毛慶花，李朝暉，郭 瑞，曹修麗

濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院兒科，山東 濟(jì)寧 272000

新生兒呼吸窘迫綜合征（NRDS）多見于早產(chǎn)兒，表現(xiàn)為出生后數(shù)小時(shí)即出現(xiàn)進(jìn)行性呼吸困難，如治療不及時(shí)患兒可死于呼吸衰竭［1］。近年來，隨著肺泡表面活性物質(zhì)及機(jī)械通氣的廣泛應(yīng)用，大大提升了早產(chǎn)兒尤其是極低出生體重兒的存活率，但仍有部分患兒發(fā)展為支氣管肺發(fā)育不良，肺功能不同程度損傷，生存質(zhì)量嚴(yán)重下降［2-3］。據(jù)研究，通過檢測血清中某些細(xì)胞因子、炎癥因子、蛋白和酶的變化，對早期預(yù)測和評估NRDS的預(yù)后有重要意義［4］。轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）與骨形態(tài)發(fā)生蛋白7（BMP-7）是重要的轉(zhuǎn)化生長因子家族成員，二者在多種炎癥中均參與了疾病的發(fā)生發(fā)展，可通過體內(nèi)一系列信號傳導(dǎo)影響并導(dǎo)致急慢性肺損傷［5］。本研究旨在探討早期使用肺泡表面活性物質(zhì)（PS）聯(lián)合機(jī)械通氣治療NRDS 的臨床療效及對血清中TGF-β1、BMP-7 表達(dá)水平的影響，以期為臨床早期防治提供線索，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018 年6 月—2020 年9 月濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院需要機(jī)械通氣（CMR）治療的50 例NRDS 患兒作為研究對象。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）胎齡28～32 周。（2）出生后12 h 內(nèi)入院治療。（3）符合NRDS 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］，且具有以下特征：①出生后6 h 內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)行性呼吸困難。②血?dú)夥治鲲@示低氧血癥和/或高碳酸血癥。③胸片變化顯示二級以上改變。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重先心病、呼吸系統(tǒng)畸形、宮內(nèi)感染、吸入性肺炎、原發(fā)性PS 缺乏或先天性肺發(fā)育不良。兩組患兒性別、胎齡、出生體重一般資料具有可比性（P＞0.05）。

1.2 研究方法

25例聯(lián)合應(yīng)用機(jī)械通氣（CMV）和PS治療的NRDS患兒作為作為PS 組。25 例未使用PS 的NRDS 患兒作為CMV組。PS 組患兒于出生后12 h 內(nèi)按70 mg/kg 給予PS（注射用牛肺表面活性劑，北京雙鶴現(xiàn)代醫(yī)藥技術(shù)有限責(zé)任公司）。兩組患兒均給予對癥支持治療。

1.3 觀察指標(biāo)

兩組患兒分別于出生后0 d、1 d、3 d、7 d 各抽取靜脈血3 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELASA）檢測血清TGF-β1 和BMP-7 含量，試劑盒均為美國BD 公司產(chǎn)品。分別在治療前及治療后6 h、12 h、24 h、48 h監(jiān)測血?dú)夥治?，?jì)算氧指數(shù)和呼吸指數(shù)，觀察療效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒治療前后氧合功能情況

兩組NRDS 患兒治療前氧指數(shù)（OI）、呼吸指數(shù)（RI）值接近，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。經(jīng)治療后各時(shí)點(diǎn)的OI、RI 值比較，PS 組低于CMV 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1、表2。

表1 兩組患兒治療前后的OI情況（±s）

表1 兩組患兒治療前后的OI情況（±s）

a 表示與同時(shí)間點(diǎn)PS 組比較，P＜0.05；b 表示與同組治療前比較，P＜0.05。

PS組11.9±2.4 8.6±2.6b 7.9±2.1b 6.9±2.0b 5.9±1.7b OI治療前治療后6 h治療后12 h治療后24 h治療后48 h CMV組12.1±2.5 9.9±2.2ab 9.0±2.3ab 8.2±1.8ab 7.1±1.4ab

表2 兩組患兒治療前后的RI情況（±s）

表2 兩組患兒治療前后的RI情況（±s）

a 表示與同時(shí)間點(diǎn)PS 組比較，P＜0.05；b 表示與同組治療前比較，P＜0.05。

RI治療前治療后6 h治療后12 h治療后24 h治療后48 h PS組6.1±2.6 2.7±0.9b 2.3±0.7b 2.0±0.6b 1.5±0.3b CMV組5.8±1.8 3.3±1.1ab 2.9±1.0ab 2.4±0.7ab 1.9±0.4ab

2.2 兩組患兒血清TGF-β1、BMP-7的表達(dá)情況

PS 組與CMV 組患兒血清TGF-β1 與BMP-7 含量在出生1 d 后均出現(xiàn)升高趨勢，生后7 d 則較前有所下降。PS組患兒血清TGF-β1 水平在出生后第3 d 達(dá)到高峰，然后明顯下降，最終低于出生0 d。CMV 組血清TGF-β1 與BMP-7 水平隨著日齡增加，表達(dá)逐漸增加，出生后3 d、7 dTGF-β1 含量及出生后7 d BMP-7表達(dá)水平CMV組明顯高于PS組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3、表4。

表3 兩組患兒不同時(shí)間點(diǎn)血清TGF-β1水平情況（±s） ng/mL

表3 兩組患兒不同時(shí)間點(diǎn)血清TGF-β1水平情況（±s） ng/mL

a 表示與同時(shí)間點(diǎn)PS 組比較，P＜0.05；b 表示與同組0 d 比較，P＜0.05。

組別PS組（n=25）CMV組（n=25）0 d 37±7 37±5 1 d 40±6 44±4b 3 d 41±4 46±5ab 7 d 37±4 47±4ab

表4 兩組患兒不同時(shí)間點(diǎn)血清BMP-7水平情況（±s） pg/mL

表4 兩組患兒不同時(shí)間點(diǎn)血清BMP-7水平情況（±s） pg/mL

a表示與同時(shí)間點(diǎn)PS組比較，P＜0.05。

組別PS組（n=25）CMV組（n=25）0 d 46±6 47±5 1 d 48±4 50±5 3 d 49±4 52±4 7 d 44±5 51±4a

2.3 兩組患兒臨床治療情況

PS 組的機(jī)械通氣時(shí)間短于CMV 組，PS 組用氧時(shí)間短于CMV 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表5。PS 組治療效果顯著高于CMV 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表6。

表5 兩組患兒機(jī)械通氣時(shí)間、氧療時(shí)間情況（±s）

表5 兩組患兒機(jī)械通氣時(shí)間、氧療時(shí)間情況（±s）

組別PS組（n=25）CMV組（n=25）機(jī)械通氣時(shí)間（h）81±25 102±24氧療時(shí)間（h）99±37 122±28

表6 兩組患兒治療效果情況

3 討論

新生兒呼吸窘迫綜合征以低氧血癥、PS的絕對或相對不足、肺順應(yīng)性下降為主要病理生理特點(diǎn)［7］。研究［8］認(rèn)為，早期實(shí)施機(jī)械通氣能逆轉(zhuǎn)肺不張，改善NRDS 患兒氧合功能，起到呼吸支持作用，但過度通氣也會(huì)導(dǎo)致肺損傷。肺泡表面活性物質(zhì)由肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞分泌，其生理功能主要包括：（1）維持肺泡容積的穩(wěn)定性。（2）防止肺不張。（3）防止肺水腫。新生兒尤其是早產(chǎn)兒肺發(fā)育不成熟，肺表面活性物質(zhì)減少或缺乏，肺表面張力增高，肺泡萎陷繼而出現(xiàn)肺不張、肺水腫及肺透明膜形成，因而極易出現(xiàn)進(jìn)行性呼吸困難［9］。聯(lián)合應(yīng)用外源性肺表面活性物質(zhì)治療，可進(jìn)一步減輕NRDS 患兒病情，降低其病死率，同時(shí)，采用呼吸機(jī)治療監(jiān)測呼吸力學(xué)可了解肺通氣血流灌注情況，有助于快速診斷疾病以及評估干預(yù)技術(shù)的應(yīng)用效果。

OI可反映機(jī)體的缺氧狀況以及肺血管床和肺泡損傷情況，是評價(jià)新生兒呼吸窘迫綜合征治療效果的有效指標(biāo)。OI 越大，提示預(yù)后越差。RI 可反映肺的通氣、氧交換功能，并較少受到呼吸方式、通氣方式和吸入氧濃度的影響。RI值降低，則提示病情趨于好轉(zhuǎn)。肺表面活性劑為治療NRDS 的常用外源性肺表面活性物質(zhì)，能有效下調(diào)肺泡液—?dú)饨缑姹砻鎻埩χ?，維持肺泡穩(wěn)定，防止肺不張。近年來，肺泡表面活性物質(zhì)與機(jī)械通氣聯(lián)合治療NRDS 已在臨床廣泛使用［10］。本研究結(jié)果顯示，PS 可通過降低表面張力復(fù)張萎陷的肺泡，改善肺通氣和換氣，從而提高氧合功能，并明顯縮短CMV 時(shí)間及用氧時(shí)間。另本研究觀察到，PS 組與CMV 組治療有效率分別為96%、84%，PS 組治療效果顯著高于CMV 組，說明應(yīng)用PS 后可提高臨床療效，降低相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，改善預(yù)后。研究發(fā)現(xiàn)，抗炎因子與促炎因子在NRDS 的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。TGF-β1 一方面作為一種細(xì)胞外基質(zhì)沉淀促進(jìn)劑增加細(xì)胞外基質(zhì)合成的同時(shí)減少其降解，另一方面能趨化中性粒細(xì)胞和成纖維細(xì)胞聚集，刺激炎癥因子釋放。同時(shí)TGF-β1 的結(jié)構(gòu)包含多個(gè)重復(fù)的糖蛋白配體成分，能夠結(jié)合表面活性物質(zhì)，通過中和作用影響到肺泡表面張力。BMP-7是主要的細(xì)胞間質(zhì)因子，能影響肺泡組織間質(zhì)成分的纖維化等病理過程，增加氣道的高反應(yīng)性，加劇呼吸道平滑肌痙攣。有研究顯示，支氣管肺泡灌洗液中TGF-β1濃度在給予重組BMP-7 后明顯降低，降低程度取決于BMP-7劑量大小，表明BMP-7 可以拮抗TGF-β1的致纖維化作用。本研究發(fā)現(xiàn)，PS 組與CMV 組患兒血清TGF-β1與BMP-7 含量在出生1 d 后均出現(xiàn)升高趨勢，出生后7 d則較前有所下降。出生后3 d、7 dTGF-β1 含量及出生后7 d BMP-7 表達(dá)水平CMV 組明顯高于PS 組。由于BMP-7具有拮抗TGF-β1 的作用，隨著TGF-β1 表達(dá)的增加，BMP-7代償性增加，從而維持機(jī)體自身平衡，但隨著炎癥的繼續(xù)，TGF-β1 表達(dá)量持續(xù)增加，而分泌BMP-7 的細(xì)胞功能受到限制，故表達(dá)量較前有所下降，此外，表面活性物質(zhì)中的活性蛋白通過下調(diào)TGF-β1 的水平抑制患兒肺部炎癥反應(yīng)使病情進(jìn)一步得到緩解［11］。而CMV 組由于炎癥反應(yīng)尚未得到有力遏制，故觀察到PS組出生后7 d TGF-β1含量較CMV組明顯下降，這一現(xiàn)象也提示給予外源性BMP-7可能降低TGF-β1的表達(dá)，從而有助于逆轉(zhuǎn)NRDS的病情。

綜上所述，早期應(yīng)用PS 聯(lián)合機(jī)械通氣治療新生兒呼吸窘迫綜合征，可有效改善肺順應(yīng)性，提高氧合功能，下調(diào)血清BMP-7、TGF-β1 表達(dá)水平，抑制肺部炎癥反應(yīng)，減輕肺損傷，有效提高患兒生存質(zhì)量。檢測患兒血清BMP-7 和TGF-β1 水平的變化情況，對NRDS 的治療和預(yù)后評估有著重要意義。