of TEMPO

基于TEMPO氧化體系的諸多優(yōu)點(diǎn)，經(jīng)過多年的研究，TEMPO氧化法現(xiàn)在已發(fā)展為糖類伯羥基氧化的主要方法。TEMPO氧化體系主要有以下4類：1)TEMPO/次氯酸鹽體系；2)TEMPO/BAIB體系；3)TEMPO/其他共氧化劑體系；4)TEMPO/有氧體系。

1 TEMPO/次氯酸鹽催化氧化體系

TEMPO/次氯酸鹽體系是一個(gè)循環(huán)再生的氧化體系，其中TEMPO為催化劑，次氯酸鹽為共氧化劑。該體系相較其他體系便于操作，氧化產(chǎn)量高，是目前常用的一種方法。

1.1 TEMPO/NaOCl/Br-催化氧化體系

TEMPO/NaOCl/NaBr催化體系，一般采用水作為溶劑，在堿性環(huán)境中，選擇性氧化糖伯羥基為羧酸。該體系可能的機(jī)理是：NaBr作為助催化劑首先與共氧化劑NaOCl生成氧化性更強(qiáng)的NaOBr，后者進(jìn)而氧化TEMPO為TEMPO+，再通過氧化伯羥基為羧酸，從而實(shí)現(xiàn)有效的催化氧化循環(huán)(如圖2所示)。該體系氧化活性強(qiáng)，選擇性好，操作簡(jiǎn)單，具有較大的應(yīng)用價(jià)值。

圖2 TEMPO/NaOCl/NaBr氧化伯羥基可能的反應(yīng)機(jī)理Fig.2 A proposed reaction mechanism of TEMPO/NaOCl/NaBr oxidation of primary alcohol

近年來，國(guó)內(nèi)外基于TEMPO/NaOCl/NaBr體系，開展了糖伯羥基氧化的研究工作。1987年，ANELLI等[14]利用TEMPO/NaOCl/NaBr體系實(shí)現(xiàn)了氧化伯醇為醛。1993年DAVIS等[15]首次報(bào)道了TEMPO/NaOCl/NaBr體系，選擇性氧化單糖伯羥基為糖醛酸的研究。更多的研究顯示該氧化體系的反應(yīng)收率為50%～83%[16-30](見表1)。2003年，DESAI等[31]利用TEMPO/NaOCl/NaBr組合，實(shí)現(xiàn)了以水為反應(yīng)溶劑，氧化一系列未保護(hù)的糖苷為糖醛酸，收率為48%～74%。2011年，HERCZEG等[32]在肝素的二糖結(jié)構(gòu)合成中，利用TEMPO/NaOCl/KBr組合，以飽和NaHCO3溶液為溶劑，室溫反應(yīng)2 h，可獲得收率高達(dá)78%的二糖糖醛酸產(chǎn)物。2014年，XU等[33]重點(diǎn)探索TEMPO/NaOCl/NaBr體系，以水為溶劑，在單糖的糖醛酸氧化反應(yīng)中，如何有效地除去反應(yīng)過程中產(chǎn)生的無機(jī)鹽，以提高產(chǎn)品純度。

表1 TEMPO對(duì)單糖和二糖伯羥基的氧化

由此可見，TEMPO/NaOCl/Br-氧化組合可在仲羥基存在下選擇性氧化糖伯羥基為糖醛酸，且不受底物中乙?；⑵S基等保護(hù)基的影響，顯示出良好的區(qū)域選擇性。該體系可避免傳統(tǒng)氧化中的保護(hù)和脫保護(hù)步驟，操作更加簡(jiǎn)便，對(duì)未保護(hù)的糖氧化工藝具有優(yōu)越性，展現(xiàn)良好的工業(yè)化應(yīng)用前景。然而，該反應(yīng)系統(tǒng)會(huì)產(chǎn)生大量無機(jī)鹽，為了解決這個(gè)問題，需要進(jìn)一步優(yōu)化后處理方法。

1.2 不含溴負(fù)離子的TEMPO/NaOCl催化氧化體系

TEMPO/NaOCl/Br-是文獻(xiàn)報(bào)道中最常見的氧化組合，其中Br-被稱為共催化劑或助催化劑，它可以通過與NaOCl生成活性更強(qiáng)的NaOBr，加速氧化反應(yīng)高效進(jìn)行。但是，NaBr對(duì)人體有害，引入反應(yīng)體系往往導(dǎo)致產(chǎn)品分離純化困難，長(zhǎng)期使用還會(huì)腐蝕設(shè)備和污染環(huán)境，因此探索無溴離子的TEMPO/NaOCl氧化體系迫在眉睫。

近年來，國(guó)內(nèi)外對(duì)基于不含溴離子的TEMPO/NaOCl氧化體系進(jìn)行了廣泛研究。2000年，BRAGD等[34]率先提出無溴離子即Bromide-free的TEMPO/NaOCl氧化體系。作者以α-甲基葡萄糖苷為反應(yīng)底物，水為溶劑，通過適當(dāng)提高反應(yīng)溫度(20～30 ℃)來補(bǔ)償溴負(fù)離子的共催化促進(jìn)作用，經(jīng)TEMPO/NaOCl氧化可得到選擇性好、轉(zhuǎn)化率高的糖醛酸產(chǎn)物。2014年，發(fā)明人楊玉金[35]報(bào)道了重慶華邦制藥有限公司的“TEMPO存在的兩相條件下無溴參與的糖類伯羥基氧化的方法”。它以海藻糖為例，在TEMPO/NaOCl催化體系下，以水和乙酸乙酯為溶劑，以四丁基氯化銨為相轉(zhuǎn)移催化劑，于0 ℃反應(yīng)3 h，可得到收率為92%的糖醛酸產(chǎn)物。

顯而易見，相較于經(jīng)典的TEMPO/NaOCl/Br-氧化體系，不含溴負(fù)離子的TEMPO/NaOCl反應(yīng)體系中無機(jī)鹽的種類減少，生成量降低，更有利于清潔生產(chǎn)和工業(yè)化應(yīng)用推廣[36-38](見表1)。然而，失去了溴負(fù)離子的助催化作用，該氧化體系的反應(yīng)高效性能否保持，還有待更多的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來證明。

1.3 TEMPO/NaOCl/NaClO2催化氧化體系

TEMPO/NaOCl/NaClO2體系是基于經(jīng)典的TEMPO/NaOCl氧化組合發(fā)展而來的一種新型的糖醛酸氧化體系。該體系可能的反應(yīng)機(jī)理是：首先，催化量的NaOCl氧化TEMPO為TEMPO+，后者氧化伯羥基為醛，并被還原為TEMPOH；醛被NaClO2進(jìn)一步氧化為羧酸，并生成一分子NaOCl，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)催化循環(huán)(如圖3所示)。研究顯示，單純的NaClO2氧化TEMPO的速率較慢，而一旦加入催化量的NaOCl，氧化體系被激活，NaOCl又可被持續(xù)再生，從而加速催化氧化過程。該體系反應(yīng)收率高，產(chǎn)物手性中心無消旋現(xiàn)象。

圖3 TEMPO/NaOCl/NaClO2可能的氧化機(jī)理Fig.3 A proposed mechanism of TEMPO/NaOCl/NaClO2 oxidation

近年來，TEMPO/NaOCl/NaClO2體系在糖醛酸氧化中得到廣泛應(yīng)用。1999年，ZHAO等[39]首次利用TEMPO/NaOCl/NaClO2組合，實(shí)現(xiàn)了選擇性氧化醇類伯羥基為羧酸。2006年，HUANG等[40]利用TEMPO/NaOCl/NaClO2體系，氧化合成了一系列的糖醛酸衍生物，收率為82%～92%。2010年，VERMA等[41]在研究一種北海參三萜皂苷的提取物時(shí)，同樣采用TEMPO/NaOCl/NaClO2體系，以二氯甲烷和水為溶劑，四丁基溴化銨為相轉(zhuǎn)移催化劑，實(shí)現(xiàn)了四糖伯羥基的糖醛酸氧化。2015年，VETRO等[42]報(bào)道了利用TEMPO/NaClO2/NaOCl催化組合，以乙腈和磷酸緩沖鹽為溶劑，室溫反應(yīng)3 h，可得收率為98%的葡萄糖醛酸二酰甘油產(chǎn)物，顯示了該氧化反應(yīng)的高效性。

由此可見，TEMPO/NaOCl/NaClO2體系在二糖、三糖、四糖、六糖等糖胺聚糖結(jié)構(gòu)片段的糖醛酸合成中，顯示出底物適用范圍廣、官能團(tuán)耐受性好以及分子內(nèi)糖苷鍵不受影響等優(yōu)點(diǎn)。然而，該反應(yīng)過程伴隨生成的大量無機(jī)鹽也是其推廣應(yīng)用中亟待解決的難題。

1.4 TEMPO/Ca(OCl)2催化氧化體系

TEMPO/Ca(OCl)2氧化體系中的共氧化劑Ca(OCl)2相較于市售的NaOCl溶液，具有性質(zhì)穩(wěn)定、投料可控性好、操作簡(jiǎn)便等優(yōu)勢(shì)，在糖伯羥基氧化領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。

近年來，國(guó)內(nèi)外很多學(xué)者基于TEMPO/Ca(OCl)2體系對(duì)糖伯羥基進(jìn)行了氧化。1995年，GY?RGYDEK等[43]利用TEMPO/Ca(OCl)2/KBr體系，選擇性氧化葡萄糖、半乳糖、甘露糖等一系列未保護(hù)的糖苷為糖醛酸(見表1)。鑒于該氧化過程中產(chǎn)生大量無機(jī)鹽，干擾產(chǎn)物的分離純化，作者增加了甲酯化和乙?；瘍刹椒磻?yīng)以便通過柱層析的方式提純產(chǎn)物[44]。顯而易見，該后處理方法路線長(zhǎng)、成本高、工作量大。2003年，YING等[45]在GY?RGYDEK的工作基礎(chǔ)上，探索反相HPLC法純化糖醛酸，此方法無需衍生化，簡(jiǎn)單直接，產(chǎn)物純度高(見表1)。2004年，LIN等[46]利用TEMPO/Ca(OCl)2/KBr體系，在水相中合成了一系列部分保護(hù)的單糖、二糖等糖胺聚糖的糖醛酸衍生物，反應(yīng)高效，氧化區(qū)域選擇性好(見表1)。2012年，馬彥等[47]利用不加溴化物的TEMPO/Ca(OCl)2體系，氧化甲基葡萄糖苷合成糖醛酸。作者借助 pH 計(jì)監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程，利用UV和HPLC分析中間體和產(chǎn)物，重點(diǎn)考察了氧化條件對(duì)葡萄糖醛酸收率的影響。結(jié)果顯示，該體系對(duì)伯羥基的氧化具有較好的催化活性和選擇性，葡萄糖醛酸收率可達(dá)92%。此方法與傳統(tǒng)的淀粉HNO3氧化法制備葡醛酸相比，具有經(jīng)濟(jì)、環(huán)保的優(yōu)勢(shì)(見表1)。

顯而易見，TEMPO/Ca(OCl)2氧化糖伯羥基為糖醛酸的反應(yīng)體系，與經(jīng)典的TEMPO/NaOCl組合相比，更具備操作上的簡(jiǎn)便性。該氧化反應(yīng)可在純水或兩相溶劑中進(jìn)行，因此具有較廣的底物適用范圍。但是Ca(OCl)2與水溶劑反應(yīng)生成不溶性的Ca(OH)2，反應(yīng)體系呈混懸態(tài)，這在未來工業(yè)化生產(chǎn)中可能會(huì)帶來傳質(zhì)問題，有待進(jìn)一步優(yōu)化。

2 TEMPO/BAIB催化氧化體系

TEMPO/BAIB(二乙酰氧基碘苯)體系中的BAIB是一種應(yīng)用廣泛的有機(jī)氧化劑。相較于經(jīng)典的TEMPO/次氯酸鹽氧化組合，該體系顯著的優(yōu)勢(shì)在于避免了無機(jī)鹽的引入。BAIB在反應(yīng)中的副產(chǎn)物為低毒的碘苯和乙酸，易于從反應(yīng)體系中除去，因而該方法在糖醛酸氧化中得到了廣泛應(yīng)用[48-54]。

1999年，EPP等[55]報(bào)道了利用TEMPO/BAIB氧化核苷5′-伯羥基為羧酸的研究(如圖4所示)。該氧化體系顯示出條件溫和、反應(yīng)高效以及良好的官能團(tuán)耐受性等優(yōu)點(diǎn)。2016年，LU等[56]利用TEMPO/BAIB體系，以水和乙腈為溶劑，室溫反應(yīng)15 h，選擇性氧化葡萄糖甲苷為糖醛酸，產(chǎn)物雜質(zhì)少，純度高，收率為100%(見表1)。但作者指出，該反應(yīng)需加入NaHCO3以提高TEMPO的催化氧化活性，否則反應(yīng)速率會(huì)減慢，收率會(huì)降低。2018年，YADAV等[57]報(bào)道了TEMPO/BAIB選擇性氧化一系列未保護(hù)和部分保護(hù)的單糖、二糖及三糖為糖醛酸，產(chǎn)物收率為75%～92%(見表1)。此研究發(fā)現(xiàn)，通過調(diào)控反應(yīng)溫度在室溫與0 ℃交替循環(huán)(warming-cooling cycles)，該氧化體系的催化效率得到顯著提高。作者推測(cè)，升溫可促進(jìn)反應(yīng)物的溶解，降溫有助于增加氧化態(tài)亞硝鎓離子的穩(wěn)定性，因而能夠加快反應(yīng)速率。2020年，ZHANG等[58]在研究具有潛在抗凝血活性巖藻糖基硫酸軟骨素(FuCS)的化學(xué)合成中，利用TEMPO/BAIB體系，在二氯甲烷和水溶劑中，選擇性氧化部分保護(hù)的葡萄糖苷為糖醛酸；產(chǎn)物經(jīng)甲酯化后分離純化，兩步收率為75%。該反應(yīng)顯示出良好的官能團(tuán)耐受性和較強(qiáng)的區(qū)域選擇性(見表1)。

圖4 TEMPO/BAIB氧化核苷為5′-羧基Fig.4 Oxidation on nucleoside to 5′-carboxylate by TEMPO/BAIB

目前，TEMPO/BAIB體系在糖伯羥基氧化中占據(jù)重要地位，尤其是脂溶性糖衍生物糖醛酸制備的首選方法。該體系采用的共氧化劑BAIB是一種溫和的有機(jī)氧化試劑，與經(jīng)典的次氯酸鹽無機(jī)氧化劑相比，其反應(yīng)的副產(chǎn)物碘苯和乙酸易于除去，避免了無機(jī)鹽的產(chǎn)生，產(chǎn)物品質(zhì)更高。此方法操作簡(jiǎn)便易行，氧化選擇性高，適用于帶有保護(hù)基的糖類以及核苷的伯羥基氧化。

3 其他TEMPO/共氧化劑氧化體系

3.1 TEMPO/CBI催化氧化體系

TEMPO/CBI催化體系在室溫下可選擇性氧化伯羥基為糖醛酸。CBI，即1-氯-1,2-苯碘酰-3-酮，屬于高價(jià)碘氧化劑，在室溫和空氣中十分穩(wěn)定，且容易制備，商品易得。該氧化體系對(duì)乙酰基、芐基、苯甲酰基等保護(hù)基顯示良好的官能團(tuán)耐受性。據(jù)推測(cè)該體系可能的反應(yīng)機(jī)理是：CBI與水反應(yīng)生成次氯酸和2-碘苯甲酸，次氯酸氧化TEMPO為亞硝鎓離子，后者進(jìn)一步氧化伯羥基；TEMPO的還原產(chǎn)物TEMPOH又可以被次氯酸重新氧化為TEMPO，從而實(shí)現(xiàn)催化氧化循環(huán)。

2018年，TIWARI等[59]以二氯甲烷和水為溶劑，室溫反應(yīng)2 h，可得收率為93%的糖醛酸產(chǎn)物(如表1、圖5所示)。

圖5 TEMPO/CBI選擇性氧化伯羥基為糖醛酸Fig.5 Selective oxidation on primary hydroxyl to uronic acid by TEMPO/CBI

TEMPO/CBI體系適用于部分保護(hù)的糖伯羥基氧化，顯示出較高的反應(yīng)活性。但該體系多用低沸點(diǎn)的含鹵有機(jī)溶劑，在未來工業(yè)生產(chǎn)上存在環(huán)境污染的隱患。

3.2 TEMPO/Laccase催化氧化體系

TEMPO/Laccase(漆酶)有氧催化合成中的Laccase是一種氧化還原酶，通過借助化學(xué)“介質(zhì)”TEMPO來實(shí)現(xiàn)對(duì)糖伯羥基的氧化。Laccase扮演共氧化劑角色，負(fù)責(zé)將催化量的TEMPO氧化為活性亞硝鎓離子，后者進(jìn)一步氧化伯羥基為羧酸。2006年，BARATTO等[60]報(bào)道了利用該氧化體系合成糖醛酸的研究(如圖6所示)。

圖6 TEMPO/Laccase氧化單糖為糖醛酸Fig.6 Laccase/TEMPO mediated oxidation of monosaccharide to uronic acid

該氧化反應(yīng)利用化學(xué)與生物學(xué)相結(jié)合的催化體系，實(shí)現(xiàn)了選擇性氧化伯羥基為糖醛酸的目的。值得注意的是，該生物轉(zhuǎn)化是在弱酸體系中進(jìn)行，而其他常見的TEMPO氧化反應(yīng)是在堿性條件下完成的。因而，此方法可作為TEMPO催化氧化的重要補(bǔ)充，尤其適用于分子結(jié)構(gòu)中含有堿性敏感基團(tuán)的反應(yīng)底物。

3.3 TEMPO/電極催化氧化體系

TEMPO電化學(xué)氧化由TEMPO與電極構(gòu)成，主要特點(diǎn)是活性亞硝鎓離子由電極氧化產(chǎn)生(如圖7所示)[61]。1999年，SCHNATBAUM等[62]利用TEMPO電極催化氧化合成了一系列單糖的糖醛酸衍生物。2001年BELGSIR等[63]嘗試將Nafion?修飾的TEMPO固定在石墨氈電極上，實(shí)現(xiàn)了單糖伯羥基氧化，獲得了滿意的效果(見表1)。

圖7 TEMPO/電極介導(dǎo)的電化學(xué)氧化Fig.7 Electrode/TEMPO mediated electrochemical oxidation

該氧化體系具備反應(yīng)溫和、后處理簡(jiǎn)單、TEMPO可回收再利用等優(yōu)點(diǎn)，在糖醛酸氧化領(lǐng)域具有一定的應(yīng)用前景。未來隨著技術(shù)的提高，TEMPO電催化氧化有望實(shí)現(xiàn)工業(yè)化推廣。

4 TEMPO/過渡金屬/有氧催化體系

近年來，以O(shè)2為氧化劑的TEMPO/過渡金屬有氧催化體系逐漸成為研究的熱點(diǎn)。顯而易見，分子氧經(jīng)濟(jì)、環(huán)保、可再生，是一種理想的綠色氧化劑。美國(guó)化學(xué)品研究委員會(huì)在發(fā)表的“Technology vision 2020”中指出O2為氧化劑的選擇性氧化是有機(jī)合成中的精髓。因此，發(fā)展O2為氧化劑的新型催化體系是綠色化學(xué)發(fā)展的必然趨勢(shì)。

目前，TEMPO有氧催化體系在醇伯羥基氧化上不斷取得進(jìn)展，成為開拓綠色氧化的踐行者。然而，基態(tài)為三線態(tài)的氧分子與基態(tài)為單線態(tài)的醇在溫和條件下由于自旋禁阻而很難反應(yīng)。因此，僅有TEMPO和氧氣無法完成有效的氧化循環(huán)，而需輔助添加過渡金屬如Ag，Au，Pd，Ru，Pt，Cu等助催化劑來促進(jìn)氧化反應(yīng)的進(jìn)行[64-68]。

圖8 TEMPO/Fe(NO3)3/KCl有氧氧化伯醇為羧酸Fig.8 TEMPO/Fe(NO3)3 aerobic oxidation of primary alcohol to carboxylic acid

以JIANG等[69-70]報(bào)道的TEMPO/Fe(NO3)3/KCl有氧催化體系為例(如圖8所示)，該組合可高效地氧化脂肪醇和芐醇的伯羥基為羧酸，且反應(yīng)條件溫和，官能團(tuán)耐受性好，底物適用范圍廣。

盡管TEMPO/過渡金屬有氧催化體系得到了迅速發(fā)展，成為綠色氧化領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，但該氧化組合目前還僅限于醇的伯羥基氧化，而在糖醛酸的合成中還鮮有報(bào)道。因此，以糖為底物的TEMPO有氧催化是未來重要的探索方向之一，具有較大的研究?jī)r(jià)值。

5 討論與展望

5.1 討論

通過分析TEMPO/次氯酸鹽、TEMPO/BAIB、其他TEMPO/共氧化劑，以及TEMPO/過渡金屬/氧氣這4種TEMPO催化體系，發(fā)現(xiàn)這4種氧化組合各有利弊，針對(duì)不同的底物類型選擇合適的體系是實(shí)現(xiàn)氧化糖伯羥基為糖醛酸的正確方式。4種氧化系統(tǒng)的對(duì)比結(jié)果見表2。

表2 糖伯羥基氧化為糖醛酸的4種TEMPO催化氧化體系的對(duì)比

TEMPO/次氯酸鹽組合是未加保護(hù)的水溶性糖伯羥基氧化的首選。該體系摒棄了傳統(tǒng)方法中的保護(hù)基策略，采用廉價(jià)易得的次氯酸鹽為共氧化劑，操作簡(jiǎn)便，反應(yīng)高效，區(qū)域選擇性好，最具有工業(yè)應(yīng)用前景。對(duì)于含有保護(hù)基的脂溶性糖，其伯羥基的氧化，較多利用TEMPO/BAIB系統(tǒng)。該反應(yīng)通常在有機(jī)和水的兩相環(huán)境中進(jìn)行，反應(yīng)區(qū)域選擇性高，其反應(yīng)的副產(chǎn)物碘苯和乙酸易于除去，避免了無機(jī)鹽的產(chǎn)生，后處理簡(jiǎn)單，產(chǎn)物品質(zhì)更高，在糖結(jié)構(gòu)修飾和改造中應(yīng)用最多。對(duì)于TEMPO-生物酶法和TEMPO-電化學(xué)法，都有各自的優(yōu)點(diǎn)，但二者成本較高，在未來工業(yè)化應(yīng)用上仍面臨挑戰(zhàn)。以O(shè)2為氧化劑的TEMPO/過渡金屬催化體系是目前科學(xué)家關(guān)注的焦點(diǎn)。顯而易見，采用經(jīng)濟(jì)、環(huán)保和可再生的分子氧為氧化劑，是綠色化學(xué)發(fā)展的必然趨勢(shì)，該氧化體系值得深入探索和研究。

5.2 展望

綜上所述可知，TEMPO是一種穩(wěn)定的含氮自由基，可與共氧化劑反應(yīng)生成活性亞硝鎓離子，從而實(shí)現(xiàn)伯羥基的氧化，是一種循環(huán)可再生的選擇性催化劑。近年來，針對(duì)TEMPO催化體系中共氧化劑的種類、反應(yīng)條件、后處理方法等的研究不斷深入，為進(jìn)一步探索綠色清潔的TEMPO氧化組合，提出了新的挑戰(zhàn)。

1)TEMPO/次氯酸鹽反應(yīng)過程中，往往需加入緩沖鹽或酸堿添加劑維持堿性環(huán)境，導(dǎo)致大量無機(jī)鹽產(chǎn)生，給產(chǎn)品純化帶來困難。因此，亟需開展該工藝的優(yōu)化研究，避免或減少無機(jī)鹽的引入，降低對(duì)產(chǎn)品純度的影響以及工業(yè)廢鹽對(duì)環(huán)境的污染。

2)TEMPO/BAIB反應(yīng)，常使用低沸點(diǎn)的含鹵有機(jī)溶劑，容易引發(fā)工業(yè)生產(chǎn)中的安全和環(huán)保問題。因而，有待進(jìn)一步開發(fā)無毒或低毒的反應(yīng)溶劑系統(tǒng)。

3)TEMPO有氧體系，目前主要應(yīng)用于醇的伯羥基氧化，而在糖醛酸氧化領(lǐng)域還鮮有報(bào)道。顯而易見，以氧氣為共氧化劑，副產(chǎn)物是對(duì)環(huán)境無害的水，其綠色經(jīng)濟(jì)，原子利用率高，工業(yè)應(yīng)用前景好。因此，對(duì)TEMPO有氧催化體系進(jìn)行系統(tǒng)、深入的研究，以期實(shí)現(xiàn)其在糖伯羥基氧化上的應(yīng)用推廣，將是未來重要的研究方向之一。