蘇 雷 張 毅 高 艷 魏 兵 李元博 錢 坤 王雷明 王騰騰 魏秀芹

胸部低劑量螺旋CT掃描(low-dose computed tomography,LDCT)和高分辨率斷層掃描(high resolution computed tomography,HRCT)已經(jīng)成為篩查和診斷早期肺癌的重要手段[1～4]。肺部磨玻璃結(jié)節(jié)(ground-glass opacity，GGO)就是基于HRCT技術的一個以局灶性、不遮蔽肺血管或支氣管結(jié)構(gòu)、朦朧的不透明區(qū)域為特征的影像學表現(xiàn)，是早期肺癌的常見影像學表現(xiàn)之一[1,3～6]。分析GGO的影像學特征對早期肺癌術后病理的預判十分重要[2～8]。隨著影像學診斷技術的進步，胸部薄層CT掃描(thin-section CT，TSCT)越來越多地應用于早期肺癌的發(fā)現(xiàn)和診斷的臨床實踐中[1～3,6～12]。相比斷層為5～10mm的胸部常規(guī)CT掃描，0.60～1.25mm斷層的TSCT掃描后重建的影像可更細致、準確地觀察以p-GGO為表現(xiàn)的影像學特征?，F(xiàn)將筆者醫(yī)院2019年1月～2020年6月期間行胸腔鏡手術治療的451例術前TSCT表現(xiàn)為p-GGO患者的影像學資料和術后病理結(jié)果報道如下。

對象與方法

1.臨床資料:(1)一般資料：包括患者性別、年齡、觀察時間、觀察結(jié)果[包括p-GGO最大徑度和(或)內(nèi)部特征的變化]等(表1)。(2)影像學資料：術前患者影像學數(shù)據(jù)均來自筆者醫(yī)院影像科TSCT掃描數(shù)據(jù)。p-GGO分類方法：將GGO三分類法中歸類的p-GGO按照其在TSCT掃描(參數(shù)設定：管電壓120kV，管電流110mA，重建層厚1.25mm，肺窗窗寬W=1485HU，窗位C=-530HU)所表現(xiàn)的影像學內(nèi)部征象(如空泡征、支氣管征等)的差異，分為Ⅰ型p-GGO和Ⅱ型p-GGO[3,12]。其他影像學特征包括p-GGO徑度大小、部位、形態(tài)是否規(guī)則、邊緣征象[是否清晰、是否光滑、有無毛刺和(或)分葉征]、胸膜征、血管征等。p-GGO類型分組詳見表1。隨訪過程中出現(xiàn)內(nèi)部特征變化如出現(xiàn)空泡征或支氣管征的Ⅰ型p-GGO在術前歸為Ⅱ型p-GGO。

表1 臨床資料

2.手術方法：根據(jù)術前定位標志或術前規(guī)劃確定病變部位，選定術側(cè)腋前線經(jīng)第4肋間的手術切口。根據(jù)術中冷凍病理結(jié)果及患者耐受情況確定肺葉或亞肺葉術式[3,12]。

3.術后病理：由首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院病理科胸部腫瘤專業(yè)組醫(yī)師確定病理診斷。著重描述病理性質(zhì)(良性病變、浸潤前期病變、微浸潤期病變和浸潤期病變)、病理亞型等。對浸潤期病變評估是否發(fā)生局部單一的肺泡內(nèi)浸潤(spread through air spaces,STAS)、脈管浸潤、臟層胸膜浸潤或復合浸潤(STAS+脈管浸潤，STAS+胸膜浸潤，脈管浸潤+胸膜浸潤，STAS+脈管浸潤+胸膜浸潤)和淋巴結(jié)(肺段間、葉間、肺門、縱隔區(qū)域)轉(zhuǎn)移情況(表1)。

結(jié) 果

1.一般臨床資料及觀察時間和隨訪結(jié)果：本組451例患者手術前在TSCT表現(xiàn)為Ⅰ型p-GGO 188例(41.7%)，Ⅱ型p-GGO 263例(58.3%)。兩組患者的平均年齡(54.96±10.80歲 vs 58.16±10.60歲，F(xiàn)=0.071，P=0.790)和性別構(gòu)成(男性133例 vs 女性318例，P=0.073)比較，差異無統(tǒng)計學意義。全組病例的平均觀察時間為11.08±18.90個月，期間有333例(73.8%)沒有觀察到明顯的影像學特征變化，包括Ⅰ型p-GGO 133例(39.9%)，Ⅱ型p-GGO 200例(60.1%)；有105例(23.3%)觀察到p-GGO徑度增大，其中Ⅰ型p-GGO 55例(52.4%),Ⅱ型p-GGO 50例(47.6%)。有18例(4.0%)觀察到p-GGO密度增高和徑度增大，其中觀察到5例Ⅰ型p-GGO密度增高和徑度增大的平均時間為30.50±14.30個月，明顯長于13例Ⅱ型p-GGO的平均時間(9.74±16.40個月，F(xiàn)=6.945，P=0.009)。

2.兩組p-GGO其他影像學特征分析：(1)p-GGO部位：451例p-GGO的病變部位分別位于右肺上葉161例(35.7%)，右肺中葉45例(10.0%)，右肺下葉76例(16.9%)，左肺上葉122例(27.1%)，左肺下葉47例(10.4%)。兩組p-GGO病變部位比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.346)。(2)p-GGO徑度大?。?51例p-GGO病變的最大徑均值為10.25±5.60mm，其中包括亞厘米病變297例(65.9%)，≥10且<20mm 130例(28.8%)，≥20且<30mm 21例(4.7%)，≥30mm 3例(0.7%)。Ⅰ型p-GGO病變最大徑均值明顯小于Ⅱ型(8.86±5.10mm vs 11.24±5.80mm，F(xiàn)=8.247，P=0.004)。兩組p-GGO病例數(shù)和所占比例在亞厘米級的p-GGO病變徑度較為接近；隨著病變徑度的增大，Ⅱ型p-GGO病例數(shù)和所占比例在≥10mm且<20mm(71.5% vs 28.5%)和≥20mm且<30mm級(85.7% vs 14.3%)明顯增多(P=0.000,表1)。(3)p-GGO形態(tài)特征：本組病例中有370例(82.0%)表現(xiàn)為形態(tài)規(guī)則的p-GGO，81例(18.0%)呈不規(guī)則表現(xiàn)。沒有看到兩組p-GGO的在影像學形態(tài)特征的差異(P=0.849)，詳見表1。(4)p-GGO邊緣特征：有243例(53.9%)的p-GGO病變與周邊肺組織分界清晰，Ⅰ型(n=113)和Ⅱ型(n=130)病例數(shù)相近；有208例(46.1%)邊緣不清晰，其中Ⅰ型p-GGO的病例明顯少于Ⅱ型p-GGO(75例 vs 133例，P=0.025)。Ⅰ型p-GGO病例數(shù)在233例(51.7%)邊緣光滑的p-GGO病例中多于Ⅱ型(129例 vs 104例)，在97例(21.5%)有分葉征(30例 vs 67例)、66例(14.6%)有呈毛刺征(21例 vs 45例)、55例(12.2%)同時伴有分葉征和毛刺征(8例 vs 47例)的病例中，Ⅰ型明顯少于Ⅱ型p-GGO(P=0.000)。在有胸膜征表現(xiàn)的67例(14.9%)中，Ⅰ型p-GGO病變的病例數(shù)明顯少于Ⅱ型p-GGO(15例 vs 52例，P=0.001)。在有血管征表現(xiàn)的295例(65.4%)的病例中，Ⅰ型p-GGO的病例數(shù)明顯少于Ⅱ型p-GGO(110例 vs 185例，P=0.009)。

3.兩組p-GGO患者的術式分析：全組肺葉切除88例(19.5%)，亞肺葉切除363例(80.5%)。Ⅰ型p-GGO病變的肺葉切除例數(shù)明顯少于Ⅱ型p-GGO患者(18例 vs 70例，P=0.000)。

4.兩組p-GGO術后病理分析：(1)病變性質(zhì)：共報告良性病變?yōu)?6例(12.4%)，惡性病變395例(87.6%)，包括浸潤前期病變186例(41.2%)、微浸潤期病變106例(23.5%)、浸潤期病變103例(22.8%)。兩組p-GGO病例中的良性病變病例數(shù)差異無統(tǒng)計學意義(表1)。Ⅰ型、Ⅱ型p-GGO組中診斷為浸潤前期病變例數(shù)(123例 vs 63例)、微浸潤期病變例數(shù)(20例 vs 86例)和浸潤期病變的例數(shù)(17例 vs 86例)比較，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.000，表1)。(2)浸潤期病變病理亞型分析：在103例浸潤期病變中觀察到明確病理亞型有98例(95.1%)，包括1例(1.0%)微乳頭為主型(micropapillary predominant pattern，MPP)，6例(6.1%)乳頭為主型(mapillary predominant pattern，PPP)，57例(58.2%)貼壁為主型(lepidic predominant pattern, LPP)，33例(33.7%)腺泡為主型(acinar predominant pattern, APP)，另有1例(1.0%)屬于變異型肺腺癌。可以看到Ⅱ型p-GGO組有較多的MPP和PPP亞型病例，但差異無統(tǒng)計學意義(P=0.812)。(3)局部浸潤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況分析：在103例浸潤期病變中觀察到6例(5.8%)STAS，2例(1.9%)脈管浸潤，21例(20.4%)臟層胸膜浸潤。與Ⅰ型p-GGO組比較，可以看到Ⅱ型p-GGO組中有明顯多的病例發(fā)生局部浸潤(P=0.000)，而且其中有1例Ⅱ型p-GGO病例同時發(fā)生STAS+胸膜浸潤，另1例則同時發(fā)生STAS+脈管浸潤+胸膜浸潤。兩組中均未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例。(4)細胞核增殖指數(shù)ki-67：共獲得311例惡性病變的ki-67指數(shù)，均值為5.62%±4.70%。其中，Ⅰ型p-GGO組的ki-67指數(shù)(4.52%±3.50%)明顯低于Ⅱ型p-GGO組(6.25%±5.10%，F(xiàn)=6.968，P=0.000)。

5.以術后病理結(jié)果為診斷標準的ROC曲線分析：觀察到基于TSCT的GGO分型(敏感度為90.6%，特異性為56.7%)與三分類法(敏感度為42.8%，特異性為11.9%)不同的診斷價值。圖1中所示的ROC曲線下面積分別為0.771和0.659，相應的標準誤為0.021和0.026，P=0.000，95% CI:0.730～0.811。

圖1 基于TSCT的p-GGO分型與三分類法預測早期肺癌的ROC曲線

6.術后隨訪：全組無圍術期死亡病例。術后常規(guī)隨訪至今，兩組患者均未發(fā)現(xiàn)局部復發(fā)或轉(zhuǎn)移病例。

討 論

早期肺癌的診斷得益于胸部影像學肺癌胸部影像學診斷技術的進步和發(fā)展[1～6]。2011年10月由美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)發(fā)表的對高危人群應用低劑量螺旋CT(low-dose CT，LDCT)研究結(jié)果成為在早期肺癌診斷研究和實踐中的里程碑事件[1～6]。LDCT對早期肺癌診斷的貢獻，就是對以肺結(jié)節(jié)為主要影像學表現(xiàn)的早期肺癌的發(fā)現(xiàn)和診斷。肺結(jié)節(jié)的影像學特征成為預判病理性質(zhì)、病理類型和計劃術式的重要依據(jù)[1～8,12～17]。隨著CT機械硬件和重建算法的不斷進步，對早期肺癌影像學表現(xiàn)的研究也在不斷深入。Suzuki等在2006年提出了基于10mm層厚HRCT技術重建所獲取影像學特征的GGO的六分類法[1～7]。Kakinuma等[7]在2016年又將其歸為三分類：第1類是純GGO(p-GGO)，第2類是僅在肺窗可見實性成分的異質(zhì)性GGO(h-GGO)，第3類就是在肺窗和縱隔窗均可見實性成分的部分實性GGO(part-solid GGO)。2015年我國推出首部《肺部結(jié)節(jié)診治中國專家共識》，并在2018年的修訂版中強調(diào)了對經(jīng)LDCT發(fā)現(xiàn)肺結(jié)節(jié)的患者，推薦采用胸部TSCT掃描(1mm層厚)進行隨訪[12]。其中對GGO的分類方法依然沿用Kakinuma等的三分類法。目前檢索到胸部TSCT掃描對GGO分析研究的文獻較少[8,18]。

既往研究結(jié)果顯示，p-GGO在TSCT所顯示的影像學特征也存在明顯不同[3,12]。從本次臨床資料的對比結(jié)果看，兩型p-GGO患者的性別、平均年齡、病變部位、病變形態(tài)特征不存在明顯差異；與Ⅰ型p-GGO比較，Ⅱ型p-GGO有更多的病例在TSCT掃描中表現(xiàn)為病變的邊緣不清(P=0.025)、邊緣不光滑呈分葉征和(或)毛刺征(P=0.000)、胸膜征(P=0.001)、血管征(P=0.812)；從動態(tài)觀察時間(平均11.08±18.90個月)的結(jié)果看，與Ⅰ型p-GGO比較，Ⅱ型p-GGO出現(xiàn)徑度增大和(或)內(nèi)部征象變化所用時間明顯縮短(F=6.945，P=0.009)；Ⅱ型p-GGO的徑度均數(shù)明顯大于Ⅰ型p-GGO(F=8.247，P=0.004)，在≥10mm且<20mm級(71.5% vs 28.5%)和≥20mm且<30mm級(85.7% vs 14.3%)的病例數(shù)明顯多于Ⅰ型p-GGO(P=0.000)。可見，基于TSCT掃描所顯示p-GGO內(nèi)部特征的分型不僅具有明顯的影像學特征區(qū)分，而且觀察到隨訪結(jié)果和發(fā)生變化所需時間明顯不同。

從術后的病理分析結(jié)果看，惡性病例數(shù)占總例數(shù)的87.6%(n=395)，這與之前的研究報告相似[3,12]。兩型p-GGO與術后病理呈明顯相關，其中Ⅰ型p-GGO占浸潤前期病變例數(shù)總數(shù)的66.1%，Ⅱ型p-GGO分別占據(jù)微浸潤期病變例數(shù)的81.8%和浸潤期病變例數(shù)的83.5%(P=0.000)。Logistic回歸分析結(jié)果也顯示，兩型p-GGO與術后病理相關性的明顯差異，在TSCT掃描表現(xiàn)為Ⅰ型p-GGO影像學特征的預判浸潤前期病變(OR=1.952，95% CI:1.066～3.577，P=0.030)、預判微浸潤期病變(OR=0.233，95% CI:0.114～0.475，P=0.000)和浸潤期病變(OR=0.198，95% CI：0.094～0.414，P=0.000)。在103例浸潤期病變中的病理亞型分析中，可以看到在Ⅱ型p-GGO組有較多的MPP和PPP亞型病例，但差異無統(tǒng)計學意義(P=0.812)。

STAS和臟層胸膜浸潤被認為是早期肺癌局部復發(fā)的重要危險因素，也是選擇術式的重要依據(jù)[1,3～6,8,10～18]。共檢出6例發(fā)生STAS的全部病例和21例發(fā)生臟層胸膜浸潤中的19例(90.5%)為Ⅱ型p-GGO(P=0.000)，其中包括1例同時發(fā)生STAS+胸膜浸潤和1例同時發(fā)生STAS+脈管浸潤+胸膜浸潤的病例。從這一數(shù)據(jù)看，對于在TSCT表現(xiàn)為Ⅱ型p-GGO的外科治療術式應慎重選擇楔形切除。在本組數(shù)據(jù)中Ⅱ型p-GGO病變的肺葉切除例數(shù)明顯多于Ⅰ型p-GGO患者(70例 vs 18例，P=0.000)。

對311例惡性病變的ki-67指數(shù)分析，可以觀察到在均值為5.62%±4.70%的兩組p-GGO中，Ⅰ型p-GGO組的ki-67指數(shù)均值(4.52%±3.50%)明顯低于Ⅱ型p-GGO組(6.25%±5.10%，F(xiàn)=6.968，P=0.000)。筆者同時觀察到浸潤期病變的ki-67指數(shù)均值(8.79%±5.90%)明顯高于浸潤前期病變(3.61%±2.70%，F(xiàn)=27.656，P=0.000)和微浸潤期病變(5.02%±3.30%，F(xiàn)=19.295，P=0.000)。進一步說明兩型p-GGO與早期肺癌病理特性的相關性。

通過該組臨床資料的回顧分析，筆者看到在TSCT掃描以內(nèi)部征象為主要影像學區(qū)分點的兩型p-GGO，不僅在其他影像學特征上有明顯區(qū)分，與術后病理的浸潤前期病變、微浸潤期病變和浸潤期病變有明顯的對應關系，而且初步顯示出病變組織ki-67指數(shù)和局部浸潤程度方面的差別。隨著TSCT掃描技術的廣泛應用，將會有更多的醫(yī)療單位開展基于TSCT掃描的p-GGO診斷。多中心的數(shù)據(jù)分析將彌補這次回顧研究中數(shù)據(jù)不足的問題。基于TSCT的p-GGO的影像學特征分析將提高早期肺癌病理預判的準確性。