修 穎 付 于 方 芳 于淑靜

(1.天津市濱海新區(qū)大港中醫(yī)醫(yī)院康復(fù)科，天津 300270；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院針灸科，天津 300112)

2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)是以高血糖為主的全身代謝性內(nèi)分泌疾病，約占全部糖尿病的95%。健康教育、飲食控制、運(yùn)動(dòng)干預(yù)、血糖監(jiān)測(cè)、遵醫(yī)用藥是綜合治療糖尿病的“五駕馬車”，西醫(yī)多采用口服降糖藥、皮下注射胰島素治療，有一定臨床療效[1]。但長(zhǎng)期治療存在心肌受損、胃腸道反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)[2]。

T2DM屬中醫(yī)學(xué)“消渴病”范疇，五臟柔弱是其發(fā)生發(fā)展的根本病機(jī)，胃熱熾盛證是消渴病的主要證型，治則當(dāng)清胃瀉火，養(yǎng)陰增液。玉女煎由石膏、熟地黃、麥冬、知母、牛膝組成，由其化裁加減是中醫(yī)治療胃熱熾盛型消渴病指南推薦內(nèi)服用藥[3]。電針集針、電2種刺激于一體，通過(guò)刺激特定穴位能改善糖尿病患者糖脂代謝水平[4]。中藥內(nèi)服聯(lián)合電針穴位刺激能從內(nèi)源性、外源性方向發(fā)揮內(nèi)外兼治的協(xié)同作用，治療T2DM患者效果值得肯定[5]。T2DM是一種低級(jí)別炎癥浸潤(rùn)性疾病，胰島素抵抗、胰島β細(xì)胞功能下降是T2DM發(fā)病病理學(xué)基礎(chǔ)[6-7]。抑制炎癥浸潤(rùn)、改善胰島β細(xì)胞功能是治療T2DM的關(guān)鍵“靶點(diǎn)”。本研究在常規(guī)綜合干預(yù)基礎(chǔ)上，對(duì)照組予二甲雙胍+阿卡波糖治療88例，治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上予加味玉女煎內(nèi)服聯(lián)合電針治療胃熱熾盛型2型糖尿病90例，對(duì)照觀察臨床療效及對(duì)炎癥指標(biāo)和胰島β細(xì)胞功能的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2017年版)》[8]診斷標(biāo)準(zhǔn)。①空腹血糖≥7.0 mmol/L，餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L；②典型糖尿病癥狀(煩渴多飲、多尿、多食、不明原因體質(zhì)量下降)+隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L；③排除其他類型糖尿病引起血糖增高。

1.1.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[9]消渴病胃熱熾盛型診斷標(biāo)準(zhǔn)。①主癥：多食易饑，口渴，尿多；②次癥：形體消瘦，大便干燥；③舌脈：舌苔黃，脈滑實(shí)有力。符合主癥3項(xiàng)、主癥2項(xiàng)+次癥2項(xiàng)，結(jié)合舌脈即可確診。

1.1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合T2DM西醫(yī)診斷及消渴病胃熱熾盛型中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡30～65歲；③糖尿病3～15年；④體質(zhì)量指數(shù)(BMI)16～20；⑤患者或家屬知情同意。本研究方案經(jīng)天津市濱海新區(qū)大港中醫(yī)醫(yī)院倫理委員批準(zhǔn)(20180420)。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①其他疾病所致一過(guò)性血糖升高者；②其他類型糖尿病者；③合并心腦血管疾病或嚴(yán)重肝腎功能障礙者；④合并精神疾病或認(rèn)知功能障礙者；⑤妊娠期或哺乳期婦女；⑥對(duì)本研究藥物或方法過(guò)敏者。

1.1.5 脫落、剔除標(biāo)準(zhǔn) ①因各種原因中途自動(dòng)退出者；②治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)中斷試驗(yàn)者；③病例資料缺失影響療效評(píng)估者。

1.2 一般資料 選擇2018年6月至2021年5月天津市濱海新區(qū)大港中醫(yī)醫(yī)院康復(fù)科胃熱熾盛型T2DM患者186例(門診144例，住院42例)，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組，各93例。試驗(yàn)過(guò)程中，治療組脫落3例(依從性差自動(dòng)退出)，對(duì)照組脫落3例(依從性差2例，病例資料缺失1例)，剔除2例(中途更換藥物、出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥各1例)。最終實(shí)際納入胃熱熾盛型T2DM患者178例。治療組90例，男52例，女38例；年齡35～64歲，平均(55.42±7.15)歲；病程5～15年，平均(6.12±1.24)年；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)17～20，平均18.62±1.35。對(duì)照組88例，男54例，女34例；年齡30～65歲，平均(56.75±7.32)歲；病程3～12年，平均(5.96±1.15)年；BMI 16～20，平均18.36±1.42。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法 所有患者均根據(jù)《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2017年版)[8]，給予常規(guī)綜合干預(yù)，包括健康教育、心理干預(yù)、飲食控制、合理運(yùn)動(dòng)及血糖監(jiān)測(cè)等。

1.3.1 對(duì)照組 在常規(guī)綜合干預(yù)的基礎(chǔ)上，給予二甲雙胍聯(lián)合阿卡波糖口服治療。二甲雙胍(上海信誼藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050699，規(guī)格：50 mg/片)，每次50 mg，每日2次；阿卡波糖(杭州中美華東制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020202，規(guī)格：50 mg/片)，每次50 mg，每日2次。均連續(xù)服用8周。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，給予加味玉女煎內(nèi)服聯(lián)合電針治療。①加味玉女煎內(nèi)服。藥物組成：石膏、熟地黃各30 g，麥冬、牛膝各20 g，知母、石斛各15 g，黨參、山茱萸各12 g，地龍、僵蠶、牛膝各10 g，黃連、甘草各6 g。每日1劑，水煎2次取汁300 mL，分2次早、晚溫服。連續(xù)服用8周。②電針治療。取穴：主穴取巨虛、豐隆、天樞、內(nèi)庭、足三里、三陰交(均為雙側(cè))；配穴取胃俞、脾俞、大腸俞、胰俞(均為雙側(cè))。采用華佗牌0.3 mm×40 mm毫針，快速進(jìn)針得氣后，主穴連接G6805電針儀(青島鑫升實(shí)業(yè)有限公司)，選疏密波，頻率5 Hz，電流強(qiáng)度3～5 mA(以患者耐受為宜)，每次30 min。配穴采用平補(bǔ)平瀉手法，留針30 min。每日1次，每周5次(周末休息)。連續(xù)治療8周。

1.4 觀察指標(biāo)及方法

1.4.1 中醫(yī)證候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[10]，3項(xiàng)主癥按無(wú)、輕、中、重采用0、2、4、6分記分，2項(xiàng)次癥按無(wú)、輕、中、重采用0、1、2、3分記分，總分0～24分。分值越高，中醫(yī)證候越嚴(yán)重。

1.4.2 糖脂代謝指標(biāo) 治療前后采集患者空腹肘靜脈血4 mL，3000 r/min離心10 min，取血清，采用7600全自動(dòng)生化分析儀(日本日立)檢測(cè)空腹血糖(FPG)、2 h血糖(2 hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)。檢測(cè)方法：FPG、2 hPG采用葡萄糖氧化酶法，HbA1c采用免疫熒光法，TC、TG采用酶法。試劑均購(gòu)自北京晶美生物工程有限公司。

1.4.3 炎癥指標(biāo) 取血清方法同上，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清白細(xì)胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)含量，采用免疫比濁法檢測(cè)超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平。試劑均購(gòu)自北京晶美生物工程有限公司。

1.4.4 胰島β細(xì)胞功能 取血清方法同上，采用放射免疫法檢測(cè)空腹胰島素(FINS)，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)瘦素(LP)，試劑均購(gòu)自北京晶美生物工程有限公司。計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA-β)。HOMA-IR=(FPG×FINS)/22.5；HOMA-β=(20×FINS)/(FPG-3.5)[11]。

1.4.5 臨床療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[10]。顯效：臨床癥狀消失或明顯緩解，中醫(yī)證候積分減少率≥70%，F(xiàn)PG<7.0 mmol/L或降低≥30%；有效：臨床癥狀有所改善，70%>中醫(yī)證候積分減少率≥30%，F(xiàn)PG<8.3 mmol/L或30%>降低≥10%；無(wú)效：臨床癥狀未改善甚至加重，中醫(yī)證候積分減分率<30%，F(xiàn)PG≥8.3 mmol/L或降低<10%。

1.4.6 不良反應(yīng) 統(tǒng)計(jì)2組治療期間不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較 治療前2組中醫(yī)證候各項(xiàng)積分及總分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組治療后中醫(yī)證候各項(xiàng)積分及總分均低于本組治療前(P<0.05)，且治療組治療后除形體消瘦外，其余各評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較

2.2 2組治療前后糖脂代謝指標(biāo)比較 2組治療后糖脂代謝各項(xiàng)指標(biāo)均低于本組治療前(P<0.05)，且治療組治療后均低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后糖脂代謝指標(biāo)比較

2.3 2組治療前后血清炎癥指標(biāo)比較 2組治療后血清hs-CRP、IL-6、TNF-α均低于本組治療前(P<0.05)，且治療組治療后均低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后血清炎癥指標(biāo)比較

2.4 2組治療前后胰島β細(xì)胞功能指標(biāo)比較 2組治療后FINS、LP、HOMA-IR均較本組治療前降低，HOMA-β較本組治療前升高(P<0.05)，且治療組治療后FINS、LP、HOMA-IR均低于對(duì)照組，HOMA-β高于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后胰島β細(xì)胞功能指標(biāo)比較

2.5 2組臨床療效比較 治療組總有效率91.11%(82/90)，對(duì)照組總有效率76.14%(67/88),2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.361,P=0.007<0.05)。見表5。

表5 2組臨床療效比較 例(%)

2.6 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 2組均未出現(xiàn)肝腎功能異常。治療組患者出現(xiàn)腹脹6例，對(duì)照組出現(xiàn)腹脹11例，惡心4例，均為輕度，不影響用藥治療。治療組不良反應(yīng)發(fā)生率6.67%(6/90)，對(duì)照組17.04%(15/88)，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.606,P=0.032<0.05)，治療組低于對(duì)照組。

3 討論

2021年全球共發(fā)成年糖尿病患者5.37億，我國(guó)共發(fā)生1.41億，中國(guó)是成人糖尿病患者最多的國(guó)家[12]。西醫(yī)借助現(xiàn)代科技、完備的醫(yī)理體系，利用口服降糖藥、皮下注射胰島素，能夠迅速控制血糖，但西藥副作用是一個(gè)不可避免的事實(shí)。辨證論治是中醫(yī)學(xué)的基本理論，厘清標(biāo)本虛實(shí)、權(quán)衡輕重緩急、標(biāo)本兼治是辨證論治的根本原則。在西醫(yī)治療糖尿病遇到“瓶頸”并發(fā)癥多發(fā)的今天，中西醫(yī)結(jié)合治療已成為糖尿病治療的有效方法[13]。

T2DM屬中醫(yī)“消渴病”范疇，陰津虧損、燥熱偏盛是其主要病機(jī)。肺主氣，燥熱傷肺，輸布津液功能受損而不達(dá)，發(fā)為消渴。脾主運(yùn)化，胃主受納腐熟，脾虛則運(yùn)化失司，胃火熾盛則消谷易饑。腎主收藏，腎虛則不能攝納津液。心堅(jiān)則藏安守固，心脆則善病消癉熱中。肝主疏泄，肝失調(diào)暢，則氣機(jī)紊亂?！鹅`樞·五變》有云：“五臟皆柔弱者，善病消癉?！笨梢娢迮K柔弱為T2DM發(fā)病根本?！端貑?wèn)·奇病論》載：“夫五味入口……肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴?！鼻濉と~天士《臨證指南醫(yī)案》則曰：“心境愁郁，內(nèi)火自燃，乃消癥大病?！闭f(shuō)明過(guò)食肥甘厚味、情志失調(diào)是誘發(fā)消渴病的主要原因。胃熱熾盛是消渴病的主要證型，脾胃位居中焦，通連上下，為氣機(jī)升降之樞紐。胃熱熾盛，上可灼耗肺之津液，中可損傷脾之氣陰，下可燔灼腎陰[14]。清胃瀉火、養(yǎng)陰增液為治療根本治則。加味玉女煎方中，石膏性寒味甘辛，清熱瀉火，保津止渴；石斛性寒味甘，生津養(yǎng)胃，滋陰清熱。二者共為君藥，共奏清胃瀉火、生津養(yǎng)液之功。熟地黃滋養(yǎng)腎陰，補(bǔ)血活血；知母清熱瀉火，生津潤(rùn)燥，益肺滋腎；麥冬滋陰潤(rùn)肺，養(yǎng)胃生津。三者共為臣藥，可助君藥滋陰清熱生津之功。黨參補(bǔ)中益氣，生津養(yǎng)血；山茱萸生津止渴，補(bǔ)益肝腎；地龍清熱熄風(fēng)，平肝止痛；僵蠶祛風(fēng)止痙；黃連清熱燥濕，瀉火解毒；牛膝引火下行，活血通絡(luò)。六者共為佐藥，可助君、臣藥清熱養(yǎng)陰之功。甘草調(diào)和諸藥，為使藥。全方清熱與滋陰共舉，瀉火而不傷陰，共奏清胃瀉火、養(yǎng)陰增液之功。應(yīng)亞利等[15]研究報(bào)道，玉女煎聯(lián)合西醫(yī)治療能改善陰虛熱盛證T2DM患者血糖(FPG、2 hPG、HbA1c)水平，說(shuō)明玉女煎聯(lián)合治療能夠提高胃熱證T2DM患者治療效果。胃熱熾盛型T2DM病位在胃，因陽(yáng)熱體質(zhì)所致。巨虛穴可通腑瀉熱；豐隆穴能化痰除濁，祛濕降脂；天樞穴可調(diào)理脾胃；內(nèi)庭穴可清降胃火，通滌腑氣；足三里能引申元?dú)?，益氣生津；三陰交可健脾益胃，生津養(yǎng)液。胃俞、脾俞、胰俞配伍三陰交，均可滋陰潤(rùn)燥，生津止渴。電針利用與人體生物電接近的脈沖電流刺激，選擇特定穴位，可持續(xù)發(fā)揮針與電2種刺激效果[16-17]。本研究結(jié)果顯示，治療組中醫(yī)證候積分、糖脂代謝指標(biāo)、臨床療效均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，葛玲玲等[18]也有類似的文獻(xiàn)報(bào)道，說(shuō)明加味玉女煎內(nèi)服聯(lián)合電針治療胃熱熾盛型T2DM患者效果值得肯定。

研究認(rèn)為，T2DM是一種慢性微炎癥反應(yīng)性疾病，持續(xù)的炎癥浸潤(rùn)也參與了胰島素抵抗的發(fā)生和發(fā)展[19]。hs-CRP是由肝臟分泌的一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，可通過(guò)分泌多種激素與細(xì)胞因子影響胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致胰島素抵抗與心血管損傷。IL-6可通過(guò)抑制胰島素受體底物(IRS)-1酪氨酸磷酸化程度、下調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)因子4和過(guò)氧化物酶體增殖體激活受體-γ等途徑，參與胰島素抵抗，誘導(dǎo)β細(xì)胞凋亡。TNF-α可通過(guò)抑制胰島素受體酪氨酸磷酸化、IRS-1相關(guān)磷脂酰肌醇-3激酶活性等途徑，降解胰島素生物功能[20]。相關(guān)研究表明，T2DM患者血清hs-CRP、IL-6、TNF-α含量明顯升高，且升高程度與病變程度密切相關(guān)[21-22]?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)，生石膏可通過(guò)抑制中樞性發(fā)熱介質(zhì)前列腺素E2(PGE2)等途徑，抑制痛風(fēng)模型大鼠關(guān)節(jié)炎癥浸潤(rùn)程度[23]。石斛主要成分(石斛多糖、石斛堿)可通過(guò)核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)、磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)信號(hào)通路，呈劑量依賴性抑制糖尿病腎病模型大鼠血清炎癥因子(IL-6、TNF-α)含量[24]。玉女煎可通過(guò)抑制NF-κB活性，降解脂多糖誘導(dǎo)小鼠小膠質(zhì)(BV2)細(xì)胞炎性損傷[25]。電針刺激內(nèi)庭、胃俞、腎俞、脾俞等穴位，能夠抑制糖尿病模型大鼠海馬和前額皮炎癥因子(IL-6、TNF-α)表達(dá)[26]。本研究結(jié)果表明，治療組治療后血清hs-CRP、IL-6、TNF-α低于對(duì)照組，與劉瑞萍等[27]文獻(xiàn)報(bào)道基本相似。說(shuō)明加味玉女煎內(nèi)服聯(lián)合電針治療能抑制胃熱熾盛型T2DM患者炎癥浸潤(rùn)程度。

LP是肥胖基因編碼的脂肪分泌蛋白，可通過(guò)激活氧自由基、單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)等途徑，誘導(dǎo)T2DM炎癥損傷；也可通過(guò)刺激游離脂肪酸升高，誘導(dǎo)胰島素抵抗[28]。胰島β細(xì)胞功能衰竭與胰島素抵抗是T2DM發(fā)病的2個(gè)中心環(huán)節(jié)，HOMA-β是反應(yīng)胰島β細(xì)胞功能的指數(shù)，HOMA-IR則反應(yīng)胰島素抵抗指數(shù)。高胰島素血癥是胰島素抵抗的一種代償表現(xiàn)形式[29]。T2DM基本病機(jī)以陰虛為本，燥熱為標(biāo)，胃火為竭澤之火，治療重在清胃瀉火，滋培五臟。玉女煎諸藥均入肝、心、脾、肺、腎等經(jīng)，酸、苦、甘、辛、咸五味俱全，“五味養(yǎng)五臟”。現(xiàn)代藥理研究證實(shí)，玉女煎可通過(guò)雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號(hào)通路，呈劑量依賴性改善T2DM模型大鼠胰島微粒結(jié)構(gòu)[30]。吳小曼等[31]研究報(bào)道，玉女煎聯(lián)合沙參麥冬湯能降低陰虛火旺型糖尿病患者FINS和HOMA-IR。電針關(guān)元、中脘、足三里、豐隆諸穴，可通過(guò)調(diào)節(jié)脂肪組織脂聯(lián)素、抵抗素基因表達(dá)，增強(qiáng)肥胖胰島素抵抗模型大鼠胰島素敏感性[32]。也有研究報(bào)道認(rèn)為，電針刺激關(guān)元、中脘、足三里、豐隆，可通過(guò)激活沉默信息調(diào)節(jié)因子1(SIRT1)/NF-κB信號(hào)通路、抑制脂肪組織IL-6 mRNA、TNF-α mRNA表達(dá)等途徑，增強(qiáng)肥胖模型大鼠胰島素敏感性[33]。本研究結(jié)果表明，治療后治療組患者FINS、LP、HOMA-IR低于對(duì)照組，HOMA-β高于對(duì)照組(P<0.05)，說(shuō)明加味玉女煎內(nèi)服聯(lián)合電針治療可通過(guò)內(nèi)外兼治的協(xié)同機(jī)制，抑制胃熱熾盛型T2DM患者胰島素抵抗，改善胰島β細(xì)胞功能。

綜上，本研究結(jié)果表明，加味玉女煎內(nèi)服聯(lián)合電針治療能夠緩解胃熱熾盛型T2DM患者中醫(yī)證候，調(diào)節(jié)糖脂代謝水平，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，可能與拮抗微炎癥反應(yīng)、降低胰島素抵抗、改善胰島β細(xì)胞功能等因素有關(guān)。需要指出的是，本研究?jī)H僅分析加味玉女煎聯(lián)合電針治療影響胃熱熾盛型T2DM患者炎癥指標(biāo)、改善胰島β細(xì)胞功能，其具體作用路徑和影響機(jī)制，仍需要后續(xù)進(jìn)一步研究。