劉艷鑫，鄒劍，董長(zhǎng)江，舒亞民，何緒成，吳攀，陳力

(1.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院藥學(xué)部/循證藥學(xué)中心，成都 610041；2.出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都 610041；3.四川省彭州市人民醫(yī)院藥學(xué)部，彭州 611930；4.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 430030；5.四川省彭州市第二人民醫(yī)院藥劑科，彭州 611934；6.四川省邛崍市婦幼保健計(jì)劃生育服務(wù)中心，邛崍 611530)

目前全球有糖尿病患者約4.63億例，其中中國(guó)糖尿病患者總數(shù)約1.16億例，排名世界第一[1]。2013年一項(xiàng)包含近20萬(wàn)成人的調(diào)研顯示，中國(guó)糖尿病總患病率約10.9%[2]。近年來(lái)，雖然糖尿病治療取得一定進(jìn)展，但通常仍無(wú)法實(shí)現(xiàn)最佳血糖控制。許多抗糖尿病藥物可導(dǎo)致低血糖和體質(zhì)量增加，這可能影響治療實(shí)施和藥物長(zhǎng)期應(yīng)用[3]。而胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑(glucagon-like peptide-1 receptor agonists，GLP-1RAs)因可同時(shí)降低2型糖尿病患者血糖和體質(zhì)量，且不易發(fā)生低血糖，得到越來(lái)越廣泛的應(yīng)用[4]。

GLP-1RAs屬于腸促胰素類(lèi)藥物，可通過(guò)增加葡萄糖依賴(lài)性胰島素分泌、減慢胃排空、降低餐后胰高血糖素、減少食物攝入量等機(jī)制來(lái)控制血糖[5]。臨床常見(jiàn)GLP-1RAs包括艾塞那肽、度拉糖肽、利拉魯肽和利司那肽，盡管它們具有相同作用機(jī)制，但有效性與安全性等具有一定差異[4，6-7]。

美國(guó)食品藥品管理局(FDA)不良事件報(bào)告系統(tǒng)(FDA adverse event reporting system，F(xiàn)AERS)是一個(gè)用于收集自發(fā)呈報(bào)的藥物不良事件(adverse drug event，ADE)信息的數(shù)據(jù)庫(kù)，因其數(shù)據(jù)量大、數(shù)據(jù)信息多樣且對(duì)公眾免費(fèi)開(kāi)放，常被用于ADE信號(hào)挖掘研究[8]。

筆者在本研究通過(guò)分析FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)有關(guān)GLP-1RAs的ADE信息，挖掘其潛在ADE，以期為優(yōu)化患者治療方案、預(yù)防和應(yīng)對(duì)藥物ADE提供參考。

1 資料與方法

1.1數(shù)據(jù)來(lái)源

1.1.1目標(biāo)ADE源數(shù)據(jù)收集 收集FAERS2017年第一季度至2020年第四季度共16個(gè)季度ADE數(shù)據(jù)，包括患者人口學(xué)和行政信息、藥物/生物信息、ADE、患者結(jié)局、報(bào)告來(lái)源、藥物治療開(kāi)始和結(jié)束日期等，導(dǎo)入 MySQL數(shù)據(jù)庫(kù)軟件。刪除FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)2017年第一季度至2020年第四季度數(shù)據(jù)中的重復(fù)報(bào)告，共獲得首要懷疑藥物為艾塞那肽的ADE66 319例，首要懷疑藥物為度拉糖肽的ADE69 161例，首要懷疑藥物為利拉魯肽的ADE20 620 例，首要懷疑藥物為利司那肽的ADE2972 例。通過(guò)MySQL在“drugname”字段進(jìn)行模糊匹配，以“BYDUREON”“BYETTA”“EXENATIDE”匹配艾塞那肽，以“DULAGLUTIDE”“TRULICITY”匹配度拉糖肽，以“LIRAGLUTIDE”“SAXENDA”“VICTOZA”“XULTOPHY”匹配利拉魯肽，以“LIXISENATIDE”“ADLYXIN”“SOLIQUA”“LYXUMIA”匹配利司那肽，從中篩選出以各個(gè)藥物為首要懷疑藥物的報(bào)告。

1.1.2藥品ADE編碼系統(tǒng) FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)中ADE均采用由人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)理事會(huì)(International Council for Harmonization，ICH)編制的《ICH國(guó)際醫(yī)學(xué)用語(yǔ)詞典》(Medical Dictionary for Regularly Activities，MedDRA)中首選語(yǔ)(preferred terms，PT)進(jìn)行編碼[9]。

1.2信號(hào)挖掘方法 本研究選用報(bào)告比值比法(reporting odds ratio，ROR)和綜合標(biāo)準(zhǔn)法(medicines and healthcare products regulatory agency，MHRA)進(jìn)行ADE數(shù)據(jù)挖掘，該方法基于比例失衡法四格表(表1)，利用相應(yīng)的公式計(jì)算ROR值和比例報(bào)告比值(proportional reporting ratio，PRR)[10-12]，再通過(guò)設(shè)定的閾值篩選有信號(hào)的PT(表2)。所有統(tǒng)計(jì)分析均使用Microsoft Excel 2019版完成。

表1 比例失衡法四格表

表2 ROR法與MHRA法公式及閾值

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用MedDRA23.1版軟件對(duì)篩選的數(shù)據(jù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，合并中文含義相同的PT，記錄PT總報(bào)告數(shù)，即四格表中a值；再通過(guò)對(duì)應(yīng)“所有藥物產(chǎn)生的所有ADE”統(tǒng)計(jì)并計(jì)算出四格表中相應(yīng)b、 c、 d值；通過(guò)相應(yīng)公式計(jì)算ROR 值、PRR值和95%CI下限。ROR法中報(bào)告數(shù)a≥3，且ROR95%CI下限>1，則為1個(gè)信號(hào)；MHRA法中報(bào)告數(shù)a≥3，且PRR>2，卡方>4，則為 1個(gè)信號(hào)，篩選出有信號(hào)的PT。

2 結(jié)果

2.1ADE報(bào)告基本情況 刪除重復(fù)報(bào)告，共獲得首要懷疑藥物為艾塞那肽的ADE66 319例，報(bào)告15 675例；首要懷疑藥物為度拉糖肽的ADE 69 161例，報(bào)告29 889例；首要懷疑藥物為利拉魯肽的ADE20 620例，報(bào)告8025例；首要懷疑藥物為利司那肽的ADE 2972例，報(bào)告1324例。上報(bào)國(guó)家、患者性別等基本信息見(jiàn)表3。

表3 4種GLP-1RAs相關(guān)ADE報(bào)告基本信息

2.2ADE信號(hào)累及的系統(tǒng)器官 將4種GLP-1RAs二次篩選后的ADE信號(hào)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，共計(jì)信號(hào)487個(gè)。結(jié)果顯示，GLP-1RAs的ADE信號(hào)累及26個(gè)SOC(MedDRA將SOC分為27個(gè))，本研究?jī)H未累及“免疫系統(tǒng)疾病”這一SOC。艾塞那肽主要集中于全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)(累計(jì)ADE17 757例)，產(chǎn)品問(wèn)題(10 073例)，各類(lèi)損傷、中毒及操作并發(fā)癥(9581例)；度拉糖肽主要集中于胃腸系統(tǒng)疾病(12 302例)、全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)(11 232例)；利拉魯肽主要集中于胃腸系統(tǒng)疾病(4380例)；利司那肽主要集中于各類(lèi)檢查(382例)、各類(lèi)損傷、中毒及操作并發(fā)癥(223例)、全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)(201例)(表4)。

表4 GLP-1RAs累及系統(tǒng)信號(hào)數(shù)與ADE數(shù)

2.3GLP-1RAs ADE信號(hào)差別 GLP-1RAs的ADE主要包括給藥部位反應(yīng)，各類(lèi)損傷及其并發(fā)癥，低血糖、體質(zhì)量降低等檢查指標(biāo)異常，代謝與營(yíng)養(yǎng)疾病，胃腸系統(tǒng)疾病。在給藥部位反應(yīng)方面，艾塞那肽整體呈現(xiàn)出的給藥部位反應(yīng)較大，其中注射部位外滲(ROR 197.98，累計(jì)ADE1787例)、注射部位腫塊(ROR 69.13，n=2487例)、注射部位出血(ROR 58.27，n=3094例)與艾塞那肽關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)；在各類(lèi)檢查方面，利司那肽與血糖降低關(guān)聯(lián)最強(qiáng)，而度拉糖肽與體質(zhì)量降低關(guān)聯(lián)最強(qiáng)；在胃腸系統(tǒng)疾病方面，利拉魯肽呈現(xiàn)出的胃腸道反應(yīng)更大，其中與嘔吐、打嗝、上腹痛、腹部不適關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)，度拉糖肽與惡心、食欲減退關(guān)聯(lián)性強(qiáng)于利拉魯肽，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而艾塞那肽與利司那肽均未檢測(cè)到上述胃腸道反應(yīng)信號(hào)。

由于4種GLP-1RAs均為注射液，且藥物需低溫貯存，冷鏈及制作工藝成本均較高，患者自行操作及保存條件也較高，導(dǎo)致給藥部位反應(yīng)、產(chǎn)品問(wèn)題、各類(lèi)損傷中毒及操作并發(fā)癥較多，會(huì)掩蓋藥物本身ADE，故除去以上3個(gè)SOC得到發(fā)生次數(shù)排名前20位PT見(jiàn)表5。利拉魯肽各類(lèi)檢查ADE累計(jì)例數(shù)較多，居第2位，故在此列出前3位PT：血糖升高(515例)、血糖降低(154例)、糖化血紅蛋白升高(124例)。在胃腸道反應(yīng)方面，4種GLP-1RAs ADE均有胰腺炎、胰腺癌及相關(guān)胰腺病癥發(fā)生，且ADE構(gòu)成比較高，值得關(guān)注(表6)。

表5 4種GLP-1RAs相關(guān)ADE信號(hào)強(qiáng)度前20

表6 4種GLP-1RAs相關(guān)胃腸系統(tǒng)ADE信號(hào)強(qiáng)度前10

3 討論

3.1GLP-1RAs ADE 發(fā)生的人口學(xué)特征 本研究從FAERS中提取到艾塞那肽ADE報(bào)告15 675例、度拉糖肽ADE報(bào)告29 889例、利拉魯肽ADE報(bào)告8025例、利司那肽ADE報(bào)告1324例。值得注意的是，本次所提取的報(bào)告中老年病例較多，<18歲病例占比<0.05%，這可能與老年人本身糖尿病發(fā)病率高有關(guān)。此外，本研究只檢測(cè)到4例利拉魯肽“妊娠期、產(chǎn)褥期及圍產(chǎn)期狀況”ADE信號(hào)，這可能由于該類(lèi)藥物說(shuō)明書(shū)中明確指出，該類(lèi)藥物在妊娠及哺乳期婦女中使用的數(shù)據(jù)尚不充分，缺少相關(guān)經(jīng)驗(yàn)的原因，建議妊娠及哺乳期不使用此類(lèi)藥物[13]。而這4例“妊娠期、產(chǎn)褥期及圍產(chǎn)期狀況” ADE信號(hào)顯示，利拉魯肽與胎兒生長(zhǎng)異常具有較強(qiáng)關(guān)聯(lián)性，因此建議育齡婦女接受GLP-1RAs治療時(shí)采取避孕措施。綜上，雖然數(shù)據(jù)庫(kù)中患者人口學(xué)信息不全，導(dǎo)致ADE發(fā)生率在人群中的差異具有不確定性，但大樣本彌補(bǔ)了這一不足，結(jié)果仍然值得參考。

3.2GLP-1RAs ADE累及系統(tǒng)特點(diǎn) 本研究篩選的4種GLP-1RAs ADE信號(hào)與其說(shuō)明書(shū)記載的ADE基本一致，說(shuō)明書(shū)提及的GLP-1RAs常見(jiàn)ADE累及系統(tǒng)如全身性疾病及給藥部位反應(yīng)、胃腸道系統(tǒng)疾病、體質(zhì)量下降、低血糖、糖化血紅蛋白下降等檢查指標(biāo)異常均在本研究中被檢測(cè)到，證實(shí)了本研究方法的可靠性。

同時(shí)，4種GLP-1RAs ADE累及系統(tǒng)又各有差異：在感染及侵染類(lèi)疾病、心臟器官疾病、肝膽系統(tǒng)疾病和生殖系統(tǒng)及乳腺疾病等4個(gè)器官/系統(tǒng)中僅挖掘到艾塞那肽和利拉魯肽ADE信號(hào)，而未發(fā)現(xiàn)度拉糖肽及利司那肽相關(guān)信號(hào)，提示當(dāng)患者存在以上系統(tǒng)疾病時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎選用艾塞那肽和利拉魯肽；耳及迷路類(lèi)疾病系統(tǒng)、腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病僅挖掘到艾塞那肽ADE 信號(hào)，故合并以上兩種系統(tǒng)疾病的患者需謹(jǐn)慎選用艾塞那肽。

此外，在各類(lèi)檢查中，4種GLP-1RAs的糖化血紅蛋白、血葡萄糖等指標(biāo)升高產(chǎn)生ADE 信號(hào)較多，由于GLP-1RAs的主要適應(yīng)證為降低血糖，故推測(cè)糖化血紅蛋白、血糖等指標(biāo)升高產(chǎn)生的 ADE 信號(hào)由原發(fā)疾病所致。4種GLP-1RAs均檢測(cè)到血葡萄糖降低這一ADE信號(hào)，關(guān)聯(lián)性由強(qiáng)到弱依次是：利司那肽>度拉糖肽>利拉魯肽>艾塞那肽。提示在為糖尿病患者制定給藥方案時(shí)，若需與其他降糖藥聯(lián)合使用，應(yīng)謹(jǐn)慎選擇利司那肽。

3.3常見(jiàn)ADE與GLP-1RAs關(guān)聯(lián)性對(duì)比 研究顯示，ROR值和PRR值越大，說(shuō)明信號(hào)越強(qiáng)，即目標(biāo)藥物與目標(biāo)ADE關(guān)聯(lián)性越強(qiáng)[14]。因此，分析ADE與藥物關(guān)聯(lián)強(qiáng)度，可指導(dǎo)臨床制定和更改治療方案。然而，雖然MHRA法和ROR法能夠比較有效地檢測(cè)出ADE信號(hào)，并且兩種檢測(cè)方法檢測(cè)結(jié)果有較高一致性，但并不能完全代表藥物與ADE之間的因果關(guān)系與發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而且ADE信號(hào)檢測(cè)是在建立相關(guān)數(shù)學(xué)模型的基礎(chǔ)上進(jìn)行的猜測(cè)，其檢測(cè)結(jié)果的精確度并不能達(dá)到百分之百，所以在臨床工作中關(guān)注用藥過(guò)程，詢(xún)問(wèn)患者感受并記錄，及時(shí)發(fā)現(xiàn)ADE、早治療仍然是最高效的辦法[15]。

在產(chǎn)品問(wèn)題方面，以艾塞那肽的產(chǎn)品問(wèn)題強(qiáng)關(guān)聯(lián)性為主，主要表現(xiàn)為裝置滲漏、給藥系統(tǒng)問(wèn)題、裝置機(jī)械性問(wèn)題，雖然利拉魯肽和利司那肽與產(chǎn)品問(wèn)題也有不同程度關(guān)聯(lián)，但與艾塞那肽相比，關(guān)聯(lián)性較弱，提示艾塞那肽裝置需要進(jìn)一步改進(jìn)或者變換劑型以滿(mǎn)足不同患者的需求。2019年9月20日，諾和諾德公司的口服型索馬魯肽批準(zhǔn)上市，成為糖尿病領(lǐng)域口服多肽療法的重要里程碑，其他GLP-1RAs口服劑型或者其他劑型的研究前景可期。

對(duì)于胃腸系統(tǒng)疾病，4種GLP-1RAs中，利拉魯肽與嘔吐、打嗝、上腹痛、腹部不適的關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)，度拉糖肽與惡心、食欲減退的關(guān)聯(lián)性強(qiáng)于利拉魯肽，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而艾塞那肽與利司那肽均未檢測(cè)到上述胃腸道反應(yīng)信號(hào)。研究顯示[16]，GLP-1RAs胃腸道ADE會(huì)隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)而減少，與長(zhǎng)效制劑相比，短效制劑惡心程度更嚴(yán)重，持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，提示臨床在制定給藥方案時(shí)，若患者通過(guò)以上方式仍不能耐受，可考慮用艾塞那肽與利司那肽替代利拉魯肽或度拉糖肽，從而降低患者發(fā)生胃腸道反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

由于與健康人群相比，2型糖尿病患者本身即存在胰腺炎發(fā)病率增高的風(fēng)險(xiǎn)，但仍存在少數(shù)接受GLP-1RAs患者發(fā)生胰腺炎的案例報(bào)道，本研究也在4種GLP-1RAs中均監(jiān)測(cè)到胰腺炎及胰腺癌的報(bào)告，尤其是利拉魯肽胰腺炎及胰腺癌的報(bào)告數(shù)構(gòu)成比最高(構(gòu)成比13.55%)。目前對(duì)于GLP-1RAs導(dǎo)致胰腺炎尚存在爭(zhēng)議[17]，但在獲取更多證據(jù)之前，仍將胰腺炎作為與此類(lèi)藥物相關(guān)的一種風(fēng)險(xiǎn)，若疑似出現(xiàn)胰腺炎，應(yīng)立即停藥，并進(jìn)行適當(dāng)治療；若確診為胰腺炎，不應(yīng)重新開(kāi)始用藥。

在給藥部位反應(yīng)方面，以艾塞那肽的注射部位反應(yīng)強(qiáng)關(guān)聯(lián)性為主，主要表現(xiàn)為注射部位外滲、出血、腫塊、瘙癢、青腫，雖然其他3種GLP-1RAs與給藥部位反應(yīng)也有不同程度關(guān)聯(lián)，但與艾塞那肽相比關(guān)聯(lián)性較弱，從本研究結(jié)果可知，4種GLP-1RAs與給藥部位反應(yīng)關(guān)聯(lián)性由強(qiáng)到弱依次是艾塞那肽>度拉糖肽>利司那肽>利拉魯肽。提示臨床用藥時(shí)，需要格外注意艾塞那肽給藥部位反應(yīng)，必要時(shí)可以利拉魯肽替代[18-19]。

3.4新的ADE信號(hào) 值得注意的是，本研究中顯示出藥品說(shuō)明書(shū)未提及的ADE，包括艾塞那肽所致身高降低、神經(jīng)緊張不安、挫折承受力降低、白內(nèi)障、色盲、聽(tīng)覺(jué)減退；度拉糖肽所致喂養(yǎng)障礙；利拉魯肽所致甲狀腺癌、甲狀腺腫塊；利司那肽所致舌不適等，這可能是由于：①糖尿病所致病痛和治療措施給患者帶來(lái)精神和肉體上的痛苦，可能導(dǎo)致失明、腎衰竭、截肢、心臟病和卒中等嚴(yán)重并發(fā)癥；②糖尿病患者中老年患者較多，由此引發(fā)的身高降低等可能與患者年齡增長(zhǎng)相關(guān)。

3.5本研究局限性 FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)來(lái)源冗雜，數(shù)據(jù)信息(如性別、年齡、體質(zhì)量、給藥劑量等)缺失較多，報(bào)告者大部分來(lái)源于美國(guó)、英國(guó)、德國(guó)、法國(guó)等歐美國(guó)家，亞洲人種ADE數(shù)據(jù)較少，且目前尚缺乏GLP-1RAsADE與種族、地域關(guān)系的報(bào)道，故本研究結(jié)果是否適用于國(guó)內(nèi)尚待驗(yàn)證。其次，F(xiàn)AERS 數(shù)據(jù)庫(kù)中“ADE”項(xiàng)的信息填寫(xiě)可能過(guò)于主觀(guān)，如對(duì)于同一藥物導(dǎo)致的ADE，不同報(bào)告者可能采用不同描述，即使通過(guò)術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)化仍無(wú)法消除這一問(wèn)題，導(dǎo)致單個(gè)PT的ROR、PRR 值計(jì)算可能存在誤差。有研究指出[14]，使用比PT更高級(jí)別的術(shù)語(yǔ)(即HLT或SOC)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，可實(shí)現(xiàn)對(duì)未標(biāo)記信號(hào)的高檢測(cè)率，故而對(duì)SOC進(jìn)行ROR或PRR統(tǒng)計(jì)，可能出現(xiàn)不同結(jié)果。另外，本研究未規(guī)避ROR法和MHRA法易產(chǎn)生假陽(yáng)性信號(hào)的缺點(diǎn)，雖然提高了檢驗(yàn)閾值，但仍然可能存在假陽(yáng)性信號(hào)。同時(shí)，雖然本研究中檢測(cè)出的ADE信號(hào)表示GLP-1RAs與該ADE在統(tǒng)計(jì)學(xué)上具有相關(guān)性，但并不能代表GLP-1RAs與該ADE在生物學(xué)上有因果聯(lián)系，尚需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)探究[20]。此外，由于FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中數(shù)據(jù)缺乏使用人群的總數(shù)，因此只能對(duì)藥物與ADE之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度進(jìn)行測(cè)算，而無(wú)法統(tǒng)計(jì)ADE發(fā)生率[21]。目前，數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)還無(wú)法替代藥物流行病學(xué)和傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)方法在臨床上的應(yīng)用，因此本研究得出的結(jié)果僅供臨床決策作為參考。

本研究基于 FAERS 2017年第一季度至2020年第四季度的ADE報(bào)告，利用比例失衡法中的 ROR 法和 MHRA法挖掘GLP-1RAs的ADE信號(hào)，獲得的常見(jiàn)ADE信號(hào)及ADE累及系統(tǒng)與藥品說(shuō)明書(shū)一致，證實(shí)本研究方法可靠。4種GLP-1RAs的主要ADE具有一定差異性。研究結(jié)果表明，GLP-1RAs易出現(xiàn)胃腸道系統(tǒng)ADE，較常見(jiàn)ADE如惡心、嘔吐等，艾塞那肽和利司那肽發(fā)生構(gòu)成比和累計(jì)例數(shù)均較低，可能提示兩藥對(duì)于胃腸道疾病的患者相對(duì)安全。此外，合并有胰腺相關(guān)疾病的患者應(yīng)謹(jǐn)慎選用利拉魯肽。GLP-1RAs還會(huì)產(chǎn)生注射部位反應(yīng)，與艾塞那肽關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)。艾塞那肽還會(huì)導(dǎo)致身高降低、神經(jīng)緊張不安、挫折承受力降低、白內(nèi)障、色盲、聽(tīng)覺(jué)減退，發(fā)生例數(shù)和關(guān)聯(lián)性都較大，但在說(shuō)明書(shū)中未提及，應(yīng)引起臨床注意。