閆朋朋 陳 凱

(江蘇省蘇州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院肺病科，江蘇 蘇州 215101)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一種以持續(xù)呼吸道癥狀和氣流受限為特征的可防治的慢性遷延性呼吸系統(tǒng)常見病、多發(fā)病。COPD以慢性咳嗽、咯痰、喘息等為主要臨床表現(xiàn)，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床報(bào)道通常與肺部對有害氣體或有害顆粒的異常炎性反應(yīng)有關(guān)[1]。COPD穩(wěn)定期患者按醫(yī)囑規(guī)律使用支氣管擴(kuò)張劑后呼吸道癥狀基本可得到有效控制，但感染、氣候變化等因素可引起一系列氣道及肺組織反應(yīng)，致使患者在短期內(nèi)出現(xiàn)喘促、咳嗽、呼吸困難和咯大量黏液痰等癥狀，即慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)。AECOPD是導(dǎo)致COPD 患者住院率、病死率、住院費(fèi)用增加的主要原因，頻繁急性加重將導(dǎo)致COPD病情惡化，出現(xiàn)肺功能下降、勞動力喪失和患者生活質(zhì)量嚴(yán)重下降，甚至出現(xiàn)嚴(yán)重的呼吸衰竭而危及生命[2]。AECOPD的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療主要以抗感染、控制性氧療、營養(yǎng)支持、呼吸興奮劑、激素等為主，雖有一定療效，但在改善、逆轉(zhuǎn)肺功能自然下降進(jìn)程及自身整體的調(diào)理效果等方面仍不足，且廣泛抗生素的使用易引起細(xì)菌耐藥和二重感染，影響疾病預(yù)后[3]。AECOPD根據(jù)其臨床特征，中醫(yī)學(xué)多將其歸為肺脹范疇，隨著中醫(yī)學(xué)對COPD病因病機(jī)及理法方藥的研究深入，病因病機(jī)亦趨統(tǒng)一，多認(rèn)為AECOPD以本虛標(biāo)實(shí)為病機(jī)，以肺、脾、腎三臟為本虛，以痰瘀、外邪互結(jié)所致痰瘀阻滯為標(biāo)實(shí)，治療多扶正固本與祛邪兼顧[4]。2020年12月至2021年12月，我們應(yīng)用加味人參胡桃湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療AECOPD氣虛血瘀痰阻證55例，并與西醫(yī)常規(guī)治療55例對照，觀察臨床療效及對肺功能、血?dú)庵笜?biāo)、炎癥因子和免疫球蛋白的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國專家共識(2017年更新版)》[5]中AECOPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)：COPD疾病過程中呼吸道癥狀急性惡化，明顯加重，必須調(diào)整用藥方案；COPD 嚴(yán)重程度分級參考COPD全球倡議(GOLD)中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[6]，分為Ⅰ級(輕度)、Ⅱ級(中度)、Ⅲ級(重度)、Ⅳ級(極重)。中醫(yī)診斷參照《慢性阻塞性肺疾病診療指南》[7]有關(guān)內(nèi)容進(jìn)行證候診斷，氣虛血瘀痰阻證，主癥：咳嗽，喘促氣短，唇甲發(fā)紺，胸部憋悶，咯痰色白或清稀。次癥：畏寒，面色晦黯，動則喘甚，神疲體倦，氣短懶言。舌脈：舌質(zhì)淡紫，紫黯，或有瘀點(diǎn)、瘀斑，苔膩或濁膩，脈沉澀或細(xì)澀。具備3項(xiàng)以上主癥，或主癥及次癥各具備2項(xiàng)及以上，可診斷為本證。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 年齡≤75歲，性別不限；經(jīng)胸部CT證實(shí)存在肺氣腫，符合西醫(yī)及中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，并辯證為氣虛(肺腎)血瘀痰阻證；處于急性加重期，GOLD 分級Ⅲ級或以下；急性加重時(shí)間≤6 d；依從性好且知情同意；本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)同意[2020倫審(院級)批第001號]。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 臨床資料不全，不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)者；GOLD分級Ⅳ級者；合并活動性肺結(jié)核、肺栓塞或其他嚴(yán)重肺部疾病者；合并重要器官功能不全或衰竭者；精神或認(rèn)知功能障礙者；對本研究所用藥物過敏者。

1.2 一般資料 全部110例均為我院肺病科住院患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組55例，男34例，女21例；年齡42～75歲，平均(65.98±5.70)歲；COPD病程1～13年，平均(8.15±4.31)年；急性病程1～6 d，平均(2.90±1.15)d；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)平均21.10±2.10；GOLD分級：Ⅰ級10例，Ⅱ級28例，Ⅲ級17例。對照組55例，男32例，女23例；年齡40～75歲，平均(65.85±5.62)歲；COPD病程1～15年，平均(8.29±4.06)年；急性病程1～5 d，平均(2.98±1.02)d；BMI平均21.05±2.09；GOLD分級：Ⅰ級12例，Ⅱ級28例，Ⅲ級15例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予西醫(yī)常規(guī)治療。①控制性氧療。使用鼻導(dǎo)管或文丘里面罩吸氧，吸氧濃度為2～3 L/min，滿意氧合水平：動脈血氧分壓[p(O2)]>60 mmHg(1 mmHg≈0.133 kPa)或動脈血氧飽和度(SaO2)>90%。②霧化吸入。吸入用布地奈德混懸液(AstraZeneca，進(jìn)口藥品批準(zhǔn)文號H20140475)4 mL、吸入用復(fù)方異丙托溴銨溶液(Boehringer Ingelheim，進(jìn)口藥品批準(zhǔn)文號H20150173)2.5 mL聯(lián)合霧化吸入，每日2次。③抗感染，根據(jù)病情及臨床痰培養(yǎng)及藥敏結(jié)果應(yīng)用抗生素。注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20020597)3 g，加入0.9%氯化鈉注射液100 mL中，每12 h 1次靜脈滴注；鹽酸左氧氟沙星注射液(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20143200)0.4 g，加入0.9%氯化鈉注射液250 mL中，每日1次靜脈滴注。④解痙平喘。氨茶堿注射液(河南潤弘制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H41022266)0.25 g，加入0.9%氯化鈉注射液100 mL中，每日1次靜脈滴注。⑤祛痰。福多司坦片(江蘇正大豐海制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20090216)0.4 g，每日3次溫服,或注射用鹽酸氨溴索(Boehringer Ingelheim Pharma GmbH&Co.KG，國藥準(zhǔn)字H20150468)30 mg，加入0.9%氯化鈉注射液20 mL中，每日2次靜脈推注。⑥維持水、電解質(zhì)平衡及營養(yǎng)支持等治療。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上應(yīng)用加味人參胡桃湯。藥物組成：人參10 g，胡桃30 g，生姜3片，大棗4枚，當(dāng)歸10 g，赤芍10 g，紫蘇子10 g，萊菔子10 g，五味子6 g，甘草6 g。日1劑，水煎2次取汁100 mL，分早、晚2次溫服。

1.3.3 療程 2組均2周為1個(gè)療程，治療1個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 ①根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則：第1輯》[8]，對2組治療前后主要中醫(yī)證候進(jìn)行量化評分，包括咳嗽、咯痰色白或清稀、胸部憋悶、唇甲發(fā)紺、喘促氣短，0、2、4、6分依次對應(yīng)無、輕度、中度、重度，分值越高，癥狀越嚴(yán)重。②治療前后使用肺功能儀(HYP'Air Micro5000型，麥迪中國有限公司，)測定肺功能用力肺活量(FVC)、第1 s用力呼氣容積(FEV1)、FEV1/FVC。③治療前后抽取股動脈血2 mL至肝素抗凝管中，采用手持式血液分析儀[300-G型,雅培貿(mào)易(上海)有限公司]檢測動脈血p(O2)、二氧化碳分壓[p(CO2)]、氧飽和度(SaO2)。④采集患者外周靜脈血5 mL，3000 r/min離心15 min，棄沉淀留上層血清，酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測白細(xì)胞介素8(IL-8)及腫瘤壞死因子α(TNF-α)；免疫比濁法檢測免疫球蛋白G(IgG)、IgA、IgM，檢測試劑盒均購自上海聯(lián)碩生物科技有限公司，按照試劑盒說明嚴(yán)格操作。⑤觀察2組患者治療過程中是否出現(xiàn)不良反應(yīng)，詳細(xì)記錄其發(fā)生時(shí)間、嚴(yán)重程度、頻度、持續(xù)時(shí)間、采用措施及結(jié)局。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 療效指數(shù)(尼莫地平法)=(治療前中醫(yī)證候評分-治療后中醫(yī)證候評分)/治療前中醫(yī)證候評分×100%。臨床控制：咳嗽、咯痰等臨床癥狀消失或基本恢復(fù)至發(fā)病前，療效指數(shù)≥95%；顯效：咳嗽、咯痰、喘息等臨床癥狀明顯改善，仍未恢復(fù)至發(fā)病前，療效指數(shù)≥70%且<95%；有效：咳嗽、咯痰、喘息等臨床癥狀均好轉(zhuǎn)，較發(fā)病前各指標(biāo)水平差異明顯，療效指數(shù)≥30%且<70%；無效：療效指數(shù)<30%，癥狀無明顯變化或存在加重趨勢[9]?？傆行?(臨床控制例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較 治療組總有效率94.55%(52/55)，對照組總有效率81.82%(45/55)，治療組療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較 例(%)

2.2 2組治療前后主要中醫(yī)證候評分比較 2組治療后咳嗽、咯痰色白或清稀、胸部憋悶、唇甲發(fā)紺、喘促氣短評分及總評分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后主要中醫(yī)證候評分比較 分，

2.3 2組治療前后肺功能指標(biāo)比較 2組治療后FVC、FEV1、FEV1/FVC均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療組升高更明顯(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后肺功能指標(biāo)比較

2.4 2組治療前后血?dú)庵笜?biāo)比較 2組治療后p(O2)、SaO2均較本組治療前升高(P<0.05)，p(CO2)較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后p(O2)、SaO2均高于對照組(P<0.05)，p(CO2)低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后血?dú)庵笜?biāo)比較

2.5 2組治療前后血清IL-8、TNF-α水平比較 2組治療后血清IL-8、TNF-α水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后血清IL-8、TNF-α水平均低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組治療前后血清IL-8、TNF-α水平比較

2.6 2組治療前后血清IgG、IgA、IgM水平比較 2組治療后血清IgG、IgA、IgM水平均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療組治療后血清IgG、IgA、IgM水平均高于對照組(P<0.05)。見表6。

表6 2組治療前后血清IgG、IgA、IgM水平比較

2.7 2組安全性評價(jià) 2組治療過程中均未出現(xiàn)如胃腸道等明顯不良反應(yīng)；所有患者血尿常規(guī)、心電圖、肝腎功能等安全性指標(biāo)檢測均無明顯異常變化。

3 討論

目前，COPD發(fā)病率越來越高，且逐年上升，其具有高復(fù)發(fā)率、高致殘率、高死亡率及社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重的的特點(diǎn)，已成為一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問題。急性加重是COPD進(jìn)程中需額外治療的急性事件，其病理生理改變包括小氣道炎癥、氣道黏液高分泌、纖毛運(yùn)動失調(diào)等引起氣體交換異常、肺過度充氣、肺動脈高壓等[10]。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚未完全闡明AECOPD發(fā)病機(jī)制，研究認(rèn)為氣道氧化應(yīng)激、氣道炎性反應(yīng)、蛋白酶/抗蛋白酶失衡在AECOPD發(fā)生發(fā)展中具有重要作用[11]，氣道氧化應(yīng)激是指氣道被有害的氣體或顆粒刺激后，正常規(guī)律被打亂產(chǎn)生的氧化與抗氧化失衡過程，王曦等[12]研究顯示，在AECOPD患者中可檢測到氧化應(yīng)激指標(biāo)[活性氧(ROS)、8羥基脫氧鳥苷(8-OHdG)、丙二醛(MDA)、蛋白質(zhì)羰基]的異常升高及抗氧化應(yīng)激指標(biāo)[總抗氧化能力(T-AOC)、硫化氫(H2S)]的異常下降。研究顯示[13]，淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等多種細(xì)胞可釋放炎癥介質(zhì)如IL-8、TNF-α等參與氣道炎性反應(yīng)，使氣道上皮細(xì)胞發(fā)生杯狀化生，分泌黏液數(shù)量增加，此外長期慢性炎癥刺激還能誘導(dǎo)上皮細(xì)胞分泌生長因子，促進(jìn)小氣道成纖維細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞的增生，導(dǎo)致氣道重塑。部分研究顯示[14]，蛋白酶/抗蛋白酶失衡是AECOPD發(fā)病的關(guān)鍵因素。張培芳等[15]研究認(rèn)為，糖皮質(zhì)激素可能通過調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)/基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子-1(TIMP-1)的平衡，發(fā)揮改善重度AECOPD患者癥狀的作用。目前，AECOPD的治療原則為減輕疾病發(fā)作影響，同時(shí)降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，使用呼吸支持、支氣管舒張劑、糖皮質(zhì)激素、抗感染藥物、清除呼吸道分泌物綜合治療。本研究中的控制性氧療可及時(shí)改善患者血氧飽和度，減輕缺氧導(dǎo)致的組織灌注不足等危害；霧化吸入布地奈德混懸液可局部抗炎，減輕炎性反應(yīng)程度，避免呼吸道黏膜出現(xiàn)進(jìn)一步損傷；霧化吸入復(fù)方異丙托溴銨溶液及靜脈注射氨茶堿可改善氣道平滑肌痙攣狀態(tài)，使患者氣道管徑恢復(fù)正常狀態(tài)；口服福多司坦片或注射鹽酸氨溴索可促進(jìn)呼吸道分泌物的分解，減輕氣道阻力。

中醫(yī)學(xué)對COPD并無專篇論述及病名，根據(jù)其臨床癥狀中醫(yī)學(xué)將其歸屬于“肺脹”“咳嗽”“喘證”等范疇?！吨T病源候論·咳逆上氣候》曰“肺脹則氣逆，而肺本虛，氣為不足，復(fù)為邪所乘，壅痞不能宣暢故咳逆，短乏氣也”。說明肺虛為本，復(fù)感外邪為AECOPD的主要發(fā)病機(jī)制。外邪襲肺致急性加重，肺失清肅，不能宣降，誘發(fā)氣滯痰瘀，久之則痰濁、瘀血共同作用而壅塞肺絡(luò)?？梢?，AECOPD以本虛標(biāo)實(shí)為病機(jī)，以肺、脾、腎三臟為本虛，以氣虛和痰瘀、外邪互結(jié)所致痰阻、痰瘀為標(biāo)實(shí)[16]。COPD患者以中老年多見，素體已虛，加之病情遷延日久，久病耗氣，易致肺腎氣虛?！胺螢闅庵?，腎為氣之根”，肺氣虛弱，則肺失治節(jié)，衛(wèi)外失職，水液運(yùn)行失常聚液為痰及血液不循常道而瘀結(jié)；腎氣虧虛，則腎失封藏氣化，津液代謝失常聚生痰濁，阻滯經(jīng)脈致血行不暢成瘀，血瘀、痰濁交相錯雜壅阻于肺而發(fā)咳痰喘?！额愖C治裁·喘證》指出喘“由內(nèi)傷者治腎”。故中醫(yī)學(xué)又有“喘由腎虛”及“治喘必治腎”的傳統(tǒng)觀點(diǎn)，另《血證論》載“蓋人身氣道,不可阻滯……內(nèi)有瘀血,氣道阻塞,不得升降而喘者”。說明久罹咳喘，無不痰凝血瘀，阻滯肺絡(luò)。所以擬用補(bǔ)益肺腎、化痰祛瘀法以治AECOPD成一種新思路[17]。加味人參胡桃湯以宋代《濟(jì)生方·卷二》中人參胡桃湯為底方加味而成，扶正固本與化痰祛瘀并進(jìn),使虛有所補(bǔ),痰有所除,瘀有所消。方中人參大補(bǔ)元?dú)?，補(bǔ)益肺腎之氣，胡桃入肺、腎經(jīng)，是溫肺補(bǔ)腎之良品，可定喘止咳，《本草綱目》言“胡桃肉乃虛寒咳喘之要藥”，生姜性味辛熱，可溫肺止咳，大棗健運(yùn)脾氣，氣血生化有源。四藥合用有補(bǔ)益肺腎、定嗽止喘之功。當(dāng)歸、赤芍活血祛瘀平喘；紫蘇子、萊菔子調(diào)暢氣機(jī)，化痰排濁而使氣復(fù)痰祛，咳止喘平，為痰濁壅肺常用藥；五味子斂肺滋腎以止咳平喘；甘草一則益氣補(bǔ)肺，二則祛痰止咳，三則調(diào)和諸藥。全方采用補(bǔ)益肺腎、化痰祛瘀法，針對“初病在肺，久病及腎”及“扶正祛邪”之說，可肺腎兼顧，標(biāo)本同治?，F(xiàn)代藥理研究表明，人參中人參皂苷可抑制中性粒細(xì)胞遷移，減少炎性反應(yīng)，并可通過調(diào)節(jié)核轉(zhuǎn)錄因子κB信號傳導(dǎo)途徑改善氣道重塑，同時(shí)人參皂苷Rg1、人參皂苷Rg3可調(diào)節(jié)花生四烯酸等各種生物激素的合成，增強(qiáng)機(jī)體免疫力[18]；胡桃則含糖苷類化合物，抗炎、活血化瘀作用[19]；同時(shí)萊菔子、五味子等均具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)等藥理作用[20-21]。

本研究結(jié)果顯示，治療組治療后中醫(yī)證候積分低于對照組(P<0.05)，臨床總有效率高于對照組(P<0.05)。這也與郭光輝等對肺氣虛型COPD采用人參胡桃湯治療結(jié)果相近[22]，表明加味人參胡桃湯在AECOPD治療中可提高臨床療效，有利于控制病情，改善患者臨床癥狀。

COPD病程較長，遷延難愈，致使患者肺功能明顯降低，而FVC、FEV1、FEV1/FVC是衡量和評價(jià)肺功能康復(fù)及氣流受阻的重要指標(biāo)，常用于評估疾病嚴(yán)重程度，也為診斷COPD金標(biāo)準(zhǔn)之一。加味人參胡桃湯“補(bǔ)益肺腎”使得肺功能改善，增加肺活量；而“化痰祛瘀”則利于減少分泌物生成并促進(jìn)其排泄，緩解氣道黏膜水腫及黏液高分泌狀態(tài)，從而減少小氣道阻力，間接改善肺功能。本研究結(jié)果顯示，治療組肺功能指標(biāo)FVC、FEV1、FEV1/FVC均高于對照組(P<0.05)，說明加味人參胡桃湯在AECOPD治療中可起到改善肺功能的作用。

COPD患者肺功能下降影響機(jī)體氧含量及呼吸能力，急性加重期因血?dú)庵笜?biāo)異常易出現(xiàn)低氧血癥、高碳酸血癥。血?dú)庵笜?biāo)中p(O2)可判斷機(jī)體缺氧程度和是否缺氧，p(CO2)可反映機(jī)體肺泡通氣量，SaO2則可反映血液的氧含量。有研究表明[23]，AECOPD病情嚴(yán)重程度與p(O2)、SaO2呈負(fù)相關(guān)，而與p(CO2)則呈正相關(guān)，可以作為評估病情嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，治療組p(O2)、SaO2高于對照組(P<0.05)，p(CO2)低于對照組(P<0.05)，表明加味人參胡桃湯可改善血?dú)庵笜?biāo)，從而促進(jìn)肺功能恢復(fù)。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，AECOPD 發(fā)病機(jī)制與氣道炎性反應(yīng)有關(guān)，炎癥的生物標(biāo)志物不僅表現(xiàn)在肺部，在全身血液循環(huán)中也有大量炎癥標(biāo)志物被檢測出來[24-25]。IL-8為常見炎癥因子，可促進(jìn)炎癥介質(zhì)釋放加重炎性反應(yīng)，TNF-α則是炎性反應(yīng)的啟動因子，其可激活中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞，在炎癥過程中，是產(chǎn)生促炎因子的關(guān)鍵性細(xì)胞因子，且參與COPD氣道重塑和阻塞進(jìn)程。而AECOPD患者炎癥因子改變使得處于全身性炎癥亢進(jìn)狀態(tài)，推動疾病進(jìn)程。另外，免疫球蛋白在COPD發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用，可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，降低急性加重或反復(fù)感染發(fā)生幾率，尤其在COPD的急性加重期，反復(fù)的呼吸道感染能夠引起B(yǎng)細(xì)胞發(fā)育障礙，導(dǎo)致血清IgG、IgA、IgM 水平明顯降低[26]。因此，測定外周血清中IL-8、TNF-α及IgG、IgA、IgM的濃度，對于判斷AECOPD病情發(fā)展有重要意義。本研究結(jié)果顯示，治療后治療組血清IL-8、TNF-α水平低于對照組(P<0.05)，IgG、IgA、IgM水平高于對照組(P<0.05)，提示加味人參胡桃湯能有效抑制炎癥因子，提高免疫力。

綜上所述，加味人參胡桃湯聯(lián)合西藥治療AECOPD氣虛血瘀痰阻證，有利于控制病情，有效抑制炎癥因子，提高免疫力，改善肺功能及血?dú)庵笜?biāo)，安全性好，值得臨床推廣應(yīng)用。