耿立梅 郭登洲△ 閆紅倩 梅建強(qiáng) 馬蘊(yùn)雷 胡小梅 孫惠敏 劉洪德 于向艷

(1.河北中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院呼吸科，河北 石家莊 050011；2.河北省廊坊市中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)科，河北 廊坊 065099；3.河北省唐山市中醫(yī)醫(yī)院肺病科，河北 唐山 063011；4.河北省石家莊市第五醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，河北 石家莊 050024)

自湖北省武漢市2020年12月發(fā)生疫情以來，一種新型冠狀病毒迅速被人們所認(rèn)識(shí)，2020年2月11日世界衛(wèi)生組織(WHO)將新型冠狀病毒引發(fā)的疾病正式命名為2019冠狀病毒疾病，縮寫COVID-19(Corona Virus Disease 2019)[1]，在《bioRxiv》上發(fā)表的一篇文章顯示，與SARS冠狀病毒(SARS-CoV)相比，新型冠狀病毒(COVID-19)S蛋白結(jié)合血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE2)的親和力更高(10～20倍)，新冠病毒傳染性更強(qiáng)，主要通過呼吸道飛沫和接觸傳播，且感染后潛伏期長，可引起嚴(yán)重的呼吸道疾病[2]，因此疫情防控急需有效的防控措施和治療藥物，在西藥抗病毒療效還不明朗的形勢(shì)下，中醫(yī)藥發(fā)揮了巨大的優(yōu)勢(shì)，在病毒變異、致病機(jī)制及能否完全殺滅尚未可知時(shí)，及時(shí)采用中醫(yī)藥方法因時(shí)、因地、因人治療，起到了快速緩解患者臨床癥狀和防止疾病惡化傳變的作用。清肺排毒湯為國家中醫(yī)藥管理局推薦用于此次新型冠狀病毒肺炎疫情的方劑，10個(gè)省57個(gè)定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床數(shù)據(jù)顯示清肺排毒湯的應(yīng)用增加了患者的治愈出院人數(shù)，防止了病情惡化，降低了死亡率[3]。本研究回顧性分析了河北地區(qū)75例新型冠狀病毒肺炎的病例，分別納入聯(lián)合組患者47例、西藥組患者28例，分析其基本臨床特征及轉(zhuǎn)歸等情況，為探討清肺排毒湯的抗病毒療效提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)國家衛(wèi)生健康委員會(huì)辦公廳，國家中醫(yī)藥管理局辦公室印發(fā)的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床分型屬于普通型及重型、危重型的患者[4]。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合新型冠狀病毒肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)分型屬于普通型及重型、危重型的患者；16歲≤年齡≤75歲；治療前自愿簽署采集信息知情同意書。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 年齡16歲以下或75歲上；妊娠期婦女；合并嚴(yán)重心、肺等基礎(chǔ)疾??；不能耐受服用中藥而脫落的患者。

1.2 病例選擇 選擇2020年2月1日至2020年4月20日河北地區(qū)定點(diǎn)醫(yī)院收治的新型冠狀病毒肺炎確診患者75例，建立《河北省新型冠狀病毒肺炎調(diào)查表》，于我院科研處備案，并在采集信息前與患者簽署知情同意書。調(diào)查表包括基本資料(姓名、年齡、流行病學(xué)史、發(fā)病及就診時(shí)間、確診時(shí)間、臨床分型等)、臨床癥狀(發(fā)熱、咳嗽、乏力、寒戰(zhàn)、肌肉痠痛、咳嗽、頭痛、咽喉痛、乏力、惡心或嘔吐、腹瀉等)、輔助檢查(血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、生化、凝血、降鈣素原(PLT)、X線胸片或胸部CT等)、治療用藥(抗病毒藥物、免疫調(diào)節(jié)劑、抗菌藥物、激素等使用情況和應(yīng)用時(shí)間)及疾病轉(zhuǎn)歸(出院時(shí)間、核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間、影像學(xué)吸收時(shí)間)。

1.3 病例分組及特征 回顧性分析的75例患者中，聯(lián)合組47例、西藥組28例，2組患者在年齡、性別、流行病學(xué)史、基礎(chǔ)疾病、分型等方面基線一致(P>0.05)，具有可比性。

1.4 藥物應(yīng)用情況

1.4.1 西藥組 依據(jù)《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》指南，涉及到的用藥有：重組人干擾素α2b注射液(假單孢菌)(天津華立達(dá)生物工程有限公司，國藥準(zhǔn)字S20000019)；鹽酸阿比多爾片(石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20103373)；其中危重癥患者涉及到的用藥有：靜注人免疫球蛋白(pH4)(山西康寶生物制品有限公司，國藥準(zhǔn)字S19994004)；靜注人免疫球蛋白(pH4)(南岳生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20013005)；胸腺法新(Patheon italiaS.P.A，國藥準(zhǔn)字H20120531)；注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉(天津藥業(yè)焦作有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030727)；抗菌藥物應(yīng)用主要參照《中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南(2016年版)》[5]中不同人群社區(qū)獲得性肺炎(CAP)患者初始經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療的建議來進(jìn)行選擇，選擇單用呼吸氟喹諾酮類或 β內(nèi)酰胺類，或β內(nèi)酰胺類+大環(huán)內(nèi)酯類。

1.4.2 聯(lián)合組 在西藥組治療基礎(chǔ)上予清肺排毒湯或清肺排毒湯為主的加減方劑口服。藥物組成：麻黃9 g，炙甘草6 g，苦杏仁9 g，生石膏(先煎)15～30 g，桂枝9 g，澤瀉9 g，豬苓9 g，白術(shù)9 g，茯苓15 g，柴胡16 g，黃芩6 g，姜半夏9 g，生姜9 g，紫菀9 g，款冬花9 g，射干9 g，細(xì)辛6 g，山藥12 g，枳實(shí)6 g，陳皮6 g，藿香9 g。日1劑，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次飯后40 min溫服。如有條件，藥后服大米湯半碗，舌干、津液虧虛者可服1碗。

1.4.3 療程 2組均3 d為1個(gè)療程，共服用3個(gè)療程。

1.5 觀察指標(biāo)及方法

1.5.1 2組患者臨床基本特征及證候分布特征 對(duì)2組患者的年齡、性別、流行病學(xué)史、基礎(chǔ)疾病、臨床主要癥狀進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)不同分型患者的證候分布進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；統(tǒng)計(jì)分析2組患者在年齡、性別、流行病學(xué)史、分型等方面的基線。

1.5.2 2組患者用藥情況分析 統(tǒng)計(jì)分析2組患者的α-干擾素、抗病毒藥物、免疫調(diào)節(jié)劑、抗菌藥物及激素的應(yīng)用情況及應(yīng)用持續(xù)時(shí)間，比較差異。

1.5.3 2組患者病情轉(zhuǎn)歸情況分析 統(tǒng)計(jì)分析2組患者臨床癥狀改善時(shí)間，退熱時(shí)間、住院天數(shù)、第1次核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間、影像學(xué)基本吸收時(shí)間等療效指標(biāo)，并比較差異。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床資料基本特征 對(duì)2組患者年齡、性別、流行病學(xué)史、基礎(chǔ)疾病、臨床主要癥狀進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以普通型患者為多，為45例(60.0%)，重型21例(28.0%)，危重型9例(12.0%)，其中臨床分型在不同年齡、有無基礎(chǔ)病、有無寒戰(zhàn)、有無乏力、有無腹瀉方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，不同分型患者的證候分布不同，以寒濕郁肺證、濕熱蘊(yùn)肺證、疫毒閉肺證為最常見的證候，普通型患者以寒濕郁肺證(55.6%)為主，重型患者以濕熱蘊(yùn)肺證為主(66.7%)，危重型患者以疫毒閉肺證為主(44.4%)。2組患者分組特征：聯(lián)合組47例，男22例，女25例；普通型28例(59.6%)，重型13例(27.7%)，危重型6例(12.8%)；平均年齡(40.26±12.33)歲。西藥組28例，男13例，女15例；普通型17例(60.7%)，重型8例(28.6%)，危重型3例(10.7%)；平均年齡(39.47±13.46)歲。2組年齡、性別、流行病學(xué)史、分型等方面基線一致(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 75例患者臨床資料基本特征

2.2 2組用藥分布情況 2組患者中，普通型、重型及危重型患者均不同程度應(yīng)用了α-干擾素和抗病毒藥物，普通型患者均未使用免疫調(diào)節(jié)劑，危重型患者抗菌藥物的使用率為100%，激素的應(yīng)用以重型和危重型患者中多見。α-干擾素、抗病毒藥物、免疫調(diào)節(jié)劑在不同分型中的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3 2組西藥用藥持續(xù)時(shí)間比較 聯(lián)合組患者抗病毒藥物、α-干擾素、免疫調(diào)節(jié)劑藥物、抗菌藥物、激素的應(yīng)用持續(xù)時(shí)間縮短，與西藥組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組西藥用藥持續(xù)時(shí)間比較

2.4 2組病情轉(zhuǎn)歸情況 聯(lián)合組患者退熱時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間、乏力消失時(shí)間、平均住院時(shí)間、第1次核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間、影像學(xué)75%吸收時(shí)間均較西藥組提前(P<0.05)，轉(zhuǎn)重率低于西藥組(P<0.05)。見表4。

表4 2組病情轉(zhuǎn)歸情況

3 討論

新型冠狀病毒肺炎病原為β屬單股正鏈RNA病毒，這種新型冠狀病毒通過S-蛋白與人ACE2 互相作用的分子機(jī)制，來感染人的呼吸道上皮細(xì)胞，其中間宿主多樣，傳播途徑廣泛，致病性強(qiáng)，可歸屬于中醫(yī)學(xué)疫癘、疫氣、瘟疫范疇，《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第六版)》[6]將新冠病毒感染的原因定義為“感受疫癘之氣”，病機(jī)特點(diǎn)為濕、熱、毒、瘀，并正式將“清肺排毒湯”寫入診療方案，對(duì)于重型或危重型患者，可根據(jù)情況以清肺排毒湯為主方加減。

中醫(yī)治療瘟疫自古以來就有使用通用方的傳統(tǒng)，適逢瘟疫流行，便煎湯熬藥，廣發(fā)民眾。清肺排毒湯作為緊急救治新型冠狀病毒肺炎的通用方，融合了麻黃湯、小柴胡湯、射干麻黃湯、五苓散四方精要，抓住了新型冠狀病毒肺炎的病因病機(jī)、傳變規(guī)律以及主要證候特點(diǎn)，改善了新型冠狀病毒肺炎患者的諸多臨床癥狀，尤其是對(duì)發(fā)熱、咳嗽、氣短乏力、納差等改善尤為明顯，穩(wěn)定了病情，防止了疾病傳變，總有效率達(dá)90%以上[7]。

本研究回顧性分析了河北省75例確診患者的流行病學(xué)情況，顯示普通型患者年輕人居多，重型、危重型患者老年人和合并基礎(chǔ)疾病的人居多，以聚集性發(fā)病為主，主要臨床癥狀以發(fā)熱、咳嗽、乏力多見，肌肉痠痛、頭痛、咽喉疼痛、腹瀉等癥狀比較少見，寒戰(zhàn)和惡心或嘔吐比例更低。證候分型普通型以寒濕郁肺證為主，重型、危重型以濕熱蘊(yùn)肺證、疫毒閉肺證為主，病性集中在寒、濕、熱、毒等[8]，以濕邪為主，病位在肺，與脾、胃有關(guān)[9]，由于北方寒冷、干燥、多風(fēng)等氣候特點(diǎn)、再加上患者體質(zhì)因素的不同，濕邪可從化熱、化燥、化寒、化虛，故可以根據(jù)臨床病情在清肺排毒湯基礎(chǔ)上靈活加減一些藥物。

本研究中的患者大多接受了《新型冠狀病毒感染的肺炎防控方案(第五版修正版)》[10]中提議的治療方案：α-干擾素霧化吸入、阿比朵爾等抗病毒，之前有報(bào)道該藥可抑制SARS-CoV和中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-CoV)病毒的胞內(nèi)復(fù)制和組裝[11-12]。本研究病例中激素在重型及危重型患者中的應(yīng)用比例較高，其應(yīng)用比較傾向于在重型、危重型患者中應(yīng)用，可小劑量給予，以抑制炎癥風(fēng)暴的發(fā)生[13]，免疫調(diào)節(jié)劑在重型及危重型患者中應(yīng)用比率高于50%，有研究證實(shí)免疫丙種球蛋白對(duì)提高機(jī)體抗病毒能力、促進(jìn)患者恢復(fù)有一定療效，北京協(xié)和醫(yī)院推薦重癥患者依據(jù)病情可酌情早期使用，療程為3～5 d[14-15]?？股卦谥匦图拔Ｖ匦突颊咧械膽?yīng)用達(dá)到了71.4%、100%，印證了重型、危重型新型冠狀病毒肺炎患者多出現(xiàn)病毒合并繼發(fā)性細(xì)菌感染，混合感染在危重型患者中常見，合并繼發(fā)感染時(shí)可針對(duì)性的選擇抗菌藥物。中醫(yī)藥干預(yù)靶點(diǎn)仍未知，但經(jīng)中醫(yī)藥全程參與治療，不僅能緩解患者臨床癥狀，還能改善患者預(yù)后，對(duì)提高患者生活質(zhì)量及促進(jìn)后期康復(fù)起到重要作用[16]。本研究中應(yīng)用清肺排毒湯后顯示α-干擾素、抗病毒藥物、免疫調(diào)節(jié)劑、抗菌藥物及激素的應(yīng)用療程明顯縮短(P<0.05)，從整個(gè)病情發(fā)展來看，減少抗病毒藥物、抗菌藥物及激素的暴露，不僅可以避免不良反應(yīng)，還可避免耐藥產(chǎn)生，對(duì)患者機(jī)體有很好的保護(hù)作用。

另外，應(yīng)用清肺排毒湯的患者，其發(fā)熱、咳嗽、乏力緩解率在95%以上，顯著改善了患者的臨床癥狀，縮短了患者發(fā)熱、咳嗽及乏力的時(shí)間，應(yīng)用清肺排毒湯后患者的平均住院時(shí)間、第1次核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間、影像學(xué)吸收75%的時(shí)間分別為(15.73±5.17)d、(9.55±3.93)d、(11.37±5.26)d，與西藥組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，所納入統(tǒng)計(jì)的47例服用清肺排毒湯的病例中，患者均好轉(zhuǎn)出院，僅出現(xiàn)1例轉(zhuǎn)為重癥，轉(zhuǎn)重率為3.6%，與西藥組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說明加強(qiáng)疾病早期的中醫(yī)藥干預(yù)，能夠盡早改善患者臨床癥狀，增加患者治愈率，防止疾病轉(zhuǎn)變?yōu)槲：颉?/p>

本研究是小樣本的回顧性分析，具有一定局限性，西藥組患者較少，因疫情形勢(shì)嚴(yán)峻，考慮到臨床的有效性和安全性，大部分患者在早期即服用了清肺排毒湯，后續(xù)還需大數(shù)據(jù)來進(jìn)一步分析應(yīng)用清肺排毒湯患者的獲益情況，更加全面地指導(dǎo)中醫(yī)藥的臨床應(yīng)用。