張樸麗，孫 超，張立寧，楊紅霞，魏陽陽，彭清林，王國春，盧 昕*

（1.北京大學(xué)中日友好臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100029；2.中日友好醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科，北京 100029）

特發(fā)性炎性肌?。╥diopathic inflammatory myopathy，IIM）是一組以骨骼肌炎癥為特征的異質(zhì)性自身免疫性疾病。1975年Bohan 和Peter（B&P）標(biāo)準(zhǔn)作為診斷分類標(biāo)準(zhǔn)被臨床長期廣泛應(yīng)用，將IIM 分為多發(fā)性肌炎（polymyositis，PM）和皮肌炎（dermatomyositis，DM）[1]。2017年美國風(fēng)濕病學(xué)會/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（American College of Rheumatology/European League against Rheumatism，EULAR/ACR）[2]提出IIM 診斷新標(biāo)準(zhǔn)，并將IIM 分為PM、DM、散發(fā)的包涵體肌炎（sporadic inclusion body myositis，sIBM）、無肌病性皮肌炎（amyopathic dermatomyositis，ADM）、幼年型皮肌炎（juvenile dermatomyositis，JDM）和非JDM 的其他類型幼年型肌炎。但該標(biāo)準(zhǔn)僅納入肌炎特異性抗體（myositis specific antibodies，MSA）中的抗Jo-1 抗體，同時未將免疫介導(dǎo)壞死性肌?。╥mmune-mediated necrotizing myopathies，IMNM）從PM 中單獨區(qū)分出來，存在一定局限性[3]，因此臨床使用率較低。

成人IIM中最常見的亞型為DM，近10余年來新型MSA被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，隨之出臺了2018年歐洲神經(jīng)肌肉中心制定的皮肌炎（2018 ENMC-DM）標(biāo)準(zhǔn)[4]，目前尚未在中國人群DM 患者中進行驗證。本研究目的是在本中心IIM 隊列中對該標(biāo)準(zhǔn)進行驗證，與既往B&P 標(biāo)準(zhǔn)和EULAR/ACR 標(biāo)準(zhǔn)比較，評價該標(biāo)準(zhǔn)的敏感性和特異性，并分析我中心DM隊列中各血清學(xué)亞類的特征。

1 資料與方法

1.1 研究對象

納入2008年5月～2020年10月于中日友好醫(yī)院風(fēng)濕免疫科收治的成人IIM 患者。從病例記錄中回顧性收集所有患者的人口學(xué)、臨床特征、實驗室檢查、MSA 和皮膚及肌肉病理等信息。本研究獲中日友好醫(yī)院臨床研究倫理委員會批準(zhǔn)（2020-11-K08），所有患者均簽署知情同意書。

1.2 DM的診斷和分類

將納入的所有成人IIM 患者分別按照1975 B&P 標(biāo) 準(zhǔn)[1]、2017 EULAR/ACR 標(biāo) 準(zhǔn)[2]及2018 ENMC-DM標(biāo)準(zhǔn)[4]進行DM重新診斷分類。將符合1975 B&P 標(biāo)準(zhǔn)“確診、擬診”定義為診斷DM。以2017年EULAR/ACR 診斷標(biāo)準(zhǔn)中無肌肉活檢時評分≥5.5 分，有肌肉活檢時評分≥6.7 分定義為確診IIM，隨后對有典型皮疹和肌無力的患者確診DM。2018 ENMC標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)患者的皮膚和肌肉的臨床表現(xiàn)、病理特征和血清MSA 進行DM 診斷。此外，由2位有10年以上工作經(jīng)驗的風(fēng)濕病?？漆t(yī)生根據(jù)患者的病史和各項檢查等對所有IIM 患者獨立做出DM診斷，醫(yī)生診斷一致才能診斷為DM。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS26.0 軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。非正態(tài)計量資料采用M（QR）表示，正態(tài)分布計量資料用±s表示。計數(shù)資料用頻數(shù)n（%）表示。非正態(tài)分布計量資料多組間比較采用Kruskal-Wallis 檢驗；正態(tài)分布計量資料多組間比較采用方差分析。計數(shù)資料采用χ2檢驗或Fisher 精確檢驗。以醫(yī)生診斷作為金標(biāo)準(zhǔn)，計算3 個標(biāo)準(zhǔn)診斷的敏感性、特異性及95%置信區(qū)間。

2 結(jié)果

2.1 DM在各診斷分類標(biāo)準(zhǔn)中的分布和特征

研究共納入成人IIM 1370 例，其中經(jīng)醫(yī)生診斷的DM 為857 例。參照2018 ENMC-DM、2017 EULAR/ACR 和 1975 B&P 標(biāo)準(zhǔn)診斷的DM 分別為671 例、693 例和913 例。比較3 個診斷標(biāo)準(zhǔn)中DM 的臨床特征，其中患者合并肌無力、肌痛、Gottron’s 疹、Gottron’s 征、向陽疹和V 型疹和肌酸激酶（creatine kinase，CK）水平不同，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；另外抗JO-1、OJ、EJ、PL-7、PL-12、HMGCR、SRP、MDA5 和TIF1γ 陽性比例不同，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 3個標(biāo)準(zhǔn)診斷的DM患者臨床特征比較n（%）/M（QR）

2.2 2018 ENMC-DM 標(biāo)準(zhǔn)與既往標(biāo)準(zhǔn)的敏感性和特異性比較

以醫(yī)生的診斷作為金標(biāo)準(zhǔn)，比較3 個標(biāo)準(zhǔn)診斷DM 的敏感性和特異性。表2 示，3 個標(biāo)準(zhǔn)診斷DM 的敏感性分別為73%，72%和88%（P＜0.01），特異性分別為91%，86%和69%（P＜0.01）。3個標(biāo)準(zhǔn)在有肌活檢時診斷DM 的敏感性均高于無肌活檢時（73%vs.61%，75%vs.68%和94%vs.78%，P＜0.01），特異性低于無肌活檢時（88%vs.92%，86%vs.87%和65%vs.79%，P＜0.01），差異均存在統(tǒng)計學(xué)意義。

表2 3個標(biāo)準(zhǔn)診斷DM的敏感性和特異性 %（95% CI）

2.3 2018 ENMC-DM 標(biāo)準(zhǔn)中各診斷條目的診斷效能

分析2018 ENMC-DM 標(biāo)準(zhǔn)中各診斷條目的診斷效能，表3 示，該標(biāo)準(zhǔn)在有肌活檢時伴或不伴有MSA 的敏感性顯著高于無肌活檢時伴或不伴有MSA 時（76%vs. 65%和71%vs. 50%，P＜0.01）；在有MSA 時伴和不伴肌活檢的特異性顯著高于無MSA 時伴或不伴肌活檢時（97% vs.79%和92% vs.50%，P＜0.01），差異均存在統(tǒng)計學(xué)意義。而同時具備肌活檢和MSA 時診斷DM 的的特異性最高（97%）。

表3 2018 ENMC-DM 標(biāo)準(zhǔn)的診斷效能%（95% CI）

2.4 2018 ENMC-DM標(biāo)準(zhǔn)中DM各亞類的特征

將2018 ENMC-DM 標(biāo)準(zhǔn)中診斷的DM 患者按照血清MSA 進行分類，比較該標(biāo)準(zhǔn)中各條目在DM亞類中的分布。其中，抗MDA5陽性者Gottron’s 征發(fā)生率最高（83.1%），抗SAE 陽性患者向陽疹的發(fā)生率最高（100%）?？筂i-2 陽性患者的CK水平最高[1365（76～3678）]，但近端肌無力發(fā)生率在抗NXP2 陽性組最高（92.7%）。肌活檢表現(xiàn)為束周病變及血管周圍淋巴細胞浸潤在抗TIF1-γ 陽性組比例最高（42.6%和66.2%），在抗MDA5陽性和抗SAE陽性組比例最低（13.5%和33.3%）。而皮膚活檢表現(xiàn)為界面炎的患者在MSA 陰性組和抗MDA5陽性組較高（60%和42.8%）（表4）。

表4 2018 ENMC-DM 標(biāo)準(zhǔn)中各MSA血清亞組的特征

3 討論

大量研究已證實不同MSA 血清型與DM 不同臨床表型的高度相關(guān)，如抗黑色素瘤分化相關(guān)基因5（melanoma differentiation-associated gene 5，MDA5）抗體與DM 合并快速進展間質(zhì)性肺病相關(guān)[5]，抗轉(zhuǎn)錄中介因子（transcriptional intermediary factor 1，TIF1）-γ 抗體與DM 合并惡性腫瘤有關(guān)[6]，抗核基質(zhì)蛋白2（nuclear matrix protein 2，NXP2）抗體與DM 合并皮下鈣化相關(guān)[7]。此外，隨著對DM 免疫病理和發(fā)病機制的深入認識，顯示DM 有獨特的肌肉和皮膚病理特征，而不同MSA的肌肉病理特征呈現(xiàn)一定獨特性[8]。因此，2018年，歐洲神經(jīng)肌肉中心（ENMC）提出對DM 診斷分類標(biāo)準(zhǔn)進行修訂，首次提出將MSA 和組織病理學(xué)特征納入DM 的診斷，即2018 ENMC-DM 分類標(biāo)準(zhǔn)[4]。該新標(biāo)準(zhǔn)不僅有助于準(zhǔn)確診斷DM 和對DM進行分類，對評估DM 患者的治療和預(yù)后，以及開展有效的臨床研究有重要意義。本研究中首次在中國IIM 患者中驗證了2018 ENMC 關(guān)于DM 的新診斷分類標(biāo)準(zhǔn)，并與之前的1975 B&P 標(biāo)準(zhǔn)和2017 EULAR/ACR 相比較。研究顯示3 個診斷標(biāo)準(zhǔn)中2018 ENMC-DM 標(biāo)準(zhǔn)對DM 診斷的特異性最 高（91%），1975 B&P 標(biāo)準(zhǔn) 的 敏感 性最 高（88%），但特異性最低（69%），而EULAR/ACR 標(biāo)準(zhǔn)診斷 DM 的敏感性和特異性均較低（72%和86%）。H.Linklater 等 人[9]曾于2012年 對1975 B&P標(biāo)準(zhǔn)后演化的6個IIM診斷標(biāo)準(zhǔn)進行比較，驗證了1975 B&P 標(biāo)準(zhǔn)的敏感性和特異性分別為94.3%和29%，與本研究在我中心隊列中的結(jié)果相似。國內(nèi)外研究[10，11]在成人IIM 隊列中驗證了2017 EULAR/ACR 標(biāo)準(zhǔn)的診斷效能，其結(jié)果均表明2017 EULAR/ACR 標(biāo)準(zhǔn)在有肌活檢時比無肌活檢敏感性提高，但特異性下降。結(jié)果與本研究中的相似，提示既往的IIM 診斷標(biāo)準(zhǔn)對IIM 的診斷分類的敏感性尚可，但特異性不盡如人意。本研究結(jié)果顯示2018 ENMC-DM 標(biāo)準(zhǔn)提高了DM 診斷的特異性。

最近的數(shù)據(jù)表明，IIM 患者血清MSA 在預(yù)測IIM的表型和分組中有重要作用[12，13]。2018 ENMC-DM 標(biāo)準(zhǔn)是第一個納入了目前已知的所有DM 特異的MSA 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。本研究也分別對MSA 在我中心DM 隊列中的診斷價值進行了驗證。我們的研究發(fā)現(xiàn)無論有無肌活檢，當(dāng)增加MSA 條目時，可進一步提高DM 診斷的特異性（有MSA無肌活檢和有MSA有肌活檢時診斷DM 的特異性分別為92%和97%，見表3）。MSA 陽性能為肌肉活檢陰性病人提供分類依據(jù)，反之亦然，這為有典型皮疹和肌無力或CK 升高但尚不足以診斷為DM 的患者提供診斷依據(jù)。此外，2018 ENMCDM 標(biāo)準(zhǔn)表明如果肌活檢和MSA 都不存在時，皮膚活檢發(fā)現(xiàn)界面炎可能為DM 診斷提供更多的依據(jù)。我們的研究也發(fā)現(xiàn)抗MDA5 抗體陽性的DM較少合并肌無力和CK升高，肌活檢也較少出現(xiàn)典型的束周病變，但皮膚活檢出現(xiàn)DM 特征性的界面炎的比例升高。而MSA 陰性組雖缺乏抗體檢測的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但皮膚活檢具有最高比例的陽性發(fā)現(xiàn)。這些結(jié)果均提示結(jié)合皮膚、肌肉組織活檢和MSA是提高DM診斷特異性的。

此外，本研究參照2018 ENMC-DM 標(biāo)準(zhǔn)中建議的DM 血清學(xué)分類，比較了不同MSA 組（包括MSA 陰性組）的DM 的特征。結(jié)果顯示不同MSA組的臨床特征與既往的文獻報道相近，如抗TIF1-γ 陽性、抗Mi-2 陽性、抗SAE 陽性和MSA 陰性組出現(xiàn)典型DM 皮疹較常見，而抗NXP2陽性和抗Mi-2 陽性組患者更容易出現(xiàn)四肢近端肌無力和CK升高。同時我們的結(jié)果也顯示，肌活檢出現(xiàn)束周病變的比例最高的是抗TIF1-γ 組，而其他MSA 組均不高。既往有學(xué)者觀察到在DM 中，抗MDA5 和抗NXP-2 陽性DM 患者常缺乏束周萎縮（76%和62.9%），而抗Mi-2 陽性DM 中有50%出現(xiàn)束周壞死[14]，與我們的結(jié)果相近。目前對DM發(fā)病機制的研究提示Ⅰ型干擾素通路激活是DM發(fā)病的原因，有研究顯示Ⅰ型干擾素誘導(dǎo)蛋白-肌漿黏液病毒抗性蛋白在肌組織中的表達可用于DM 的診斷，有助于提高肌活檢未發(fā)現(xiàn)束周病變時的DM 診斷的敏感性和特異性[15]，較束周萎縮對DM診斷的敏感性更高（100%vs.49.6%）[8]。

本研究仍存在一定局限性。首先，本研究是回顧性的單中心隊列研究，缺乏前瞻性和多中心驗證。其次，本研究中納入的患者開展皮膚活檢的比例較低，對2018 ENMC-DM 標(biāo)準(zhǔn)中皮膚活檢條目的驗證存在不足。未來我們將進一步開展多中心研究，并增加皮膚活檢，為DM 的診斷和分類提供更完整的信息。