何緒成，劉艷鑫，吳攀，舒亞民，王雙梅，陳力

(1.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院藥學(xué)部/循證藥學(xué)中心，成都 610041；2.出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都 610041；3.四川省彭州市第二人民醫(yī)院藥劑科，彭州 611934；4.四川省彭州市人民醫(yī)院藥學(xué)部，彭州 611930；5.四川省邛崍市婦幼保健計(jì)劃生育服務(wù)中心，邛崍 611530；6.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 430030；7.成都市金牛區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，成都 610036)

根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)2018年發(fā)布的數(shù)據(jù)，卵巢癌已成為致死率全球排名第二的婦科腫瘤。雖然當(dāng)代醫(yī)療水平不斷提高，治療手段不斷更新，不少癌癥病死率不同程度下降，但卵巢癌病死率仍未發(fā)生明顯改變，5年生存率僅47.4%[1]。因此如何降低卵巢癌患者病死率，提高其生存質(zhì)量已成為婦科腫瘤領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)[2]。聚腺苷酸二磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶[poly (ADP-ribose) polymerase，PARP]抑制劑以其能抑制受損DNA修復(fù)能力而被重視和開發(fā)[3]。2014年，美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)奧拉帕利在美國上市，2018年我國批準(zhǔn)奧拉帕利在中國上市，2019年該藥進(jìn)入我國醫(yī)保目錄，PARP抑制劑已成為卵巢癌患者的新選擇。目前已有的研究結(jié)果顯示，PARP抑制劑療效顯著。奧拉帕利作為第一個(gè)上市的PARP抑制劑[4]，療效確切，但國內(nèi)外對其不良事件(ADE)的研究筆者甚少見到。

數(shù)據(jù)挖掘是通過分析大量數(shù)據(jù)并從中找尋有價(jià)值的信息?；贔DAADE報(bào)告系統(tǒng)(FDA adverse events reporting system，F(xiàn)AERS)數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)挖掘方法主要包括比例報(bào)告比值法(proportional reporting ratio，PRR)、報(bào)告比值比法(reporting odds ratio，ROR)、貝葉斯置信度遞進(jìn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法(Bayesian confidence propagation neural network，BCPNN)和伽馬泊松分布縮減法(multi-item gamma Poisson shrink，MGPS)等[5]，目前最常用信號挖掘方法是頻數(shù)法(ROR 法、PRR 法)，該法有公式簡單、計(jì)算方便且容易理解的優(yōu)點(diǎn)。挖掘方法相同時(shí)不同時(shí)間段對挖掘結(jié)果的影響尚未達(dá)成共識。筆者在本文通過分析FAERS數(shù)據(jù)庫，以奧拉帕利為例，比較2015年第一季度至2021年第二季度奧拉帕利不同時(shí)間段挖掘出的ADE信號差異，利用ROR法和PRR法對報(bào)告進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，將不同時(shí)間段挖掘到的奧拉帕利ADE信號數(shù)進(jìn)行比對，找出信號變化趨勢，以期科學(xué)有效地探索ADE信號挖掘時(shí)機(jī)。

1 資料與方法

1.1數(shù)據(jù)來源與收集 FAERS數(shù)據(jù)庫是一個(gè)旨在支持FDA對藥品和治療性生物制品上市后監(jiān)測計(jì)劃的數(shù)據(jù)庫，該數(shù)據(jù)庫包括FDA收集的所有ADE信息和用藥錯(cuò)誤信息，自2004年建庫以來已收錄報(bào)告13 653 387份。奧拉帕利于2014年12月在美國上市，因此本研究所用數(shù)據(jù)為FAERS數(shù)據(jù)庫2015年第一季度—2021年第二季度收錄數(shù)據(jù)，共26個(gè)季度。方法為從FDA官方網(wǎng)站下載數(shù)據(jù)并導(dǎo)入關(guān)系型數(shù)據(jù)庫管理系統(tǒng)(monty structured query language，MySQL)數(shù)據(jù)庫，對人員信息(demographic，DEMO)表進(jìn)行刪除重復(fù)值，根據(jù)FDA建議選用最新版本報(bào)告并刪除錯(cuò)誤報(bào)告。最終得到報(bào)告8 844 008份，其中2015年1 222 193份，2016年1 142 251份，2017年1 203 121份，2018年1 414 650份，2019年1 438 320份，2020年1 514 171份，2021年前二季度909 302份。然后根據(jù)奧拉帕利通用名(OLAPARIB)與商品名(LYNPARZA)查詢到報(bào)告5917份。并根據(jù)不同時(shí)間段進(jìn)行分組挖掘，例如2015—2017年數(shù)據(jù)為2015年1月1日—2017年12月31日內(nèi)所有奧拉帕利報(bào)告。由于在撰寫本文時(shí)FDA僅公布至2021年第二季度數(shù)據(jù)，因此2021年數(shù)據(jù)均截至2021年6月30日，即2016—2021年數(shù)據(jù)為2016年1月1日—2021年6月30日所有奧拉帕利ADE報(bào)告。

1.2數(shù)據(jù)處理

1.2.1信號生成條件與挖掘方法 筆者采用基于四格表的比例失衡法進(jìn)行信號挖掘，四格表見表1，比例失衡法通過比較FAERS數(shù)據(jù)庫中目標(biāo)藥物的目標(biāo)ADE與其他藥物的目標(biāo)ADE比例，找尋目標(biāo)藥物與ADE的統(tǒng)計(jì)學(xué)聯(lián)系，以檢測潛在ADE信號。如果目標(biāo)藥物與ADE之間頻次和信號強(qiáng)度均大于閾值，則稱為失衡(disproportionality)，此時(shí)提示生成1個(gè)信號[6]，計(jì)算方法見表2。

表1 比例失衡法所用四格表

表2 ROR法與PRR法公式及閾值

1.2.2數(shù)據(jù)篩選與計(jì)算 在人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)理事會(International Council for Harmonization，ICH)主辦下編制了一個(gè)內(nèi)容豐富詳細(xì)的多語種國際醫(yī)學(xué)術(shù)語集——ICH 國際醫(yī)學(xué)用語詞典(medical dictionary for drug regulatory activities，MedDRA)，此術(shù)語集能供大多數(shù)用戶使用母語操作。其按等級結(jié)構(gòu)將ADE劃分為5個(gè)等級，分別為低位語(lowest level term，LLT)、首選語(preferred terms，PT)、高位語(high level term，HLT)、高位組語(high level group term，HLGT)、系統(tǒng)器官分類(system organ class，SOC)。由于FAERS數(shù)據(jù)庫中有少量ADE報(bào)告等級為LLT，本文在Microsoft Excel 2019版上采用MedDRA(24.0版)對FAERS數(shù)據(jù)庫中ADE名稱統(tǒng)一規(guī)范至PT層次，并分別對不同PT進(jìn)行兩種方法計(jì)算，篩選同時(shí)滿足N≥3、PRR≥2、χ2≥4、ROR值95%CI下限>1的ADE報(bào)告[7]。

2 結(jié)果

2.1ADE報(bào)告病例基本特征 2015年第一季度至2021年第二季度共收到奧拉帕利ADE報(bào)告5917份。其中2015年278份，2016年450份，2017年503份，2018年633份，2019年1165份，2020年1907份，2021年前二季度981份(表3)。

表3 2015—2021年奧拉帕利相關(guān)ADE報(bào)告基本信息

2.2奧拉帕利ADE上報(bào)情況 排除非藥物ADE，統(tǒng)計(jì)各年奧拉帕利排序前20位的ADE報(bào)告數(shù)，結(jié)果見圖1。

圖1 2015—2021年奧拉帕利排名前20位ADE統(tǒng)計(jì)結(jié)果

2.3順序模擬奧拉帕利ADE報(bào)告及信號檢測情況 2015年檢測到信號50個(gè)，2015—2016年檢測到信號86個(gè)，2015—2017年檢測到信號89個(gè)，2015—2018年檢測到信號123個(gè)，2015—2019年檢測到信號136個(gè)，2015—2020年檢測到信號149個(gè)，2015—2021年第二季度檢測到信號162個(gè)。新增信號比例最高的是2015—2016年(86.00%)，最低的是2015—2021年(18.12%)；減少信號數(shù)比例最高的是2015—2019年(19.51%)，最低的是2015—2021年(9.40%)。共有信號數(shù)百分比最高的是2015—2021年(90.60%)，最低的是2015—2019年(80.49%)(表4，圖2)。

圖2 順序挖掘奧拉帕利ADE結(jié)果

2.4倒序模擬奧拉帕利ADE報(bào)告及信號檢測情況 2021年前2個(gè)季度數(shù)據(jù)檢測到信號60個(gè)，2020—2021年第二季度檢測到信號78個(gè)，2019—2021年第二季度檢測到信號117個(gè)，2018—2021年第二季度檢測到信號140個(gè)，2017—2021年第二季度檢測到信號150個(gè)，2016—2021年第二季度檢測到信號156個(gè)，2015—2021年第二季度檢測到信號162個(gè)。新增信號數(shù)比例最高的是2019—2021年(52.56%)，最低的是2015—2021年(5.77%)；減少信號數(shù)比例最高的是2020—2021年(21.67%)，最低的是2018—2021年(0.85%)。共有信號數(shù)比例最低的是2020—2021年(78.33%)，最高的是2018—2021年(99.15%)(表5，圖3)。

圖3 倒序挖掘奧拉帕利ADE結(jié)果

3 討論

奧拉帕利最初獲批的適應(yīng)證是卵巢癌[8]，后納入輸卵管癌，2020年5月20日獲批用于治療同源重組修復(fù)(homologous recombination repair，HRR)基因突變的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC)[9]，因此奧拉帕利ADE報(bào)告中女性患者遠(yuǎn)多于男性，2020起男性患者比例增加，與實(shí)際情況吻合。奧拉帕利最早在美國上市，2018年在我國上市，北美洲報(bào)告ADE最多，2018年后亞洲地區(qū)上報(bào)ADE數(shù)迅速增加。由圖1可知，上報(bào)的ADE中死亡和惡性腫瘤進(jìn)展最多，這與奧拉帕利用于治療卵巢癌、輸卵管癌和前列腺癌等癌癥疾病不無關(guān)系。其次是貧血、惡心、嘔吐、疲乏等，這與奧拉帕利說明書中標(biāo)明的不良事件一致。表明本研究所采用的FAERS數(shù)據(jù)庫內(nèi)容與真實(shí)世界一致性好。

從表4中新增信號變化可以看出，隨著時(shí)段擴(kuò)大，奧拉帕利ADE樣本數(shù)量增加，新增信號數(shù)量呈逐步減少趨勢，說明藥品在上市后一定時(shí)間才能挖掘出較為完整的信號。從減少信號可以看出，減少信號數(shù)量呈現(xiàn)先增加后減少的趨勢，說明在上市前幾年若對奧拉帕利進(jìn)行信號挖掘，由于上市時(shí)間短，上報(bào)數(shù)據(jù)混亂，會出現(xiàn)大量假陽性信號。因此，在對奧拉帕利進(jìn)行藥品ADE信號挖掘時(shí)應(yīng)在上市一定年限、數(shù)據(jù)積累一定數(shù)量后才可進(jìn)行，相關(guān)學(xué)者進(jìn)行托珠單抗ADE挖掘也得出類似結(jié)論。朱正怡等[10]進(jìn)行的2014年7月—2019年3月數(shù)據(jù)挖掘，王麗等[11]進(jìn)行了的2017年第3季度—2019年第4季度數(shù)據(jù)挖掘，羅林等[12]進(jìn)行的2015年第一季度—2020年第2季度數(shù)據(jù)挖掘，各研究涉及時(shí)段不同，采取的挖掘方式也有差別，最終挖掘出說明書未收錄ADE分別為肺纖維化、間質(zhì)性肺疾病、胰腺毒性、脫髓鞘病變等[10]，間質(zhì)性肺疾病、肺纖維化、下呼吸道充血等[11]，以及血氧飽和度、體溫、心率、凝血異常等[12]。從上述結(jié)果可以看出，各研究結(jié)果存在差異。

表4 不同統(tǒng)計(jì)時(shí)間順序挖掘奧拉帕利ADE結(jié)果

從表5新增信號和減少信號可以看出，隨著累積時(shí)間增加，新增信號數(shù)與減少信號數(shù)均呈逐步減少趨勢，2017—2021年挖掘信號數(shù)約為2015—2021年信號數(shù)的90%，新增信號數(shù)與減少信號數(shù)變化值基本在個(gè)位數(shù)，說明進(jìn)行信號挖掘時(shí)選取一定時(shí)間就能挖掘出較完整的信號。相關(guān)研究表明，隨著報(bào)告數(shù)增加，MRHA法靈敏度呈下降趨勢[13]。相關(guān)研究挖掘質(zhì)子泵抑制劑ADE時(shí)也得出類似結(jié)論。張秋珍等[14]進(jìn)行的2004年第一季度—2020年第四季度質(zhì)子泵抑制劑數(shù)據(jù)挖掘，得到奧美拉唑信號1814個(gè)，艾司奧美拉唑信號1212個(gè)，蘭索拉唑信號1106個(gè)，泮托拉唑信號1452個(gè)；白雪霏等[15]進(jìn)行的2015年第一季度—2020年第四季度質(zhì)子泵抑制劑數(shù)據(jù)挖掘，得到奧美拉唑信號540個(gè)，艾司奧美拉唑信號239個(gè)，蘭索拉唑信號298個(gè)，泮托拉唑信號340個(gè)。雖然各研究得到的信號數(shù)不同，但張秋珍等[14]研究顯示，奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑ADE均以導(dǎo)致腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病為主，其次為胃腸系統(tǒng)疾??；白雪霏等[15]研究結(jié)果顯示，奧美拉唑、艾司奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑ADE均主要集中于腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病，包括間質(zhì)性腎炎、慢性腎臟疾病、腎衰竭等。由于上述兩個(gè)研究的研究對象是同一類藥物，進(jìn)行SOC層級比較，并沒有對PT層級展開詳細(xì)分析，但通過對托珠單抗挖掘結(jié)果可以看出，在截止時(shí)間相同的情況下，朱正怡等[10]與王麗等[11]挖掘出的說明書未中收錄ADE較相似。

表5 倒序挖掘奧拉帕利ADE結(jié)果

筆者在本研究中分別對奧拉帕利數(shù)據(jù)進(jìn)行順序和倒序信號挖掘，順序挖掘能研究隨著奧拉帕利上市時(shí)間的增加，有信號的ADE數(shù)變化趨勢，討論其信號數(shù)何時(shí)能達(dá)到相對穩(wěn)定。倒序挖掘從2021年第二季度開始倒推，為了討論是否需要對上市后或建庫以來全部數(shù)據(jù)進(jìn)行信號挖掘。若近幾年的數(shù)據(jù)信號數(shù)趨于穩(wěn)定，考慮到生產(chǎn)廠家制藥工藝進(jìn)步、臨床不良反應(yīng)監(jiān)測體系健全等，過去10年或者20年的數(shù)據(jù)可能不能代表現(xiàn)在的實(shí)際情況，因此建議選擇近幾年數(shù)據(jù)。這樣挖掘出的信號既穩(wěn)定又能體現(xiàn)時(shí)效性。

本研究存在一定局限性。由于FAERS數(shù)據(jù)庫為自主上報(bào)系統(tǒng)，數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果受上報(bào)人群是否積極的因素影響。雖然完整分析奧拉帕利2015—2021年不同時(shí)段挖掘結(jié)果，得到需待奧拉帕利上市一段時(shí)間后再做信號挖掘才能得到較為完整且假陽性信號較少的結(jié)果，但無法得出需要的具體時(shí)間，需要更多研究來探索。所采用的ROR法和PRR法也會隨著報(bào)告數(shù)增加而產(chǎn)生假陽性信號[16]。如何獲取較完整的信號數(shù)且假陽性信號數(shù)量少，仍需進(jìn)一步研究?？傊P者在本研究中分別對奧拉帕利ADE信號進(jìn)行順序和逆序挖掘，得到兩個(gè)結(jié)論：①對奧拉帕利進(jìn)行ADE信號挖掘時(shí)，需等該藥上市一定年限才能得到信號全面且假陽性信號少的挖掘結(jié)果；②在進(jìn)行ADE信號挖掘時(shí)，截止日期相同，隨著時(shí)間段增加，挖掘結(jié)果變化減小。以奧拉帕利為例，相對于2015—2021年信號數(shù)，2017—2021年信號數(shù)占比能達(dá)到90%，且每年新增信號或減少信號數(shù)變化均很小。受藥品制劑工藝改進(jìn)、藥品ADE預(yù)處理等諸多因素影響[17]，同一種藥物ADE發(fā)生率會在不同時(shí)段發(fā)生一定變化，因此近幾年真實(shí)世界數(shù)據(jù)能更好地預(yù)警藥品與ADE的關(guān)聯(lián)性，在挖掘ADE信號時(shí)可以選取最近幾年數(shù)據(jù)，這樣既可以保證信號挖掘的完整性，又能保證挖掘結(jié)果時(shí)效性。