張 瑾，趙虎斌，陳 琳，張星星，滑 瑋

(1.西安醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院，陜西 西安 710038;2.空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院，陜西 西安 710032)

隨著輔助生殖技術(shù)的飛速發(fā)展，體外受精-胚胎移植技術(shù)為越來(lái)越多的患者解決了生育難題，子宮內(nèi)膜容受性(Uterine receptivity，ER)下降，是影響胚胎著床的重要因素之一[1]。臨床上越來(lái)越多的患者因既往宮腔操作史、感染史等，子宮內(nèi)膜厚度無(wú)法達(dá)到7 mm，稱為薄型子宮內(nèi)膜(Thin endometrium，TE)，這些患者對(duì)激素藥物或血管活性藥物反應(yīng)差，治療難度極大，還可導(dǎo)致胚胎著床率、妊娠率下降，流產(chǎn)率增加[2]。西醫(yī)常用雌孕激素、生物電刺激治療素、宮腔灌注術(shù)、手術(shù)治療、促進(jìn)內(nèi)膜細(xì)胞再生等改善ER，妊娠率仍未見(jiàn)明顯提高且藥物不良反應(yīng)明顯，患者創(chuàng)傷較大[3]。大多中醫(yī)專家認(rèn)為腎虛血瘀是TE產(chǎn)生的主要原因，故治療以補(bǔ)腎活血為基本原則，兼顧溫陽(yáng)暖宮、疏肝健脾，在改善子宮內(nèi)膜微環(huán)境、提高著床率、妊娠率及活產(chǎn)率方面發(fā)揮了獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[4-6]。本研究旨在系統(tǒng)觀察溫針灸聯(lián)合透藥療法對(duì)TE腎虛血瘀證患者的影響，嘗試為T(mén)E患者治療提供更有效的治療方案。

1 資料與方法

1.1 —般資料 選取2018年1月至2021年1月在西京醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心就診的106例TE患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組,各53例。對(duì)照組年齡24～42歲，平均(29.8±4.4)歲。治療組年齡25～43歲，平均(30.2±3.6)歲。兩組不孕年限、不孕類型、不孕因素組成比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究已通過(guò)西京醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較

薄型子宮內(nèi)膜的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：大部分研究認(rèn)為，子宮內(nèi)膜厚度≤7 mm可稱為薄型子宮內(nèi)膜。在輔助生殖技術(shù)治療中，薄型內(nèi)膜的定義還應(yīng)詳解為：新鮮周期HCG日或凍融胚胎移植周期，雌激素用量達(dá)最大、嘗試所有方法內(nèi)膜厚度仍不能達(dá)到7 mm者。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)[8]:主癥為，①婚久不孕；②月經(jīng)量少或行經(jīng)時(shí)間不足2 d。次癥為，① 腰膝酸軟；②經(jīng)血量少，色黯淡質(zhì)?。虎垲^暈耳鳴；④性欲淡漠或陰中干澀。典型舌脈：舌質(zhì)淡，脈沉細(xì)弱。凡具備主癥及 2項(xiàng)次癥參考典型舌脈即可診斷。

病例納入標(biāo)準(zhǔn)：符合薄型內(nèi)膜診斷標(biāo)準(zhǔn);性激素、甲狀腺功能正常;患者及家屬愿意接受治療并簽署知情同意書(shū)；已有2個(gè)以上卵裂期胚胎或1個(gè)以上囊胚冷凍。排除標(biāo)準(zhǔn)：宮腔器質(zhì)性疾病如宮腔粘連、子宮黏膜下肌瘤、子宮內(nèi)膜息肉、子宮內(nèi)膜不典型增生、子宮畸形等；子宮內(nèi)膜異位癥；宮腔積液、輸卵管積液；嚴(yán)重的肝腎功能障礙；生殖道感染或腫瘤。

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組：采用激素替代方案準(zhǔn)備內(nèi)膜，月經(jīng)第2、3天口服戊酸雌二醇(國(guó)藥準(zhǔn)字H20000031)4～6 mg/d，逐漸加量至9 mg/d，月經(jīng)干凈后陰道放雌二醇片(芬嗎通)1片/d，定期B超監(jiān)測(cè)子宮內(nèi)膜厚度，直至月經(jīng)第20天，B超提示內(nèi)膜不再增長(zhǎng)，肌注黃體酮注射液(國(guó)藥準(zhǔn)字H33020828)20 mg/d+黃體酮軟膠囊(國(guó)藥準(zhǔn)字H20031099)600 mg/d，第3天移植卵裂期胚胎，第5天移植囊胚。

1.2.2 治療組：激素替代療法準(zhǔn)備內(nèi)膜(同對(duì)照組)，同時(shí)加用溫針灸結(jié)合透藥療法。在月經(jīng)結(jié)束后5 d開(kāi)始治療，治療至月經(jīng)第20天，先行中醫(yī)定向透藥療法，透藥用方為補(bǔ)腎湯(方劑由淫羊藿、鹿角、菟絲子、枸杞子、熟地黃、當(dāng)歸組成)，取穴氣海、關(guān)元、腎俞(雙)，應(yīng)用JR-4BS中醫(yī)定向透藥治療儀，治療溫度36 ℃，強(qiáng)度以患者能夠耐受為宜，25 min/次，1次/d。中醫(yī)定向透藥療法后選雙子宮、關(guān)元、足三里、內(nèi)關(guān)、三陰交給予溫針灸治療，均用補(bǔ)法，留針 30 min，具體為子宮、關(guān)元、足三里行平補(bǔ)平瀉,待得氣后將艾條(2 cm 為一炷)插在針柄點(diǎn)燃施灸。燃盡后點(diǎn)第二炷至第三炷(陽(yáng)虛宮冷、陰寒證盛者可多加一炷)。艾條燃盡后除去灰燼,將針取出。施灸后局部皮膚出現(xiàn)微紅灼熱屬于正常現(xiàn)象。

黃體支持和妊娠結(jié)局：移植后肌肉注射黃體酮注射液20 mg/d、口服地屈孕酮40 mg/d、黃體酮軟膠囊600 mg/d塞陰道，連用14 d。對(duì)于經(jīng)積極治療后子宮內(nèi)膜厚度仍未達(dá)到7 mm的患者，若連續(xù)準(zhǔn)備內(nèi)膜3個(gè)周期以上，內(nèi)膜達(dá)到6 mm以上，患者強(qiáng)烈要求移植，可行胚胎移植術(shù)。胚胎移植后28 d超聲檢查可見(jiàn)孕囊、胚芽原始心管搏動(dòng)為臨床妊娠(包括異位妊娠)。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 子宮內(nèi)膜厚度、分型及血流情況：以月經(jīng)干凈第3天為治療前，月經(jīng)第20天為治療后。記錄治療前后患者子宮內(nèi)膜厚度、形態(tài)、內(nèi)膜下血流搏動(dòng)指數(shù)(PI)及血流阻力指數(shù)(RI)。由同一超聲醫(yī)師采用陰道超聲方法測(cè)量?jī)?nèi)膜厚度，并在子宮內(nèi)膜和(或)內(nèi)膜下區(qū)域彩色血流最明顯處,用脈沖多普勒顯示其頻譜，得到RI、PI數(shù)值。所有血流測(cè)定均至少實(shí)現(xiàn) 3～5 個(gè)心動(dòng)周期。

1.3.2 血液流變學(xué)、性激素指標(biāo)檢測(cè)：采集患者空腹晨起靜脈血，檢測(cè)血漿黏度、紅細(xì)胞變形指數(shù)、紅細(xì)胞沉降率、雌二醇(E2)、促黃體生成素(LH)、孕酮(P)。

1.3.3 妊娠結(jié)局：臨床妊娠率、胚胎種植率、流產(chǎn)率及活產(chǎn)率等。臨床妊娠率=臨床妊娠周期數(shù)/移植周期數(shù)×100%；胚胎種植率=著床胚胎數(shù)/移植胚胎數(shù)×100%；流產(chǎn)率=流產(chǎn)周期數(shù)/臨床妊娠周期數(shù)×100%；活產(chǎn)率=活產(chǎn)周期數(shù)/移植周期數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，采用卡方檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，用t檢驗(yàn)；P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后子宮內(nèi)膜容受性指標(biāo)比較 見(jiàn)表2。兩組患者治療前子宮內(nèi)膜厚度、內(nèi)膜形態(tài)A型比例比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后兩組子宮內(nèi)膜厚度大于治療前，子宮內(nèi)膜A型比例高于治療前(P<0.05)。

表2 兩組患者治療前后子宮內(nèi)膜容受性指標(biāo)比較

2.2 兩組患者治療前后子宮內(nèi)膜下血流參數(shù)比較 見(jiàn)表3。治療前兩組PI、RI比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組PI、RI低于治療前(P<0.05)，治療組PI、RI低于對(duì)照組(P<0.05)。

表3 兩組患者治療前后子宮內(nèi)膜下血流參數(shù)比較

2.3 兩組患者治療前后性激素水平比較 見(jiàn)表4。兩組患者除治療后雌二醇水平顯著高于治療前之外(P<0.05)，治療前兩組E2、LH、P水平，治療后兩組E2、LH、P水平，治療組與對(duì)照組性激素比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表4 兩組患者治療前后性激素水平比較

2.4 兩組患者治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較 見(jiàn)表5。兩組治療前血漿黏度、紅細(xì)胞變形指數(shù)、紅細(xì)胞沉降率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組血漿黏度較治療前降低，紅細(xì)胞變形指數(shù)較治療前升高(P<0.05)，治療組血漿黏度低于對(duì)照組，紅細(xì)胞變形指數(shù)高于對(duì)照組(P<0.05)。

表5 兩組患者治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較

2.5 兩組患者妊娠結(jié)局比較 見(jiàn)表6。治療組患者治療后行胚胎移植42例，對(duì)照組患者治療后行胚胎移植31例，其余患者因內(nèi)膜厚度未達(dá)6 mm未行移植。治療組移植周期所占比例顯著高于對(duì)照組。臨床妊娠率、胚胎種植率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。流產(chǎn)率、異位妊娠率、活產(chǎn)率兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表6 兩組患者妊娠結(jié)局比較[例(%)]

2.6 安全性比較 治療過(guò)程中，兩組患者血、尿、便等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)無(wú)異常，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討 論

優(yōu)質(zhì)的胚胎和子宮內(nèi)膜容受狀態(tài)是決定胚胎著床、成功妊娠的兩大要素。大量研究表明子宮內(nèi)膜的厚度對(duì)女性是否能獲得妊娠影響重大。Wu 等[9]研究發(fā)現(xiàn)，女性子宮內(nèi)膜厚度低于 7 mm時(shí)臨床妊娠率僅能達(dá)到 17.28%，與子宮內(nèi)膜厚度為7～14 mm 的女性相比，臨床妊娠率顯著降低。子宮內(nèi)膜的厚度直接影響到ER，即子宮內(nèi)膜對(duì)植入胚胎的接受能力，這在人類輔助生殖技術(shù)的應(yīng)用中表現(xiàn)尤為突出，據(jù)統(tǒng)計(jì)在 ART中發(fā)生薄型子宮內(nèi)膜的概率約為2.4%[10-11]。TE西醫(yī)治療方法包括西地那非、生長(zhǎng)激素、富血小板血漿、粒細(xì)胞集落刺激因子、干細(xì)胞治療等，但仍有部分患者療效不明顯。

中醫(yī)學(xué)將TE歸為月經(jīng)過(guò)少、閉經(jīng)、不孕癥等范疇。腎藏精，主生殖、孕育胎兒，如腎精不足，不能濡養(yǎng)沖任則胎膜失養(yǎng)，腎虛是TE產(chǎn)生的主要原因，在中醫(yī)界已基本達(dá)成共識(shí)，補(bǔ)腎活血法治療TE，改善局部血流已成為研究的熱點(diǎn)[12]。李偉莉認(rèn)為天癸不充，精血不足則血行遲滯，腎封藏失職，不能鼓動(dòng)血行，瘀血漸滯胞宮，胞脈失養(yǎng)而不能攝精受孕[13]。黃雪萍[14]認(rèn)為血分不調(diào)是TE的重要病理基礎(chǔ),采用補(bǔ)腎填精以資血、健脾益氣以生血、疏肝行氣以柔血、祛瘀化滯以行血之法，從而改善子宮內(nèi)膜血流灌注，促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)，增加子宮內(nèi)膜厚度，提高ER。溫針灸取穴關(guān)元、子宮、足三里、內(nèi)關(guān)、三陰交可補(bǔ)益肝腎,健脾養(yǎng)血、調(diào)經(jīng)止帶、理氣和血，艾團(tuán)的溫?zé)崃Χ韧ㄟ^(guò)針身傳至穴位，起到益腎調(diào)經(jīng)、活血化瘀、溫宮暖胞助孕的功效，通過(guò)改善和調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜血流狀況及內(nèi)膜局部微環(huán)境，提高ER，調(diào)節(jié)內(nèi)膜與胚胎之間相互作用，促進(jìn)胚胎著床，以達(dá)到提高臨床妊娠率的效果[15-16]。有研究證實(shí)，針刺三陰交、子宮、關(guān)元、中極、氣海等穴能夠培元固腎，進(jìn)而改善ER[17]。中醫(yī)定向透藥療法取穴氣海、關(guān)元、腎俞，氣海利下焦、行氣散滯，溫補(bǔ)腎陽(yáng)，透極片中淫羊藿、鹿角溫補(bǔ)腎陽(yáng)，滋補(bǔ)肝腎精血；菟絲子、枸杞子滋補(bǔ)肝腎之陰，養(yǎng)血調(diào)經(jīng)，補(bǔ)益先天之腎精，并培補(bǔ)后天脾臟；熟地黃補(bǔ)血滋陰，可助腎精化生，滋養(yǎng)胞宮胞脈[18]。

本研究采用溫針灸聯(lián)合透藥療法治療TE，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，治療組子宮內(nèi)膜血流及子宮內(nèi)膜形態(tài)顯著改善，子宮內(nèi)膜厚度明顯增厚，改善了內(nèi)膜微環(huán)境，臨床妊娠率和胚胎種植率顯著提高，與既往研究報(bào)道結(jié)果一致[19]，驗(yàn)證了這種聯(lián)合療法的治療功效。

本研究雖然獲得了一定的治療效果，但兩組中仍有部分患者因治療后內(nèi)膜不達(dá)標(biāo)，無(wú)法進(jìn)行胚胎移植或曾經(jīng)嘗試后失敗，其中多數(shù)內(nèi)膜極其菲薄。目前臨床上將子宮內(nèi)膜厚度不足5 mm者作為重度薄型子宮內(nèi)膜的診斷標(biāo)準(zhǔn)；當(dāng)基底層受到嚴(yán)重?fù)p傷時(shí)，大部分基底層被單層上皮、纖維組織替代，對(duì)激素刺激無(wú)反應(yīng)，導(dǎo)致內(nèi)膜功能層難以再生，此為頑固型薄型子宮內(nèi)膜[20]。這部分患者仍需探索其他更有效的治療方法。另外，本研究的樣本量有限，影響了研究結(jié)論的可信度，本課題組將繼續(xù)積累研究數(shù)據(jù)，期望為T(mén)E的治療提供更可靠的依據(jù)。