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缺血性腦卒中差異表達(dá)基因篩選、功能富集與相關(guān)信號(hào)通路生物信息學(xué)分析

2022-08-11 11:16武金燕
醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐 2022年15期
關(guān)鍵詞:缺血性通路人群

武金燕

天津市靜海區(qū)醫(yī)院 天津醫(yī)科大學(xué)靜海臨床學(xué)院神經(jīng)內(nèi)科 301600

缺血性腦卒中(Ischemic stroke,IS)是臨床最為常見(jiàn)的腦血管病。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示,2020年IS是全球第二大最常見(jiàn)的死亡原因,造成約700萬(wàn)人死亡(約占總死亡人數(shù)的11%)[1]。2020年,大約有1 800萬(wàn)人罹患IS,其中2/3的IS發(fā)生在65歲以上的人群中,而南亞人IS的風(fēng)險(xiǎn)尤其高,占全球IS死亡人數(shù)的40%[2]。IS發(fā)生后,當(dāng)缺血的腦組織中氧氣或葡萄糖消耗殆盡,高能磷酸化合物(如三磷酸腺苷)將不再產(chǎn)生,進(jìn)而導(dǎo)致組織細(xì)胞生存所必需的能量依賴過(guò)程(如離子泵)無(wú)法進(jìn)行[3-4],導(dǎo)致細(xì)胞損傷和死亡。目前認(rèn)為,IS的發(fā)生有一定的遺傳背景因素,多個(gè)基因的差異時(shí)空表達(dá)可能影響IS的發(fā)生和預(yù)后[5]。本研究采用生物信息大數(shù)據(jù)分析方法篩選IS相關(guān)差異基因并進(jìn)行可能的信號(hào)通路分析。

1 數(shù)據(jù)與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源及數(shù)據(jù)庫(kù)分析 選取基因表達(dá)譜公共數(shù)據(jù)庫(kù)GEO,對(duì)GEO數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于IS患者與正常人群外周血中差異表達(dá)基因譜數(shù)據(jù)進(jìn)行篩選,并對(duì)差異表達(dá)基因進(jìn)行篩選。篩選條件為IS組和正常人群中上調(diào)或下調(diào)超過(guò)2個(gè)拷貝的基因。對(duì)不同數(shù)據(jù)集中篩選出的基因進(jìn)行分析,選取重疊的差異基因(共差異基因)作為研究對(duì)象。選擇蛋白—蛋白相互作用數(shù)據(jù)庫(kù)STRING(http://string-db.org/cgi/input.pl),對(duì)公差異表達(dá)基因進(jìn)行蛋白拓?fù)渚W(wǎng)絡(luò)構(gòu)建。采用KEGG數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì),共差異表達(dá)基因信號(hào)通路進(jìn)行分析。

1.2 IS差異表達(dá)基因篩選 GEO數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索IS基因表達(dá)數(shù)據(jù)集,檢索詞為“Ischemic stroke”,種屬為“human”。進(jìn)一步對(duì)檢索到的結(jié)果進(jìn)行篩選,選取GSE22255[6]、GSE98319和GSE66724[7]三個(gè)數(shù)據(jù)集進(jìn)行分析。根據(jù)數(shù)據(jù)集中IS患者與健康人群外周血中的基因表達(dá)譜情況進(jìn)行篩選,篩選條件為IS組和正常人群中上調(diào)或下調(diào)超過(guò)2個(gè)拷貝的基因,且P<0.05;分別對(duì)GSE22255、GSE98319和GSE66724數(shù)據(jù)集中的差異基因進(jìn)行重疊分析,選取共差異表達(dá)基因,并繪制Venn圖。

1.3 功能富集及信號(hào)通路分析 在STRING數(shù)據(jù)庫(kù)中對(duì)篩選出的共差異表達(dá)基因進(jìn)行蛋白相互作用拓?fù)渚W(wǎng)絡(luò)構(gòu)建,構(gòu)建條件為:數(shù)據(jù)來(lái)源Textmining、co-expression、gene function和co-occurrence;相互作用關(guān)系系數(shù)≥0.4;相互作用蛋白不高于20個(gè)。

1.4 KEGG信號(hào)通路分析 在KEGG數(shù)據(jù)庫(kù)中(https://www.genome.jp/kegg/pathway.html)對(duì)STAT3、MMP9和SOCS3相關(guān)信號(hào)通路進(jìn)行分析。物種選擇“human”;通路包含:代謝、遺傳信息、環(huán)境信息、細(xì)胞過(guò)程、人類疾病和藥物開(kāi)發(fā)等。

2 結(jié)果

2.1 缺血性腦卒中患者差異表達(dá)基因篩選 GSE22255、GSE98319和GSE66724數(shù)據(jù)集中缺血性腦卒中患者和正常對(duì)照人群中差異表達(dá)基因分別為30個(gè)、196個(gè)和13個(gè)。其中共差異表達(dá)基因3個(gè)分別為STAT3、MMP9和SOCS3,見(jiàn)圖1。

圖1 缺血性腦卒中患者差異表達(dá)基因篩選

2.2 差異表達(dá)基因的聚類熱圖 對(duì)GSE66724差中差異表達(dá)基因進(jìn)行聚類分析,結(jié)果顯示STAT3、MMP9和SOCS3等差異表達(dá)基因在缺血性腦卒中組聚類明顯,見(jiàn)圖2。

圖2 STAT3、MMP9和SOCS3等差異表達(dá)基因聚類熱圖

2.3 共差異表達(dá)基因的圖譜網(wǎng)絡(luò) STAT3、MMP9和SOCS3蛋白網(wǎng)絡(luò)中有節(jié)點(diǎn)數(shù)為20個(gè),節(jié)點(diǎn)間相互作用115個(gè),平均聚類指數(shù)為0.75,STAT3、MMP9和SOCS3蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)蛋白富集明顯(P<0.05),見(jiàn)圖3。

圖3 STAT3、MMP9和SOCS3蛋白相互作用拓?fù)渚W(wǎng)絡(luò)

2.4 STAT3、MMP9和SOCS3功能富集 STAT3、MMP9和SOCS3等基因編碼蛋白主要富集于細(xì)胞質(zhì)、Cul5-RING泛素連接酶復(fù)合物等;生物學(xué)功能主要富集于蛋白結(jié)合、非膜跨越蛋白酪氨酸激酶活性、RNA聚合酶ii特異性DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合等;分子功能主要富集于細(xì)胞表面受體信號(hào)通路、白細(xì)胞介素-6的細(xì)胞反應(yīng)和細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激的反應(yīng)等。見(jiàn)表1。

表1 STAT3、MMP9和SOCS3功能富集

2.5 STAT3、MMP9和SOCS3相關(guān)信號(hào)通路 STAT3、MMP9和SOCS3基因主要涉及蛋白代謝、表達(dá)調(diào)控信號(hào)通路見(jiàn)圖4。信號(hào)通路涉及Jak-STAT信號(hào)通路、凋亡通路和MAPK等。

圖4 STAT3、MMP9和SOCS3相關(guān)信號(hào)通路模式圖

3 討論

3.1 IS特征及危險(xiǎn)因素 IS是由于供血不足而發(fā)生的缺血性梗死,臨床較為常見(jiàn)。缺血會(huì)導(dǎo)致大腦的某些部分出現(xiàn)功能異常,包括偏身感覺(jué)或運(yùn)動(dòng)障礙、語(yǔ)言障礙、感音障礙,甚至昏迷。IS的主要危險(xiǎn)因素是高血壓,其他危險(xiǎn)因素包括高膽固醇、吸煙、肥胖、糖尿病、既往短暫腦缺血發(fā)作、終末期腎病和房顫等[8]。預(yù)防措施包括減少危險(xiǎn)因素,對(duì)有問(wèn)題的頸動(dòng)脈狹窄患者進(jìn)行干預(yù);對(duì)房顫患者使用華法林阿司匹林進(jìn)行抗凝;對(duì)存在高血脂的患者應(yīng)進(jìn)行有效的降脂治療[9]。

3.2 IS發(fā)生的病生理改變 IS目前的發(fā)生發(fā)展病生理機(jī)制并未完全闡明,主要為大腦部分供血不足而引起的缺血性級(jí)聯(lián)反應(yīng),如缺氧超過(guò)1 ~ 1.5min,腦組織功能將受到明顯影響,缺血缺氧大約3h后腦發(fā)生不可逆的損傷,并導(dǎo)致腦組織死亡,即腦梗死[10]。腦動(dòng)脈粥樣硬化可導(dǎo)致腦血管管腔狹小,進(jìn)而導(dǎo)致血流減少,引起血管內(nèi)血栓的形成,或通過(guò)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的崩解釋放大量小栓子干擾血液供應(yīng)[11]。當(dāng)栓子停留在腦血管時(shí),該血管供血區(qū)域的腦組織得不到血液和氧氣而發(fā)生梗死。

3.3 IS差異表達(dá)基因和信號(hào)通路 在本研究中,筆者采用生物信息分析方法,探討了IS發(fā)生有關(guān)的基因并進(jìn)行了可能的信號(hào)通路分析。結(jié)果顯示,STAT3、MMP9和SOCS3在IS與正常人群外周血中存在明顯差異表達(dá)。同時(shí),STAT3、MMP9和SOCS3基因編碼蛋白拓?fù)渚W(wǎng)絡(luò)富集明顯(P<0.05);STAT3、MMP9和SOCS3基因及其涉號(hào)通路包括Jak-STAT信號(hào)通路、凋亡通路和MAPK等信號(hào)通路。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3 (STAT3)是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子的一種,其作用體現(xiàn)在細(xì)胞信號(hào)的交流和基因的轉(zhuǎn)錄等方面。已有文獻(xiàn)報(bào)道,STAT3在IS發(fā)生中具有重要作用。林建國(guó)等人[12]研究認(rèn)為JAK2/STAT3/HIF-1a信號(hào)通路的激活或抑制在IS中所發(fā)揮重要作用,IS急性期抑制JA K2/STA T3/HIF-1α信號(hào)通路的表達(dá)、康復(fù)期激動(dòng)JAK2/STAT3/HIF-1a信號(hào)通路的表達(dá)、抑制與激動(dòng)的結(jié)合運(yùn)用可能是今后對(duì)JAK2/STA T3/HIF-1α信號(hào)通路的研究方向。

3.4 總結(jié)與不足 通過(guò)生物信息大數(shù)據(jù)分析不同的IS與健康人群差異表達(dá)基因譜,筆者發(fā)現(xiàn)STAT3、MMP9和SOCS3可能與IS發(fā)生有關(guān),并有望成為IS預(yù)防和治療的新靶點(diǎn)。但本研究數(shù)據(jù)主要基于數(shù)據(jù)庫(kù)生物信息分析,其結(jié)論的可靠性有待進(jìn)一步相關(guān)試驗(yàn)證實(shí)。

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