李思彤 張 毅 葉 剛 向 俊 牟俊英 姚娜娜 朱賢林

1湖北醫(yī)藥學(xué)院 湖北 十堰 442000；

2恩施土家族苗族自治州中心醫(yī)院麻醉科 湖北 恩施 445000

胃腸鏡檢查作為診斷胃腸道疾病的金標(biāo)準(zhǔn)［1］，是胃腸道早期疾病篩查的一種有效方法。與傳統(tǒng)胃腸鏡檢查相比，無痛胃腸鏡通過使用麻醉性鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥物使患者處于睡眠狀態(tài)，不僅縮短了操作時(shí)間、減輕患者痛苦，還提高了內(nèi)鏡檢查的準(zhǔn)確度［2］。近期一份調(diào)查研究顯示，我國(guó)有65.1%的醫(yī)療單位開展了無痛胃腸鏡檢查，其中三級(jí)醫(yī)院的實(shí)施率達(dá)到93.3%［3］。臨床用于無痛胃腸鏡麻醉的藥物主要有丙泊酚、咪達(dá)唑侖、依托咪酯及阿片類鎮(zhèn)痛藥等，其中以丙泊酚聯(lián)合舒芬太尼應(yīng)用最廣泛［4?8］。然而丙泊酚有明顯的呼吸、循環(huán)抑制作用［9］，應(yīng)用在胃腸鏡檢查時(shí)呼吸和循環(huán)系統(tǒng)的不良反應(yīng)發(fā)生率較高［9，10］，老年患者身體機(jī)能減退，對(duì)麻醉耐受能力減弱，以丙泊酚為主的麻醉安全性和耐受性均不高。瑞馬唑侖屬于苯二氮?類，因鎮(zhèn)靜起效快、恢復(fù)時(shí)間短、呼吸、循環(huán)系統(tǒng)抑制較輕等特點(diǎn)［11，12］，有望廣泛應(yīng)用在無痛胃腸鏡檢查上。本研究采用甲苯磺酸瑞馬唑侖聯(lián)合舒芬太尼用于老年患者無痛結(jié)腸鏡檢查或治療，觀察其鎮(zhèn)靜有效性和安全性，為下一步優(yōu)化臨床用藥提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取湖北省恩施土家族苗族自治州中心醫(yī)院2020年12月—2021年3月門診預(yù)約無痛結(jié)直腸鏡檢查的76例患者，男41例，女35例，年齡65～74歲，ASA 分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)?；颊吒?、腎功能正常，高血壓控制良好，無甲亢、糖尿病及嚴(yán)重的呼吸和心腦血管系統(tǒng)疾病。排除癲癇病史、精神系統(tǒng)疾病及認(rèn)知功能障礙等患者。采用隨機(jī)數(shù)字表聯(lián)合信封分配隱藏方法，將患者隨機(jī)分為對(duì)照組（丙泊酚組）和試驗(yàn)組（瑞馬唑侖組）兩組，每組38例。本研究經(jīng)恩施州土家族苗族中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)：2020?007?01），并已在中國(guó)國(guó)家臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)（注冊(cè)號(hào)：ChiCTR2000040398），參與試驗(yàn)的患者均簽署知情同意書。

1.2 麻醉方法患者入室后常規(guī)監(jiān)護(hù)心電圖（ECG）、無創(chuàng)血壓（BP）、脈搏氧飽合度（SpO2），建立靜脈通道并鼻導(dǎo)管吸氧2 L/min。對(duì)照組麻醉誘導(dǎo)采用舒芬太尼0.1 μg/kg（批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字01A11331；規(guī)格：1 mL，50 μg；宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司）、丙泊酚0.5～1.5 mg/kg（批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20030115；規(guī)格：20 mL，200 mg；四川國(guó)瑞藥業(yè)有限責(zé)任公司）緩慢靜脈注射，術(shù)中以丙泊酚3～5 mg/（kg·h）的速度靜脈泵注維持麻醉；試驗(yàn)組采用舒芬太尼0.1 μg/kg、甲苯磺酸瑞馬唑侖（簡(jiǎn)稱瑞馬唑 侖）0.05～0.15 mg/kg（ 批 號(hào)：國(guó) 藥 準(zhǔn) 字H20190034；規(guī)格：36 mg；恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）緩慢靜脈注射麻醉誘導(dǎo)，術(shù)中以甲苯磺酸瑞馬唑侖0.3～0.5 mg/（kg·h）的速度靜脈泵注維持麻醉。兩組患者均于手術(shù)結(jié)束前10 min 停藥，如果麻醉過程中患者鎮(zhèn)靜深度不能滿足手術(shù)要求，則追加丙泊酚20 mg/次或瑞馬唑侖2 mg/次（如果15 min 內(nèi)追加次數(shù)超過5 次，則記錄為鎮(zhèn)靜失敗，并采用依托咪酯替代鎮(zhèn)靜）。鎮(zhèn)靜深度采用改良警覺/鎮(zhèn)靜評(píng)分（MOAA/S 評(píng)分）［13］：進(jìn)鏡時(shí)MOAA/S≤2 分，檢查過程中MOAA/S≤3 分為準(zhǔn)。術(shù)中維持呼吸、循環(huán)穩(wěn)定，若出現(xiàn)低血壓或心動(dòng)過緩，則靜脈注射麻黃堿10 mg 或阿托品0.25～0.5 mg；若出現(xiàn)呼吸抑制，則面罩加壓給氧輔助呼吸。檢查結(jié)束后所有患者送入觀察室進(jìn)一步監(jiān)測(cè)，待患者Chung's 離院評(píng)分［14］超過9 分時(shí)才能離院。

1.3 觀察指標(biāo)鎮(zhèn)靜有效率、腸鏡檢查時(shí)插管耐受評(píng)分、蘇醒時(shí)間、蘇醒后Chung's 評(píng)分≥9 分的時(shí)間，以及低血壓、呼吸抑制、頭暈、惡心、嘔吐、注射痛、術(shù)后躁動(dòng)等不良事件發(fā)生率，并記錄兩組組患者入室后（T0）、麻醉誘導(dǎo)完成后（T1）、腸鏡進(jìn)入肛門（T2）、腸鏡至回盲部（T3）、退鏡結(jié)束（T4）、檢查結(jié)束 后5 min（T5）的 心 率（HR）、平 均 動(dòng) 脈 血 壓（MAP）、脈搏氧飽和度（SpO2）的變化。

1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（1）低血壓：收縮壓較基礎(chǔ)值降低20% 或<90 mmHg；（2）心 動(dòng) 過 緩（HR<50 次/min）；（3）呼吸抑制：呼吸頻率<8 次/min 或SpO2<90%；（4）插管耐受評(píng)分：合作性好1 分，輕度抵抗2分，嚴(yán)重抵抗3 分；（5）蘇醒時(shí)間：當(dāng)停藥后連續(xù)3 次MOAA/S=5 分 時(shí)（1 次/min），則 停 藥 至 第1 次MOAA/S=5 分的時(shí)間為蘇醒時(shí)間；（6）鎮(zhèn)靜有效率：鎮(zhèn)靜有效需要同時(shí)滿足順利完成結(jié)腸鏡檢查、鏡檢過程中MOAA/S≤3 分、未用其他補(bǔ)救藥物鎮(zhèn)靜藥物這3 個(gè)條件。

1.5 樣本量的計(jì)算采用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行樣本量估算，根據(jù)前期研究發(fā)現(xiàn)，無痛消化道內(nèi)鏡鎮(zhèn)靜麻醉中瑞馬唑侖低血壓的發(fā)生率為13.03%，而丙泊酚低血壓的發(fā)生率為42.86%［15］。取α=0.05，β=0.8，考慮約5%的失訪率，最終每組樣本量為38例。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不同時(shí)間點(diǎn)重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)采用重復(fù)測(cè)量方差分析；計(jì)數(shù)資料采用百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者在年齡、性別、身高、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、ASA 分級(jí)、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中輸液量方面進(jìn)行比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），見表1。

表1 兩組患者基線資料的比較(n=38,±s)

表1 兩組患者基線資料的比較(n=38,±s)

指標(biāo)年齡（歲）性別（男/女）身高（cm）體質(zhì)量（kg）BMI（kg/m2）ASA（Ⅰ～Ⅱ）手術(shù)時(shí)間（min）輸液量（mL）瑞馬唑侖組68.12±2.91 23/15 162.25±7.86 60.70±9.50 23.14±3.80 22/16 19.98±5.58 165.79±46.29丙泊酚組68.23±3.00 18/20 161.00±8.94 63.15±8.80 24.29±4.73 25/13 21.75±5.31 180.53±44.07 t/χ2-1.380 1.408 0.664-1.197-1.212 1.795-1.458-1.458 P 0.168 0.235 0.508 0.235 0.233 0.180 0.149 0.149

2.2 瑞馬唑侖和丙泊酚的鎮(zhèn)靜有效率均為100%，與丙泊酚組相比，瑞馬唑侖組的蘇醒時(shí)間和達(dá)到離院標(biāo)準(zhǔn)時(shí)間明顯更短（P<0.05），見表2。

表2 兩組患者鎮(zhèn)靜有效率、鎮(zhèn)靜起效時(shí)間、蘇醒時(shí)間及達(dá)到離院標(biāo)準(zhǔn)時(shí)間的比較(n=38,±s)

表2 兩組患者鎮(zhèn)靜有效率、鎮(zhèn)靜起效時(shí)間、蘇醒時(shí)間及達(dá)到離院標(biāo)準(zhǔn)時(shí)間的比較(n=38,±s)

指標(biāo)鎮(zhèn)靜有效率[例（%）]蘇醒時(shí)間（min）達(dá)到離院標(biāo)準(zhǔn)時(shí)間（min）瑞馬唑侖組38（100.0）8.01±2.99 10.07±3.43丙泊酚組38（100.0）9.41±3.42 14.53±3.71 t/χ2--1.401-17.748 P-<0.001<0.001

2.3 對(duì)兩組患者HR、MAP、SpO2比較發(fā)現(xiàn)，麻醉誘導(dǎo)完成后兩組患者的HR、MAP、SpO2均經(jīng)歷了先下降后逐步升高的變化趨勢(shì)，其低值主要集中在T1時(shí)間點(diǎn)。與丙泊酚相比，瑞馬唑侖組的HR、MAP、SpO2變化相對(duì)較小，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P組間=0.044，P組間=0.045，P組間<0.001），且時(shí) 間與分組之間存在交互效應(yīng)（P時(shí)間×組間<0.05），見表3。

表3 兩組患者各觀察時(shí)間點(diǎn)HR、MAP、SpO2的比較(n=38,±s)

表3 兩組患者各觀察時(shí)間點(diǎn)HR、MAP、SpO2的比較(n=38,±s)

在同一時(shí)間點(diǎn)與丙泊酚組相比，*P<0.05

指標(biāo)HR（次/min）MAP(mmHg)SpO2（%）組別瑞馬唑侖組丙泊酚組F組間=4.186，P組間=0.044；F時(shí)間×組間=3.720，P時(shí)間×組間=0.013；F時(shí)間=22.899，P時(shí)間<0.001瑞馬唑侖組丙泊酚組F組間=4.142，P組間=0.045；F時(shí)間×組間=39.796，P時(shí)間×組間<0.001；F時(shí)間=85.838，P時(shí)間<0.001瑞馬唑侖組丙泊酚組F組間=13.708，P組間<0.001；F時(shí)間×組間=10.634，P時(shí)間×組間<0.001；F時(shí)間=11.523，P時(shí)間<0.001 T0 78.1±13.5 77.1±10.6 87.5±9.3 89.7±12.0 99.7±0.8 99.9±0.5 T1 75.6±13.1*68.0±9.9 84.0±8.2*66.0±11.5 99.6±1.1*94.4±8.1 T2 73.0±15.3*66.4±9.5 77.7±10.4*70.9±11.4 99.3±1.5 98.9±3.4 T3 73.1±15.0*66.2±11.2 79.6±10.4 75.1±8.9 99.7±1.6 98.9±3.4 T4 72.5±13.5*66.7±9.7 81.5±8.4 81.0±9.8 99.8±0.6 99.7±0.9 T5 75.3±12.8 71.9±10.8 83.6±8.8 86.4±9.9 99.8±0.8 99.9±0.5

2.4 對(duì)兩組患者M(jìn)OAA/S 評(píng)分和插管耐受評(píng)分的比較發(fā)現(xiàn)，麻醉誘導(dǎo)完成后兩組患者的MOAA/S評(píng)分經(jīng)歷了先下降后逐步升高的變化趨勢(shì)，其最低值主要集中在T2、T3時(shí)間點(diǎn)。與丙泊酚組相比，瑞馬唑侖組的MOAA/S 評(píng)分在T4時(shí)間點(diǎn)明顯更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；與丙泊酚組相比，瑞馬唑侖組的插管耐受評(píng)分在T3、T4兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)均更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表4。

表4 各時(shí)間點(diǎn)MOAA/S 的比較(n=38,±s)

表4 各時(shí)間點(diǎn)MOAA/S 的比較(n=38,±s)

在同一時(shí)間點(diǎn)與丙泊酚組相比，*P<0.05

指標(biāo)MOAA/S 評(píng)分插管耐受評(píng)分組別瑞馬唑侖組丙泊酚組F組間=19.399，P組間<0.001；F時(shí)間×組間=11.529，P時(shí)間×組間<0.001；F時(shí)間=666.666，P時(shí)間<0.001瑞馬唑侖組丙泊酚組F組間=10.268，P組間=0.002；F時(shí)間×組間=0.415，P時(shí)間×組間=0.653；F時(shí)間=2.194，P時(shí)間=0.117 T0 5.0±0.0 4.9±0.2--T1 2.1±0.7 2.0±0.8--T2 1.0±0.3 1.0±0.0 1.1±0.3 1.2±0.4 T3 1.0±0.0 1.0±0.2 1.0±0.0 1.2±0.4 T4 3.5±0.7*2.3±1.3 1.0±0.0*1.1±0.3 T5 4.8±0.5 4.5±0.9--

2.5 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生率顯示，瑞馬唑侖組患者低血壓、呼吸抑制、頭暈、惡心、嘔吐、注射痛發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表5。

表5 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生率的比較[n=38,例(%)]

3 討論

本研究結(jié)果顯示，瑞馬唑侖組患者與丙泊酚組患者鎮(zhèn)靜成功率都是100%，但瑞馬唑侖組患者檢查過程中循環(huán)波動(dòng)較小、插管耐受評(píng)分更低。與丙泊酚相比，瑞馬唑侖的蘇醒時(shí)間和達(dá)到離院標(biāo)準(zhǔn)的時(shí)間明顯更短；在鎮(zhèn)靜過程中低血壓、呼吸抑制、頭暈、惡心嘔吐及注射痛等并發(fā)癥發(fā)生率也都明顯低于丙泊酚，安全性更高。

行無痛結(jié)腸鏡檢查時(shí)患者處于麻醉鎮(zhèn)靜狀態(tài)下，不僅滿足了無痛的需求，也提高了內(nèi)鏡檢查的準(zhǔn)確性［16］。老年患者身體機(jī)能減退，對(duì)麻醉耐受性不高，麻醉平穩(wěn)至關(guān)重要。由于結(jié)腸鏡檢查一般在門診進(jìn)行，周轉(zhuǎn)速度快，保證有效的鎮(zhèn)靜成功率和縮短患者恢復(fù)時(shí)間也顯得尤為重要。本研究中瑞馬唑侖的鎮(zhèn)靜有效率與丙泊酚不存在差異，但患者在檢查過程中更耐受插管，舒適度更好：在兩組患者鎮(zhèn)靜深度一致的條件下，瑞馬唑侖組患者在腸鏡進(jìn)入肛門、回盲部時(shí)的插管耐受評(píng)分均低于丙泊酚組，基本不存在抵抗。我們也發(fā)現(xiàn)瑞馬唑侖組患者蘇醒時(shí)間和達(dá)到離院標(biāo)準(zhǔn)的時(shí)間均遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于丙泊酚組，這可能與與瑞馬唑侖獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)。作為咪達(dá)唑侖的類似物，在咪達(dá)唑侖的結(jié)構(gòu)上引入可以代謝的丙酸甲酯側(cè)鏈，從而得到一個(gè)新型的超短效鎮(zhèn)靜藥物瑞馬唑侖。前期臨床研究表明，瑞馬唑侖在體內(nèi)不依賴肝腎代謝，主要通過非特異性酯酶快速水解為唑侖丙酸，而唑侖丙酸對(duì)GABAA受體的親和力僅為瑞馬唑侖的1/400，幾乎不具有藥理活性，這意味著即使在持續(xù)應(yīng)用瑞馬唑侖的情況下，其在體內(nèi)蓄積的可能性仍較低［17］。所以患者蘇醒時(shí)間短、恢復(fù)也快，鎮(zhèn)靜過程中也更為舒適，患者頭暈、惡心嘔吐及注射痛的發(fā)生率也明顯低于丙泊酚組。

前期研究已經(jīng)證實(shí)，瑞馬唑侖可安全有效地用于消化道內(nèi)窺鏡檢查患者鎮(zhèn)靜［12］。雖然丙泊酚是目前國(guó)內(nèi)外用于消化道內(nèi)鏡檢查麻醉的首選藥物，但因其較強(qiáng)的呼吸、循環(huán)抑制效應(yīng)而備受爭(zhēng)議。Clarke 等［9］在一項(xiàng)大樣本（28 472）研究中發(fā)現(xiàn)咪達(dá)唑侖和丙泊酚用于胃腸道內(nèi)鏡檢查鎮(zhèn)靜，丙泊酚組患者嚴(yán)重不良事件發(fā)生率較高，尤其表現(xiàn)為低血壓和呼吸抑制。這可能是因?yàn)楸捶咏档土嘶颊邔?duì)中樞化學(xué)感受器敏感性，繼而產(chǎn)生心肺抑制作用［9］。動(dòng)物研究表明，0.37～2.21 mg/kg 的瑞馬唑侖可以誘導(dǎo)鎮(zhèn)靜9～25 min，而無明顯呼吸、循環(huán)抑制效應(yīng)［17］。在本研究中，瑞馬唑侖組患者低血壓發(fā)生率（7.9%）遠(yuǎn)低于丙泊酚組（28.9%），而瑞馬唑侖組患者呼吸抑制發(fā)生率（2.6%）也明顯小于丙泊酚組（15.8%），對(duì)呼吸、循環(huán)的抑制很小，這都與前期研究成果是吻合的。

一項(xiàng)對(duì)比瑞馬唑侖和丙泊酚用于腸鏡鎮(zhèn)靜的Ⅲ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，其丙泊酚和瑞馬唑侖的低血壓發(fā)生率分別為42.86%和13.04%［15］，均高于本研究結(jié)果（28.9%和7.9%），這可能與本實(shí)驗(yàn)的鎮(zhèn)靜深度和給藥方案有關(guān)。上述研究采取單劑量追加的給藥方式，以維持進(jìn)鏡時(shí)MOAA/S≤3 分，全程MOAA/S≤4 分的鎮(zhèn)靜深度［15，18］，而本研究在麻醉誘導(dǎo)完成后采用持續(xù)靜脈泵注給藥的方式，以維持進(jìn)鏡時(shí)MOAA/S≤3 分，全程鎮(zhèn)靜深度MOAA/S≤3 分。這是因?yàn)槲覀冊(cè)陬A(yù)實(shí)驗(yàn)階段發(fā)現(xiàn)，MOAA/S>3 分時(shí)，較高比例的患者因腸鏡刺激較大以致蘇醒，影響了內(nèi)鏡醫(yī)生的操作，因此我們適度加深了鎮(zhèn)靜深度。從理論上講，加深麻醉深度可能增加患者呼吸、循環(huán)的抑制，但本研究的結(jié)果卻完全相反，這可能歸功于持續(xù)泵注的給藥方式，泵注給藥時(shí)血藥濃度更加平穩(wěn)，循環(huán)波動(dòng)也就較小。本研究的結(jié)果提示，對(duì)于操作時(shí)間偏長(zhǎng)的內(nèi)鏡麻醉鎮(zhèn)靜來說，持續(xù)泵注給藥將有利于降低藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率，增加了麻醉安全性，也避免了追加給藥維持鎮(zhèn)靜產(chǎn)生的個(gè)體差異。

綜上所述，瑞馬唑侖用于老年患者結(jié)直腸鏡檢查的麻醉鎮(zhèn)靜，有效性和安全性均比較高。瑞馬唑侖的鎮(zhèn)靜有效率與丙泊酚不存在差異，但對(duì)呼吸和循環(huán)系統(tǒng)的抑制作用更小，舒適性更好、安全性更高。但本試驗(yàn)數(shù)據(jù)來源于單中心研究，且病例數(shù)有限，精確的結(jié)論可能還需要進(jìn)一步開展多中心、大樣本的臨床研究。