劉銳鋒 梁思文 高翔宇 趙慧強(qiáng)

冠心病(coronary artery disease，CAD)是導(dǎo)致全球人口死亡的主要原因之一。部分冠心病患者會(huì)出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)(coronary collateral circulation，CCC)，這被認(rèn)為是在存在顯著狹窄時(shí)繼發(fā)于心肌缺血的適應(yīng)性反應(yīng)[1]。CCC是心臟不同區(qū)域血管分支之間的動(dòng)脈-動(dòng)脈吻合連接網(wǎng)絡(luò)，可以彌補(bǔ)狹窄病變遠(yuǎn)端心肌區(qū)域的血液供應(yīng)不足[2]。據(jù)報(bào)道，冠心病患者的CCC可以緩解心肌缺血，增強(qiáng)剩余心肌收縮力，減少梗死面積，避免左心室功能受損，減緩冠狀動(dòng)脈粥樣硬化疾病進(jìn)展和降低病死率[1，3，4]。然而，并非所有的冠心病患者在急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)后都會(huì)發(fā)生CCC。因此，本研究試圖探討AMI患者CCC出現(xiàn)的潛在促發(fā)因素，以及研究CCC對(duì)急性心肌梗死患者的臨床意義。本研究從2712例AMI患者中挑選1662例符合要求的受試者，分為CCC組和非CCC組，分析兩組的基本臨床特征和冠狀動(dòng)脈造影數(shù)據(jù)，利用Logistic回歸分析探討影響CCC形成的潛在因素，以及比較住院期間心臟功能、估計(jì)梗死面積大小和主要心血管事件。利用Gensini評(píng)分量化冠狀動(dòng)脈狹窄程度，利用心臟特異性酶的血液峰值濃度估計(jì)心肌梗死面積大小，利用N端腦鈉肽(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-ProBNP)峰值評(píng)估左心室功能，以期為CCC領(lǐng)域的臨床實(shí)踐和未來的深入研究提供參考。

對(duì)象與方法

1.研究對(duì)象:本病例對(duì)照回顧性研究連續(xù)回顧了2712例于2013年4月～2017年4月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院心臟監(jiān)護(hù)室住院治療的AMI患者。其中，1662例AMI患者根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)入組本研究(圖1)，根據(jù)心電圖是否出現(xiàn)ST段抬高，分為急性ST段抬高性心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction，STEMI)和非ST段抬高心肌梗死(non ST segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)。STEMI患者在癥狀開始后的12h內(nèi)接受了經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)，作為再灌注治療的一部分。對(duì)于NSTEMI患者，開始進(jìn)行初始抗血栓治療，隨后在第1周內(nèi)進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影和PCI治療[參考GRACE評(píng)分，根據(jù)危重程度決定冠狀動(dòng)脈造影和PCI治療時(shí)間；本研究NSTEMI患者入院至介入治療間隔時(shí)間為2.00(1.00，3.00)天]。本研究得到了首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)的批準(zhǔn)。

圖1 研究對(duì)象納入流程圖

2.納入和排除標(biāo)準(zhǔn):患者首先需要符合AMI的普遍定義，無其他心血管疾病(心瓣膜疾病、左心室肥大、心房顫動(dòng))、呼吸系統(tǒng)疾病(肺炎、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、肺動(dòng)脈高壓、肺栓塞)、腎疾病(腎小球腎炎、腎病綜合征、慢性腎衰竭、透析)、傳染病(肺結(jié)核、乙型肝炎、活動(dòng)性感染性心內(nèi)膜炎)、內(nèi)分泌疾病(甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退)、風(fēng)濕病(系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、血管炎)病史；血液學(xué)疾病(中性粒細(xì)胞減少癥、貧血、白血病、淋巴瘤、彌散性血管內(nèi)凝血)或各種腫瘤[5]。為了獲得更可靠的數(shù)據(jù)，本研究排除了在住院前進(jìn)行了任何形式的經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的患者，如球囊擴(kuò)張、支架置入、血栓抽吸等；但不排除在住院前僅接受冠狀動(dòng)脈造影的患者。接受過冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)治療的患者也被排除。由于CCC可能與冠心病和心肌梗死(myocardial infarction，MI)史相關(guān)，有冠心病和心肌梗死史的患者沒有被排除。本研究中的主要心血管事件(main cardiovascular event，MACE)主要指心源性死亡、惡性心律失常、再發(fā)心肌梗死、靶血管重建、出血性和缺血性腦卒中。

3.基本特征數(shù)據(jù)：本研究納入研究對(duì)象的醫(yī)院醫(yī)療記錄詳細(xì)而完整。本研究大部分?jǐn)?shù)據(jù)是從這些醫(yī)療記錄中提取出來的，包括人口學(xué)數(shù)據(jù)(年齡和性別)、病史(冠心病、糖尿病和其他疾病)、吸煙和飲酒史、家族史(高血壓、糖尿病和冠心病)以及入院前的藥物應(yīng)用史。體重指數(shù)(body mass index，BMI)=體重/身高2(kg/m2)。

4.生化分析：在AMI出現(xiàn)后的前5天(從癥狀開始)每隔12h測(cè)量血清肌鈣蛋白I(troponin I，TnI)、肌紅蛋白(myoglobin，Myo)、MB型肌酸激酶(creatine kinase MB fraction，CK-MB)和NT-ProBNP的濃度。使用血清中TnI、Myo和CK-MB的峰值濃度來估計(jì)梗死的大小[6，7]。此外，在空腹12h后從靜脈采集血樣，以測(cè)量總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)和空腹血糖水平。

5.超聲心動(dòng)圖和冠狀動(dòng)脈造影圖像分析:于心肌梗死5天左右進(jìn)行經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖。所有圖像均由1名研究者獨(dú)立分析，且不接觸患者其他臨床數(shù)據(jù)。冠狀動(dòng)脈造影通過橈動(dòng)脈入路或者股動(dòng)脈入路的方法進(jìn)行，每個(gè)冠狀動(dòng)脈造影都由兩名獨(dú)立的心臟病醫(yī)生解釋。

6.CCC等級(jí)(0～3級(jí))基于Rentrop分類方法：0級(jí)：無側(cè)支循環(huán)；1級(jí)：側(cè)支血管緩慢充盈，隱約顯像，造影劑充盈和排出時(shí)間均明顯延長；2級(jí)：介于1級(jí)與3級(jí)之間；3級(jí)：側(cè)支血管迅速顯影，側(cè)支血管顯影清楚，造影劑充盈和排出時(shí)間接近正常。如果患者有多個(gè)側(cè)支血管，則采用最高的等級(jí)歸類[8]。

7.Gensini評(píng)分系統(tǒng)[9]：被用于評(píng)估冠狀動(dòng)脈狹窄的程度，最嚴(yán)重的狹窄部位被定義為狹窄部位進(jìn)行評(píng)分。狹窄直徑為<25%，定義為1分，25%～49%為2分，50%～74%為4分，75%～89%為8分，90%～99%為16分，全閉塞為32分。以上分?jǐn)?shù)乘以相應(yīng)系數(shù)：左主支為5，左前降動(dòng)脈近段和中間段分別為2.5和1.5，第一和第二對(duì)角支分別為1和0.5；右環(huán)周動(dòng)脈近端和遠(yuǎn)端病變分別為2.5和1，右冠狀動(dòng)脈近端、中端、遠(yuǎn)端、后降支病變均為1。每個(gè)病變的評(píng)分之和為患者冠狀動(dòng)脈狹窄程度的Gensini評(píng)分。

結(jié) 果

1.基線特征：從2712例AMI患者中挑選出1662例受試者參與本研究，分為CCC組和非CCC組。CCC組與非CCC組在年齡、性別、高血壓發(fā)病率、血脂、肝腎功能和其他心血管危險(xiǎn)因素方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。CCC組冠心病病史率和陳舊性心肌梗死率較高(表1)。

表1 急性心肌梗死患者的基線特征分析

2.冠狀動(dòng)脈影像特征和住院期間用藥分析：表2顯示,CCC患者冠狀動(dòng)脈狹窄程度更為嚴(yán)重。量化的Gensini評(píng)分可以從整體上來評(píng)估冠狀動(dòng)脈的狹窄程度，CCC組的Gensini評(píng)估顯著高于非CCC組。單從冠狀動(dòng)脈的各個(gè)主要分支是否狹窄的比例上分析，CCC組也是顯著高于非CCC組。此外，兩組住院期間的主要用藥比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 冠狀動(dòng)脈造影特征和住院期間的主要用藥[n(%)，M(Q1，Q3)]

3.探討與CCC形成相關(guān)的潛在因素，Logistic回歸分析表明，年齡、Gensini評(píng)分、冠心病病史和心肌梗死病史是CCC的促發(fā)因素(表3)。

表3 以側(cè)支循環(huán)為因變量進(jìn)行Logistic回歸分析

4.住院期間預(yù)后分析：有CCC的AMI患者的住院期間的結(jié)局：NT-ProBNP峰值、左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fractions，LVEF)、Killip 2級(jí)及以上比例以及主動(dòng)脈球囊反搏(IABP)應(yīng)用率方面，CCC組明顯高于非CCC組。但肌鈣蛋白I(troponin I,TnI)峰值、肌紅蛋白(myoglobin,Myo)峰值和肌酸肌酶同工酶(CK-MB)峰值等用于估計(jì)梗死面積大小的指標(biāo)比較，CCC組不高于非CCC組。CCC組住院時(shí)間較長，但MACE事件和病死率不高于非CCC組，詳見表4。

表4 冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)的臨床意義

討 論

本研究為病例對(duì)照回顧性研究，主要探討了AMI患者CCC形成的潛在促發(fā)因素和其臨床意義。共1662例AMI患者納入并被分為非CCC組和CCC組，大多數(shù)患者在住院后接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療。本研究的主要結(jié)果為：①兩組之間基線資料總體均衡，CCC組冠心病病史和陳舊性心肌梗死病史高于非CCC組；②冠脈造影結(jié)果提示，CCC組冠狀動(dòng)脈狹窄程度較重(總體狹窄程度Gensini積分高，狹窄血管的比例高，閉塞血管的比例高)；③Logistic分析顯示，CCC的促發(fā)因素包括年齡、冠心病病史、陳舊性心肌梗死病史、冠狀動(dòng)脈狹窄程度；④臨床結(jié)局方面，CCC組心功能較差，住院時(shí)間長，但心肌梗死面積并不比非CCC組大，兩組之間MACE事件比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

理論上所有AMI患者都可能會(huì)出現(xiàn)CCC，Rentrop等[9]研究發(fā)現(xiàn)，33%的患者在AMI發(fā)生后12h內(nèi)有CCC形成，90%的患者在AMI發(fā)生后10～14天內(nèi)有CCC形成。但本研究中并沒有發(fā)現(xiàn)所有AMI患者都有CCC，可能原因是CCC出現(xiàn)的早晚不一致。CCC組冠狀動(dòng)脈總體狹窄程度(Gensini積分)，狹窄血管和閉塞血管的比例，要明顯高于非CCC組，因此推測(cè)，冠狀動(dòng)脈狹窄越嚴(yán)重，心肌梗死后出現(xiàn)側(cè)支循環(huán)的概率越大[11]。本研究表明，在AMI患者中，年齡、冠心病病史、陳舊性心肌梗死病史、冠狀動(dòng)脈狹窄程度等是急性心肌梗死患者CCC形成的促發(fā)因素?？傮w而言，這些因素都可能最終與冠脈狹窄程度有關(guān)，冠狀動(dòng)脈狹窄程度越嚴(yán)重，側(cè)支循環(huán)形成的可能性就越大，因?yàn)槿毖腿毖跏莻?cè)支循環(huán)形成的強(qiáng)刺激因素[4]。所以從另外一個(gè)方面來說，作為一種代償性機(jī)制，側(cè)支循環(huán)也是嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈狹窄的一種表現(xiàn)[12，13]。

CCC的潛在機(jī)制包括血管生成和動(dòng)脈形成。血管生成被定義為起源于現(xiàn)有毛細(xì)血管出芽的新毛細(xì)血管，是指出現(xiàn)新的血管[14]；而動(dòng)脈形成是通過重塑使得先前存在的動(dòng)脈血管“管腔面積和血管直徑的增加”，不伴隨新的血管生成[1]。對(duì)于AMI患者來說，CCC發(fā)生后早期出現(xiàn)的CCC，推測(cè)其主要機(jī)制可能是動(dòng)脈形成而不是血管生成，這種機(jī)制能迅速出現(xiàn)CCC，側(cè)支出現(xiàn)得越早，其代償意義越大。因?yàn)樵贏MI后很短的時(shí)間內(nèi)很難生長新血管，導(dǎo)致動(dòng)脈形成的因素更有可能是機(jī)械(剪應(yīng)力)和化學(xué)因素(與缺血和缺血激活的基因)的結(jié)合，而血管生成被認(rèn)為與組織缺氧和化學(xué)因素有關(guān)[14]。當(dāng)然，對(duì)于存在CCC促發(fā)因素的患者，也有可能是在AMI出現(xiàn)之前已通過血管生成機(jī)制形成了微小血管，在AMI出現(xiàn)后這些微小血管通再過動(dòng)脈形成機(jī)制變成CCC[15]。

本研究表明，在臨床結(jié)局方面，CCC組AMI患者的心功能較差，可能是和冠脈狹窄的嚴(yán)重程度密切相關(guān)的。理論上冠狀動(dòng)脈狹窄程度越大，住院期間的心功能越差，梗死面積越大，MACE事件越多，住院時(shí)間越長，這是經(jīng)驗(yàn)性認(rèn)識(shí)[16]。值得注意的是，本研究結(jié)果顯示，雖然CCC組住院時(shí)間長、心功能較差，但是其心肌梗死面積并不比非CCC組更大，MACE事件也不高于非CCC組，從某種意義來說，這可能是側(cè)支循環(huán)的一種保護(hù)作用。在AMI發(fā)生后，由于急劇的心肌缺血，心肌細(xì)胞的功能會(huì)受到明顯的影響，狹窄程度越重受影響的程度可能越大，持續(xù)的缺血將會(huì)使得心肌細(xì)胞不可逆死亡，但是由于側(cè)支循環(huán)的及時(shí)出現(xiàn)，相當(dāng)一部分心肌細(xì)胞的命運(yùn)被改變避免進(jìn)入死亡的結(jié)局，故而可以從理論上來解釋，為什么CCC組的患者雖然狹窄嚴(yán)重，心功能差，但梗死面積并沒有大于非CCC組。

本研究具有一定的局限性：(1)本研究是一項(xiàng)單中心的研究，未來需要進(jìn)一步的多中心合作，以產(chǎn)生更有代表性的結(jié)果。(2)AMC患者CCC發(fā)展的確切時(shí)間點(diǎn)尚不清楚，因此無法確定CCC是否在AMI之后出現(xiàn)，或者在AMI之前是否已經(jīng)存在。(3)Rentrop分類方法有自己的局限性，因?yàn)槲⑿】趶降难芸赡軣o法通過血管檢查可視化。

總之，伴隨有CCC的AMI患者，存在冠心病病史和陳舊性心肌梗死病史的比例較高，其冠狀動(dòng)脈狹窄程度較高；年齡、冠心病病史、陳舊性心肌梗死病史、冠狀動(dòng)脈狹窄程度等是CCC形成的促發(fā)因素；CCC不能有效改善住院期間的最差心功能和減少住院時(shí)間，但伴隨有CCC的AMI患者其心肌梗死面積和MACE事件不高于無CCC的AMI患者，提示CCC有不全面的保護(hù)作用。