唐芙蓉，黃興，陳力，王丹青

( 1.四川大學華西第二醫(yī)院婦產科，成都 610041；2.出生缺陷與相關婦兒疾病教育部重點實驗室，成都 610041；3.四川大學華西第二醫(yī)院藥學部/循證藥學中心，成都 610041)

宮內節(jié)育器( intrauterine device，IUD) 是當今世界應用廣泛的一種避孕措施。早在19世紀70年代，左炔諾孕酮宮內節(jié)育系統(tǒng)(levonorgestrel intrauterine system，LNG-IUS)作為一種有效的避孕方式受到人們重視[1]。當前LNG-IUS在美國上市的主要有Mirena(2000年12月獲批上市)、Liletta(2015年2月獲批上市)兩種商品，它們均含左炔諾孕酮52 mg。置入宮腔后，LNG-IUS可緩慢而穩(wěn)定地釋放低劑量左炔諾孕酮，使宮腔局部孕激素濃度遠遠高于血循環(huán)濃度，從而顯著抑制子宮內膜增生[2]，有效期長達5年。除用于避孕外，目前LNG-IUS還廣泛用于治療子宮內膜息肉、子宮內膜增生、非器質性月經量過多、子宮腺肌癥、子宮內膜異位癥等疾病，為廣大女性患者帶來了福音。

隨著LNG-IUS的不斷推廣和應用，其不良事件(adverse events，ADEs)也受到廣泛關注。但目前筆者尚未見國內LNG-IUS相關ADEs信號(adverse drug events signals，ADEs signals)挖掘的研究報道。本研究擬通過檢索美國食品藥品管理局(FDA)ADEs報告系統(tǒng)(FDA Adverse Event Reporting System，F(xiàn)AERS)數(shù)據(jù)庫中LNG-IUS ADEs報告，利用比例失衡法對報告進行數(shù)據(jù)挖掘，將挖掘到的ADEs信號與藥品說明書比對，得到說明書中未收錄的、但信號強度較高的ADEs，以期為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1數(shù)據(jù)來源 本研究所用數(shù)據(jù)庫為FAERS數(shù)據(jù)庫，其數(shù)據(jù)來源于自發(fā)呈報系統(tǒng)(spontaneous reporting system，SRS)，即由報告者自主向ADR數(shù)據(jù)庫上報ADEs信息，報告者可為患者或衛(wèi)生健康人員[3]。提取2016年第一季度(2016Q1)至2021年第一季度(2021Q1)的ASCⅡ數(shù)據(jù)，導入MYSQL軟件中，并根據(jù)個人信息記錄數(shù)據(jù)表對患者信息進行去重，共得到“首要懷疑(primary suspect，PS)藥物”的ADEs報告7 227 588例次。

1.2數(shù)據(jù)篩選 以FDA批準藥品名稱為標準，以LNG-IUS通用名“l(fā)evonorgestrel intrauterine system”及商品名“Mirena”“Liletta” 為關鍵檢索詞，在MYSQL軟件中進行模糊查詢，篩選出其中用藥名稱為LNG-IUS且為首要懷疑藥物的報告。報告數(shù)據(jù)包括人口資料、藥物使用信息、ADEs名稱、結果、報告來源、日期和原發(fā)疾病等內容。限定分析以LNG-IUS為PS藥物ADEs報告，共107 738例次，合并患者編號(primary ID)報告后，共得到報告39 306例。

1.2.1信號生成條件與挖掘方法 目前國內外常用藥品ADEs檢測方法主要是比例失衡法，包括報告比值比法(the reporting odds ratio method，ROR)和比例報告比值法(the proportional reporting ratio method，PRR)。本研究采用基于四格表的比例失衡法進行信號挖掘(表1)，該方法通過比較藥品ADEs SRS中目標藥物某一事件發(fā)生比例與其他所有藥物目標事件發(fā)生比例(背景數(shù)據(jù))，研究該目標藥物與事件之間統(tǒng)計學聯(lián)系，以檢測潛在ADEs信號[4]。如果目標藥物與ADEs之間頻次和信號強度均大于閾值，則稱為失衡(disproportionality)，此時提示生成1個信號，計算得到的ROR值和PRR值數(shù)值越大表示信號越強，提示目標藥物越可能與目標ADEs存在關聯(lián)，但并不代表二者之間一定存在可疑因果關系[5-6]。

表1 比例失衡法四格表

χ2=(ad-bc)2(a+b+c+d)/(a+b)(a+c)(b+d)(c+d)

1.2.2數(shù)據(jù)篩選與計算 將提取到的107 738例次以LNG-IUS為PS藥品的ADEs報告中同名首選術語(preferred term，PT)合并，共得到ADEs2735種，篩選出其中報告例次≥3的ADEs，ROR95%CI下限>1，PRR>2，χ2>4。記錄相應的報告例次，即四格表(表2)中的a值，統(tǒng)計四格表中其余各值，按相應公式計算對應的ROR值、PRR值及各自95%CI下限。

1.2.3標準化 采用《ICH國際醫(yī)學用語詞典》(Medical Dictionary for Regularly Activities，MedDRA)PT編碼提取的以LNG-IUS為PS藥品的FAERS ADEs數(shù)據(jù)，映射到對應的系統(tǒng)器官分類(system organ class，SOC)完成ADEs國際術語標準化。

1.2.4信號對比 將篩選出的信號分別按PT頻次及信號強度排序，分別選取排名前50位ADEs信號。對比藥品說明書，手工檢索未載入說明書的ADEs信號。

2 結果

2.1藥品ADEs報告基本特征 2016Q1至2021Q1藥物ADEs背景信息共7 227 588個，首要懷疑藥物與LNG-IUS相關的ADEs報告107 738例次，合并患者相同ID后得到報告39 306例(ADEs報告病例基本特征見表2)。

表2 FAERS中LNG-IUS相關ADEs報告病例基本特征

2.2ADEs檢測結果 經ROR法和PRR法以a≥3、ROR95%CI下限>1、PRR>2且χ2>4為篩選條件對ADEs逐一進行信號檢測，共檢測到LNG-IUS的ADEs信號483個，來自于107 738例次ADEs報告，共涉及SOC24個。參照各SOC下信號種類數(shù)進行分類排序，前5的SOC有：生殖系統(tǒng)及乳腺疾病，各類損傷、中毒及手術并發(fā)癥，精神病類，感染及侵染類疾病，妊娠期、產褥期及圍產期狀況(圖1)。

圖1 LNG-IUS相關ADEs累及SOC

檢測結果顯示，SOC“產品問題”ADEs累計報告例次最多(22 417/107 738)，其次信號報告例次較多的SOC依次為生殖系統(tǒng)及乳腺疾病(15 180/107 738)，各類損傷、中毒及手術并發(fā)癥(11 718/107 738)，全身性疾病及給藥部位各種反應(11 370/107 738)，精神病類(10 358/107 738)。對LNG-IUS的ROR和ADEs發(fā)生頻次排名前50位的ADEs信號進行分析，最終獲得信號81個，其中19個信號的發(fā)生頻次與信號強度均排在前50(表3)。

表3 信號強度和報告數(shù)排名前50位的LNG-IUS相關ADEs信號

將本次研究中挖掘到的ADEs與藥品說明書收錄總結的ADEs進行對比，比較剔除用語不同但表達意思相同或相近的ADEs，得到未在說明書中出現(xiàn)的ADEs信號14個，涉及SOC8個。在已知年齡的報告中，按<18歲、18～50歲，以及>50歲統(tǒng)計各ADEs信號頻次(表4)。

表4 藥物說明書中未提及的ADEs信號的頻次及年齡分布

3 討論

筆者在本研究采用ROR法和PRR法對FAERS數(shù)據(jù)庫2016Q1至2021Q1的ADEs進行數(shù)據(jù)挖掘，得到LNG-IUSADEs信號與已知相關安全信息基本一致。對LNG-IUS的ROR和ADEs發(fā)生頻次排名前50位的ADEs信號進行分析，得到未在說明書中出現(xiàn)的ADEs信號14個，涉及SOC8個。因LNG-IUS使用者大多為育齡期女性，LNG-IUS說明書未提及的ADEs信號也集中在18～50歲。

3.1生殖系統(tǒng)及乳腺疾病 在生殖系統(tǒng)及乳腺疾病新的ADEs信號中，子宮頸狹窄信號強度較強。有研究[7]指出，導致IUD取出困難的原因主要是宮頸狹窄及子宮萎縮程度隨著閉經年限增加而大致上升。一項隨機對照試驗顯示[8]，LNG-IUS的使用可降低血清抑制素B水平。抑制素B代表卵巢竇房卵泡數(shù)量，其減少可能是卵巢儲備下降的最早標志[9]。由于卵巢儲備功能降低，卵巢功能減退可能提前出現(xiàn)，雌激素水平下降，子宮體及宮頸均萎縮變硬。臨床工作中，圍絕經期婦女放置LNG-IUS后，可關注患者潮熱、盜汗等絕經綜合征癥狀是否提前出現(xiàn)或加重；由于LNG-INS對卵巢功能及子宮頸狀態(tài)可能造成影響，圍絕經期或絕經后婦女取環(huán)時，可考慮以有效措施軟化宮頸，提高取環(huán)手術成功率，減輕取環(huán)痛苦[10]。

3.2耳及迷路類疾病、眼器官疾病及各類神經系統(tǒng)疾 眩暈、耳鳴、視物模糊、顱內壓增高等耳及迷路類疾病、眼器官疾病及各類神經系統(tǒng)疾病的ADEs信號或許與假性腦瘤(pseudotumor cerebri，PTC)有關。國外有研究者曾進行一項回顧性分析，指出使用LNG-IUS可能使育齡期女性患PTC風險增加[11-12]。PTC常見于肥胖育齡期婦女，是一種無明顯病理學基礎以及無靜脈血栓形成證據(jù)的顱內壓增高狀態(tài)，常表現(xiàn)為頭痛、耳鳴、短暫性視覺障礙[11]。LNG-IUS可引起體質量增加，而肥胖為 PTC風險因素之一。由于本研究基于FAERS數(shù)據(jù)庫信號挖掘，無法獲取所有LNG-IUS使用者的體質量指數(shù)(body mass index，BMI)、輔助檢查等相關信息，無法明確LNG-IUS使用過程中是否確診PTC。但結合本研究，可認為耳鳴、視物模糊等癥狀仍可能是LNG-IUS潛在的ADEs。但如果有PTC風險的女性需要避孕，LNG-IUS仍應被視為一種有效的避孕方式[12]。

3.3精神病類 一項觀察性研究[13]關注了使用LNG-IUS女性生活質量及抑郁癥狀的變化。研究者們對120例因月經過多而使用LNG-IUS的女性進行了6個月的隨訪，最后得出LNG-IUS治療月經過多可提高患者生活質量的結論，而在6個月內這些女性抑郁評分并未顯著增加。盡管如此，BITZER等[14]認為，情緒癥狀等全身性影響是LNG-IUS已知的風險，所有LNG-IUS產品的說明書中均有所反映。建議臨床使用LNG-IUS前，可結合心理咨詢，識別出有情緒癥狀風險的人群；將其有效性、益處以及可能的ADEs作為患者知情的一部分，以提高人們對使用LNG-IUS的情緒癥狀潛在風險的認識。后續(xù)隨訪過程中，醫(yī)師可著重關注這類患者的情緒變化。

3.4其他 關于環(huán)形電切術及內膜活檢，在已知年齡的病例中均發(fā)生在18～50歲人群。推測原因可能是LNG-IUS用于治療子宮內膜增生等疾病[15]，臨床有部分患者因子宮內膜增生行診刮，LNG-IUS治療后復查宮腔鏡或診刮明確病情。而習慣性流產、受孕產物滯留，由于無法獲取孕產次及既往清宮史等臨床信息，可能與國內外對癥狀的描述用語差異有關。

4 結論

筆者通過本研究，共挖掘到關于LNG-IUS未在說明書中出現(xiàn)的ADEs信號14個，涉及系統(tǒng)分類8個。出現(xiàn)相關ADEs信號的年齡段主要集中在18～50歲。新的ADEs信號可能與直接使用LNG-IUS有關，需后續(xù)相關機制研究及臨床實踐證實。在臨床用藥中，需加強對LNG-IUS相關ADEs的監(jiān)測。如發(fā)生較明顯ADEs，可適時采取干預措施。

5 研究局限性

本研究中FAERS數(shù)據(jù)庫是基于自發(fā)呈報的數(shù)據(jù)庫，特點是樣本量大，表述用語和上報人群多樣化，覆蓋范圍廣。FAERS自發(fā)呈報存在漏報可能；與臨床試驗數(shù)據(jù)不同，F(xiàn)AERS數(shù)據(jù)是在患者治療后出現(xiàn)ADEs時報告的，無法獲取LNG-IUS相關ADEs的全部信息及既往相關病史，難以進行完整分析。信號檢測出現(xiàn)比例失衡時，僅表示不良反應與藥物存在統(tǒng)計學關聯(lián)，最終結果仍需要進一步研究證實；由于無法獲得LNG-IUS使用量相關信息，僅能獲得構成比而無法獲知ADEs發(fā)生率；本次分析ADEs報告主要來自美國，ADEs發(fā)生與中國可能存在一定偏差，但可以為LNG-IUS在亞洲人群中的用藥安全性評估提供參考[16]。