詹夢娜， 魏曉為， 何俠， 尹麗， 馮勇

體部立體定向放射治療(stereotactic body radiotherapy，SBRT)在肝惡性腫瘤局部治療中占據(jù)重要地位，但治療過程中的準確性會受到呼吸運動、臟器蠕動等生理和物理因素的影響，肝臟腫瘤運動幅度可能超過2 cm[1]。比較理想的方法是通過腫瘤實時追蹤放療來降低治療分次內腫瘤運動對治療效果的負面影響[2]。

Calypso系統(tǒng)(瓦里安醫(yī)療系統(tǒng)有限責任公司，美國)是一種實時目標定位和運動管理的解決方案。使用可植入的3枚不同頻率的電磁轉發(fā)器將實時位置信息傳輸?shù)阶粉櫿尽Ｖ委煏r患者可以自由呼吸，在超出閾值范圍時直線加速器自動停止出束，且當腫瘤位置還原后恢復出束。該系統(tǒng)于2014年獲得歐洲統(tǒng)一認證及美國食品和藥物管理局的許可，用于腫瘤放射治療圖像引導[3]，并在前列腺癌放療中報告了可靠的臨床經驗[4]。2015年3月路易維爾大學第一次在肝臟腫瘤中使用Calypso系統(tǒng)[5]，研究表明Calypso引導的腫瘤追蹤劑量學準確性很高[6]。江蘇省腫瘤醫(yī)院是中國第一個使用該系統(tǒng)輔助肝臟精準放療的機構，本文從臨床角度介紹和探討電磁導航門控肝臟立體定向放射治療的初步經驗和價值。

1 材料與方法

1.1 一般資料 2019年4月至2020年7月，江蘇省腫瘤醫(yī)院4例肝臟惡性腫瘤患者簽署知情同意書后，在Calypso引導下行肝臟SBRT治療，本研究經醫(yī)院倫理委員會審核通過。因高齡、肺功能不佳等原因無法耐受呼吸門控者，按Calypso系統(tǒng)設計初衷在治療時允許患者自由呼吸。

1.2 治療計劃及過程 根據(jù)Calypso電磁轉發(fā)器植入要求，轉發(fā)器距患者前部皮膚19 cm以內(仰臥為治療位置)，所以需對所有患者體內腫瘤的深度進行評估。然后醫(yī)生在CT引導下經皮穿刺植入3枚電磁轉發(fā)器至患者肝臟腫瘤周圍。轉發(fā)器是一個長度為8.7 mm、直徑為1.3 mm的圓柱體(Calypso軟組織電磁轉發(fā)器、瓦里安醫(yī)療系統(tǒng)、美國)。根據(jù)說明書，在植入后第5天，即轉發(fā)器位置穩(wěn)定后，獲得呼氣末屏氣掃描和自由呼吸掃描CT圖像，厚度應在1.0～1.5 mm。所有患者使用負壓真空墊固定，未使用腹部加壓。

計劃靶區(qū)(planning target volume，PTV)是通過在左右、前后和顱尾方向將臨床靶區(qū)(clinical target volume，CTV)擴大5 mm邊緣而形成的。4例患者的放療計劃分別是48Gy/12f、50Gy/10f、30Gy/6f和40Gy/5f的調強放療，平均劑量為100%的處方劑量覆蓋95%的PTV。除了通常為肝SBRT患者勾畫的結構外，物理師設計計劃時還需標明3個電磁轉發(fā)器的中心，外照射放療計劃系統(tǒng)可自動得到電磁轉發(fā)器相對于等中心的坐標，然后這些坐標被Calypso系統(tǒng)控制計算機在治療期間使用。

運動監(jiān)測處理是在呼氣末端屏氣模式與光子直線加速器跟蹤系統(tǒng)相配合。能量在無均整器(flattening filter free，F(xiàn)FF)治療模式下為6MV，劑量率為每分鐘1 200個監(jiān)測單元(MU)。在每次治療之前，進行質量保證(quality assurance，QA)測試，以保持追蹤系統(tǒng)等分中心的準確性。關鍵點包括測試坐標系、延遲或異常條件下的射束和劑量測定測試。門控窗位大小在3個方向上均為5 mm。在治療期間如果肝臟腫瘤移動>5 mm，照射束將由Calypso系統(tǒng)進行門控，直到腫瘤移回位置。

本中心開發(fā)了一種用于跟蹤視頻信號的同步設備，將內部電磁運動、光學表面監(jiān)測系統(tǒng)和實時位置管理的視頻信號通過三路開關從控制室傳輸?shù)街委熓?。患者可以通過連接到視頻圖形陣列(video graphics array，VGA)信號電纜的顯示屏觀察到與控制室顯示屏完全相同的腫瘤目標運動曲線，從而接受輔助呼吸指令，找到最佳屏氣區(qū)間(圖1)。

注：患者治療床末端安裝有一個跟蹤視頻信號的同步裝置，患者的頭部上方設置了一個迷你顯示屏供患者接受輔助呼吸指令圖1 治療室中患者放療時情形圖

1.3 觀察指標 收集所有患者的臨床特征，包括性別、年齡、體力狀況美國東部腫瘤協(xié)作組(eastern cooperative oncology group，ECOG)評分、肝功能CHILD PUGH評分等。為了解是否出現(xiàn)放射性肝損傷(radiation-induced liver damage，RILD)，監(jiān)測治療前1周、治療結束時、治療結束后1個月及3個月的肝功能、血甲胎蛋白(AFP)、凝血情況及CHILD PUGH評分；并在治療結束時，對所有患者進行有關急性反應及不良反應的臨床評估，在SBRT結束后1～2個月進行臨床評估和影像學檢查。然后每2～3個月進行一次隨訪，評估急性(3個月內)和慢性(3個月以上)不良反應。根據(jù)RECIST標準，療效評估定義為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、無反應或疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)和疾病進展(progressive disease，PD)4種[4]。

1.4 問卷設計 為了更好地評估患者的主觀接受程度以及為后續(xù)患者的治療進行優(yōu)化，我們設計了患者問卷(表1)，使用五點量表對項目進行評分。

表1 患者主觀結果調查問卷

2 結果

2.1 患者特點 自2019年4月至2020年7月共4例患者使用了電磁轉發(fā)器輔助肝臟惡性腫瘤SBRT?；颊吲R床特點見表2。

表2 4例患者臨床特點

2.2 治療情況 所有患者在肝臟病灶旁分別植入3枚Calypso電磁轉發(fā)器，呈三角形分布。操作過程順利，復掃CT確認轉發(fā)器位置準確。4例患者在植入過程中耐受性良好，術后即刻CT掃描均無出血、氣胸等并發(fā)癥發(fā)生。植入后第5天行定位CT檢查，4例患者肝內轉發(fā)器均無明顯移位。

每兩個轉發(fā)器距離的中位標準差為0.082 cm，最大值不超過0.200 cm，保證了目標準確的追蹤。Calypso系統(tǒng)每天通過3個電磁轉發(fā)器的空間位置，進一步進行幾何殘差、俯仰、滾動和偏航角的測量，以確保目標位置未發(fā)生偏移。結果顯示所有患者的所有分次治療監(jiān)測到的最大測量值分別為0.08 cm(閾值0.20 cm)、5°(閾值10°)、5°(閾值10°)和8°(閾值10°)，保證放療準確性。

每日跟蹤的報告示例如圖2所示，目標運動沿橫向、縱向和垂直軸(從上到下)顯示。y軸顯示以cm為單位的偏移；x軸顯示以s為單位的時間，在追蹤過程中，光束被傳送時，跟蹤顯示為灰色，可見實際的劑量傳遞時間非常短。在所有三個方向門控窗位大小均為5 mm。

2A：患者1示例報告跟蹤顯示灰色部分較均勻，表示該患者配合指令屏氣依從性較好， Calypso系統(tǒng)聯(lián)合呼吸門控配合度較高；2B：患者4示例報告跟蹤顯示灰色部分較雜亂，表示該患者配合指令屏氣依從性較差， Calypso系統(tǒng)聯(lián)合呼吸門控配合度較低圖2 放射治療跟蹤報告圖

4例患者治療時間(6.37～41.37)min，患者1和患者2的Calypso系統(tǒng)聯(lián)合呼吸門控配合度較好，患者3和患者4配合度較差，部分治療場次允許其自由呼吸。4例患者中位治療時間分別為9.78 min、11.60 min、27.14 min和18.48 min。每位患者從追蹤開始到結束每次治療持續(xù)時間詳見表3，每次治療每個照射野時間4例患者平均為12.25 s(10.32～14.74 s)。

表3 4例患者治療時間(min)

2.3 療效評價 在放療結束后1個月及3個月對所有患者進行臨床評估和影像學檢查，4例患者療效評價均為SD，未出現(xiàn)局部進展。

2.4 肝功能指標變化 4例患者血液堿性磷酸酶、AFP和凝血常規(guī)治療前后均正常?；颊?治療前總膽紅素和天門冬氨酸氨基轉移酶偏高，治療結束后降至正常范圍。患者2在治療結束時觀察到短暫性肝功能不全，最高為總膽紅素25.0 μmol/L，丙氨酸氨基轉移酶157 U/L，放療結束與短暫性肝功能異常之間的持續(xù)時間約為1.5個月?；颊?在治療結束后1個月觀察到總膽紅素的升高，但因為該患者后續(xù)接受了化療和靶向藥治療，因此無法評估與SBRT的可靠因果關系?；颊?在隨訪期內肝功能均無異常。所有患者治療前后的CHILD PUGH評分均為A級5分。

2.5 其他不良反應 所有患者進行了放療急性反應及遠期不良反應的臨床評估，總體耐受性良好，均順利完成放療。3例患者在治療中觀察到Ⅰ度骨髓抑制，予對癥治療后恢復，未出現(xiàn)與治療相關的嚴重不良反應。在隨訪期內，未出現(xiàn)治療相關嚴重(≥3級)晚期并發(fā)癥。

2.6 調查問卷結果 4例患者均完成了治療相關主觀感受調查問卷，在治療過程中均非常積極，沒有明顯焦慮問題。問卷顯示年齡較大患者較易產生焦慮，且難以配合指令，或許與理解能力或肺功能較差相關?；颊?和患者4治療期間調整呼吸方式為自由呼吸后，患者反應的舒適度更好。問卷評分情況見表4。

表4 患者主觀感受調查問卷結果

3 討論

立體定向放射治療在無法切除的肝臟惡性腫瘤患者的局部治療中臨床效果顯著[7-10]，但肝臟SBRT在治療時應用傳統(tǒng)的圖像引導方式很難將腫瘤從正常肝臟組織中分辨出來，而且肝臟SBRT會受靶區(qū)運動的干擾。目前認為最佳方法是對腫瘤進行內部實時追蹤[11]。Calypso系統(tǒng)是實現(xiàn)實時追蹤腫瘤的方法之一，其需在放療前將3枚電磁轉發(fā)器永久性植入腫瘤附近。Mueller等[12]報道經皮肝穿刺出血發(fā)生率為 1.2%，在本研究中通過17G引導針植入Calypso電磁轉發(fā)器至肝內腫瘤旁，術中、術后均無明顯出血等并發(fā)癥發(fā)生。

目前肝惡性腫瘤CTV靶區(qū)勾畫各放療中心標準不一，一般為大體腫瘤靶區(qū)(gross target volume，GTV)外加0～5 mm形成[13-15]，PTV的外擴范圍根據(jù)所采用的技術以及所在放療中心的實際情況確定，可以為CTV(或GTV)外擴5～20 mm[16]。但由于SBRT的分次劑量較高，GTV外的梯度劑量已經能夠滿足CTV的劑量覆蓋，所以也可以不單獨定義CTV。Rusthoven等[17]根據(jù)照射技術不同，將PTV定義為GTV橫向外擴5～7 mm，縱向外擴10～15 mm，包括呼吸運動引起的內靶區(qū)和擺位引起的誤差。一般而言，SBRT治療若使用主動呼吸控制技術進行干預，所需的PTV外放邊界是可以進一步縮小的。在Lu等[18]研究中，所有肝癌SBRT患者均使用主動呼吸控制技術進行CT掃描，配準融合形成內靶區(qū)，PTV為內靶區(qū)均勻擴展5 mm形成，結果顯示上下方向11%的患者偏移超過5 mm，14%的患者在任何方向上運動偏移>5 mm。而且依靠主動呼吸控制技術的門控治療并不適合心肺功能差的患者，且要在治療前對患者進行呼吸訓練[19]。在本研究中因為有Calypso系統(tǒng)實時跟蹤定位腫瘤，PTV是通過在左右、前后和顱尾方向將CTV擴大5 mm邊緣而形成的，使靶區(qū)更加精確。

從調查追蹤系統(tǒng)對治療時間的影響來看，患者1和患者2采用Calypso系統(tǒng)聯(lián)合呼吸門控，其中位治療時間短于患者3和患者4。所有患者系統(tǒng)記錄的治療時間存在個別明顯延長現(xiàn)象，這是由于錐形束CT(Cone-beam CT，CBCT)掃描、圖像配準或治療床移位等原因導致，因此研究分析中采用中位時間而不是平均時間，以盡量減少這種偏差對結果分析的影響。每分次每個治療野的治療時間為十幾秒左右，身體素質較好的年輕患者基本可以適應，但對老年患者屏氣仍是挑戰(zhàn)，因此對于肺功能差或訓練依從性差的患者，在Calypso系統(tǒng)下自由呼吸也是可以的，舒適度和準確度可以同時得到兼顧。

研究表明，RILD與肝功能、Child-Pugh分級、肝臟受照體積密切相關[20-22]。因此對于RILD的預防, 很大程度上依賴于腫瘤靶區(qū)照射的準確性。本研究中，患者2在治療結束時出現(xiàn)了短暫性的肝功能不全，但沒有達到RILD的診斷標準?；颊?在治療結束后1個月觀察到輕度總膽紅素的升高，但因為該患者接受了其它系統(tǒng)治療，因此無法確定是否由前期放療導致。后續(xù)臨床評估所有患者無遠期RILD出現(xiàn)，且肝臟腫瘤大小穩(wěn)定，雖然在最后1次隨訪中患者2出現(xiàn)了腹腔淋巴結轉移和肺轉移病灶增大，但是肝臟病灶依然穩(wěn)定。

本中心總結了4例初治患者的經驗，對Calypso系統(tǒng)輔助肝臟惡性腫瘤SBRT制定了如下流程(圖3)。

圖3 Calypso系統(tǒng)輔助肝臟SBRT治療流程

基于Calypso電磁追蹤系統(tǒng)的肝臟SBRT可以使腫瘤靶區(qū)勾畫范圍更加精確，且為實時追蹤腫瘤空間位置提供了一種直接有效的方法，值得推廣。后續(xù)需要開展多中心研究增加樣本量，進一步實踐與探索Calypso系統(tǒng)在門控肝臟SBRT中的價值和意義。