蔡慧敏 楊榮蓉 孫雨情 張忠文 高 超

胃癌是全球第五大常見惡性腫瘤，也是全球第三大癌癥相關死亡原因[1]。近年來，血源性生物學標志物逐漸成為評估和預測胃癌預后的方便的、經(jīng)濟有效的預后指標。研究表明，貧血是影響結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移的獨立預后因素[2]。骨髓受累、腫瘤相關失血、細胞因子介導的紊亂在癌癥相關性貧血的發(fā)生中起著至關重要的作用[3]。而血紅蛋白對中晚期胃癌術后患者的臨床價值仍不清楚。為此，本研究對中晚期胃癌術后患者治療前發(fā)生貧血的危險因素進行探討，并對治療前后出現(xiàn)貧血對中晚期胃癌術后患者的預后影響進行分析，探討貧血對中晚期胃癌術后患者預后的影響。

對象與方法

1.一般資料：收集筆者醫(yī)院2015年1月～2018年12月經(jīng)病理組織學檢查首次確診的中晚期胃癌患者163例，根據(jù)患者治療前有無貧血分為貧血組(n=93)和非貧血組(n=70)。貧血組患者輕度、中度、重度貧血分別為55例(59.1%)、25例(26.9%)、13例(14.0%)。非貧血組的患者治療后隨訪期間出現(xiàn)貧血48例(68.6%)，輕度、中度、重度分別為36例(75.0%)、8例(16.7%)、4例(8.4%)。采用2017年國際抗癌聯(lián)盟UICC第8版TNM診斷標準[4]:納入標準：①臨床分期為Ⅲ期及Ⅳ期首診胃癌患者;②年齡≥18歲；③無其他危及生命的各系統(tǒng)疾??；④首診全部行胃切除術；⑤術后均行6個周期的奧沙利鉑+替吉奧方案化療。排除標準：①非首次確診為中晚期胃癌患者；②血液系統(tǒng)疾病或其他疾病引起的貧血及近期給予鐵劑、維生素B12等藥物替代療法或輸血治療的患者；③隨訪資料不全患者。

2.資料收集：記錄患者初診時年齡、性別、身高、體重、吸煙飲酒史，基礎疾病(高血壓、糖尿病、冠心病)、分化程度、原發(fā)病灶部位、胃切除范圍、消化道重建方式、中性粒細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)、血小板計數(shù)、白蛋白、血紅蛋白(Hb)、CEA、CA724。計算體重指數(shù)(BMI)=體重/身高2(kg/m2),中性粒細胞-淋巴細胞比值(NLR)=中性粒細胞計數(shù)/淋巴細胞計數(shù)，血小板-淋巴細胞比值(PLR)=血小板計數(shù)/淋巴細胞計數(shù)。隨訪記錄患者初診后1個月、3個月、6個月、1年、2年、3年、5年的Hb。本研究符合《赫爾辛基宣言》的要求，且通過筆者醫(yī)院醫(yī)學倫理學委員會批準(倫理審批號:XYFY2021-KL194),所有患者均簽署知情同意書。

3.貧血標準：根據(jù)WHO標準,貧血定義為女性血紅蛋白<110g/L, 男性<120g/L。根據(jù)CTC-AE5.0版標準將貧血分為:100g/L≤輕度貧血<120g/L，80g/L≤中度貧血<100g/L，重度貧血<80g/L。

4.隨訪:采用電話和門診隨訪的方式，獲得患者的總生存期，隨訪截至2021年5月?？偵嫫?overall survival，OS)的定義為確診為中晚期胃癌至患者死亡或末次隨訪的時間。

結(jié) 果

1.一般資料比較:貧血組與非貧血組患者吸煙、飲酒、糖尿病、冠心病人數(shù)所占比例比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。貧血組女性、非高血壓人數(shù)所占比例明顯高于非貧血組，差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)。兩組患者年齡、BMI、分化程度、原發(fā)病灶部位、白蛋白、NLR、CEA、CA724水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。貧血組的PLR水平高于非貧血組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，詳見表1。

表1 中晚期胃癌患者治療前是否貧血的臨床病理特征比較[n(%)]

2.生存情況:163例患者的隨訪時間為0～79個月，中位隨訪27個月。單因素分析顯示，性別、PLR、初始是否貧血，治療后是否貧血與預后有關(P<0.05)。85例男性患者中位OS為31個月(95% CI：27.742～34.258個月)，78例女性患者中位OS為27個月(95% CI：22.155～31.845個月)，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.043)；73例PLR<154的患者中位OS為33個月(95% CI：26.536～39.464個月)，90例PLR≥154的患者中位OS為27個月(95% CI：22.354～31.646個月)，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.048)，詳見表2。其中年齡、BMI、吸煙飲酒史、高血壓、糖尿病、冠心病、分化程度、貧血程度、原發(fā)病灶部位、胃切除范圍、腫瘤直徑、消化道重建方式、NLR、CEA、CA724與預后無關(P>0.05)，詳見表3。70例治療前非貧血患者中位OS為35個月(95% CI：28.316～41.684個月)，93例貧血患者中位OS為27個月(95% CI：21.828～32.172個月)，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.002)；初始非貧血患者70例，22例治療后未出現(xiàn)貧血患者的中位OS為60個月(15.423～104.577個月)，48例治療后出現(xiàn)貧血患者的中位OS為30個月(20.432～39.568個月)，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.000)，詳見表4。多因素分析顯示，性別(RR=1.437,95% CI:1.004～2.056，P=0.048)、治療前是否貧血(RR=1.768,95% CI:1.212～2.578，P=0.003)、治療后出現(xiàn)貧血 (RR=1.935，95% CI:1.025～3.652，P=0.042)與中晚期胃癌預后相關，詳見表5、圖1。

圖1 生存曲線A.163例不同性別患者的生存曲線；B.163例初始是否貧血的生存曲線；C.70例治療后是否貧血患者的生存曲線

表2 中晚期胃癌術后患者OS的單因素分析

表3 不同手術方式的中晚期胃癌術后患者OS的單因素分析

表4 貧血對中晚期胃癌術后患者OS的單因素分析

表5 中晚期胃癌生存預后的多因素COX分析

討 論

貧血是胃癌常見并發(fā)癥。與患者的表現(xiàn)狀態(tài)、認知功能、生存水平下降有關[6～8]。本研究比較了貧血與相關臨床病理特征之間的關系。結(jié)果顯示中晚期胃癌貧血的發(fā)生與性別、PLR、血壓有關。女性貧血發(fā)生率(67.9%)較男性(47.1%)更高。一般來說，成年貧血在女性中更為常見。女性貧血的發(fā)生率高可能是女性月經(jīng)導致的血液儲備不足引起的[3]。PLR是全身炎癥的標志物，其水平的升高與腫瘤侵襲性增加相關,腫瘤細胞高表達或與貧血相關[9]。而高血壓患者往往伴隨甘油三酯高、BMI高、營養(yǎng)狀況較好等，這可能是高血壓患者不易出現(xiàn)貧血的原因。另有研究發(fā)現(xiàn)，全胃切除、糖尿病、低BMI患者貧血發(fā)生的相對危險度較高。全胃切除術后胃腸道解剖結(jié)構(gòu)改變和相關胃腸道生理改變是貧血高發(fā)的原因[10，11]。由于鐵釋出和鐵吸收不足，全胃切除患者也普遍存在缺鐵性貧血[12]。糖尿病增加了癌癥預后風險[13]。高糖化血紅蛋白(HbA1c)的晚期胃癌患者通過增加胰島素抵抗影響葡萄糖代謝，預后明顯更差[14]。BMI反映了患者的營養(yǎng)狀況，可能通過影響鐵、維生素B12和葉酸等礦物質(zhì)的攝入而導致貧血[13]。據(jù)相關研究報道，腫瘤≥5cm時，預后更差[15]。本研究中并未發(fā)現(xiàn)上述因素與貧血有顯著的相關性，這可能與早期臨床資料記錄缺失相關。

單因素生存分析顯示，初診貧血患者中位OS為27個月，而非貧血患者的中位OS為35個月，貧血患者的生存獲益明顯較差。初始貧血患者與非貧血患者的3年生存率分別為52.1%、64.1%，5年生存率分別為24.3%、48.1%。多因素進一步分析顯示胃癌中晚期患者無論是初始貧血還是治療后出現(xiàn)貧血，預后較無貧血患者都更差。為了進一步探究貧血程度對預后的影響，本研究進一步將初診貧血患者分為輕度、中度、重度貧血，中位生存期分別為30、21和15個月，而治療后出現(xiàn)輕度、中度、重度貧血患者中位生存期分別為30、29和16個月，可以看到不同程度貧血的生存期有一定差異，尤其是重度貧血生存期較輕度、中度貧血生存期明顯縮短，雖然差異無統(tǒng)計學意義，但這可能與樣本量較小及選擇偏倚有關，仍需進一步研究予以證實。

貧血與預后不良的關系可能由多種因素引起。低Hb患者更容易出現(xiàn)多項并發(fā)癥[16]。貧血造成血紅蛋白載氧不足,腫瘤缺氧誘導缺氧誘導因子-1(HIF-1)的表達和轉(zhuǎn)錄,HIF-1調(diào)節(jié)的基因產(chǎn)物(即血管內(nèi)皮生長因子、表皮生長因子、促紅細胞生成素、葡萄糖轉(zhuǎn)運體和糖酵解酶)促進了腫瘤存活、增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移[17]。在乳腺癌中HIF-1的上調(diào)已被證明能促進腫瘤生長，并誘導腫瘤對放射和化療的抵抗力[18]。此外，缺氧可以通過改變腫瘤細胞的基因和克隆選擇來誘導腫瘤的侵襲和進展[19]。貧血導致的低氧微環(huán)境不僅可以直接增加腫瘤細胞的侵襲性和加速轉(zhuǎn)移，還可以通過蛋白質(zhì)組學和基因組改變的機制引起化療和放療的耐藥性[20]。既往對于結(jié)腸癌預后的研究中發(fā)現(xiàn)，缺鐵可能會阻礙癌癥的免疫監(jiān)視，改變腫瘤的免疫微環(huán)境，助長癌癥的發(fā)展[21,22]。本研究繼續(xù)將治療前后出現(xiàn)貧血患者的中位OS進行組間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.201)。治療前后出現(xiàn)貧血對患者的生存時間比較，差異無統(tǒng)計學意義。

本研究有一定局限性。由于是回顧性研究，受到與數(shù)據(jù)收集相關的典型偏差的影響。在資料收集過程中由于患者的血清鐵蛋白水平、轉(zhuǎn)鐵蛋白、維生素B12等數(shù)據(jù)缺乏，未將貧血類型納入考量。另外，胃癌治療已進入綜合治療時代。Dubsky等[19]研究認為，Hb水平可預測腫瘤對初次化療的反應，血紅蛋白水平<12g/dl的患者對細胞毒治療的反應較差。本研究過程中沒有討論治療方式與血紅蛋白變化的關系可能會造成研究結(jié)果的不全面和偏差。

綜上所述，女性、貧血是影響Ⅲ期和Ⅳ期胃癌患者的獨立預后因素，不同貧血程度對預后影響程度仍需進一步研究予以證實。