唐琳，高婁露，武強，王麗麗

1 山東省腫瘤防治研究院（山東省腫瘤醫(yī)院），濟南 250000；2 山東第一醫(yī)科大學(xué)（山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院）研究生部

胃癌是全球范圍內(nèi)常見的惡性腫瘤之一，早期癥狀與消化道潰瘍相似，易延誤就醫(yī)，一經(jīng)診斷多為中晚期，即使經(jīng)過傳統(tǒng)手術(shù)切除、化療和放療，患者5 年生存率仍低于20%［1-3］。化療是晚期胃癌治療的基石，用藥方案依照中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）指南［4］。CSCO 指南推薦，人類表皮生長因子受體2（Her2）陰性晚期胃癌患者的一線治療采用以氟尿嘧啶類藥物為基礎(chǔ)，聯(lián)合鉑類和紫杉類組成兩藥或三藥化療方案［5-14］，二線治療采用單藥紫杉醇、伊立替康、多西他賽或聯(lián)合用藥紫杉醇化療方案，三線治療采用阿帕替尼、納武利尤單抗、帕博利珠單抗或參照二線治療方案合理選擇新的化療方案［4］。然而，化療作為晚期胃癌治療的主要手段，僅僅使患者中位總生存期（mOS）延長6.70 個月［15］，故尋找更強效的藥物和更合理的用藥方案成為延長患者生存期更好的選擇。近年來，多種免疫檢查點抑制劑相繼問世，其中程序性細(xì)胞死亡分子-1（PD-1）抑制劑成為了臨床科研工作的研究熱點。PD-1 抑制劑主要通過與T 細(xì)胞表面的PD-1 受體結(jié)合，阻斷腫瘤細(xì)胞對T 細(xì)胞的免疫抑制作用，并重新激活T 細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的功能，從而達到抗腫瘤的效果［16］。有研究［17］表明，免疫聯(lián)合化療在非小細(xì)胞肺癌中療效卓越，但免疫聯(lián)合化療是否能在HER2 陰性晚期胃癌治療中取得良好的效果值得進一步探索。本研究選取107 例一線治療失敗的HER2 陰性晚期胃癌患者，其中57 例采用PD-1 抑制劑聯(lián)合化療治療，50 例單純采用化療治療，比較兩組臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取山東省腫瘤醫(yī)院收治的HER2 陰性晚期胃癌患者107 例，男84 例，女23例；年齡18～80 歲；KPS 評分70～100 分；病理類型為腺癌、鱗癌、印戒細(xì)胞癌。納入標(biāo)準(zhǔn)：采用PD-1 抑制劑聯(lián)合化療或單純化療作為一線化療失敗患者的治療方案；年齡＞18 歲，功能狀態(tài)（KPS）評分均＞70 分，用藥前患者的骨髓狀態(tài)、肝、腎功能、心、肺功能對預(yù)后幾乎無影響。排除標(biāo)準(zhǔn)：未經(jīng)PD-1 抑制劑聯(lián)合化療或單純化療治療的患者；KPS 評分均＜70 分。所有患者均經(jīng)病理確診，且均未接受曲妥珠單抗或其他抗HER2 藥物治療。107例患者根據(jù)不同的治療方案分為觀察組（57 例）和對照組（50 例）。觀察組有8 例患者為微衛(wèi)星穩(wěn)定狀態(tài)，其中3 例患者為高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定狀態(tài)；聯(lián)合陽性分?jǐn)?shù)（CPS）評分＜1 分1 例。對照組有8 例患者為微衛(wèi)星穩(wěn)定狀態(tài)，其中有1 例患者為高度1微衛(wèi)星不穩(wěn)定狀態(tài)；CPS 1 分4 例、＜1 分1 例；兩組其余患者拒絕行基因檢測，故微衛(wèi)星狀態(tài)和CPS評分未知。兩組一般資料無統(tǒng)計學(xué)差異，具有可比性。

1.2 PD-1 抑制劑聯(lián)合化療治療方法 觀察組采用PD-1 抑制劑聯(lián)合化療治療，對照組單純采用化療治療。PD-1 抑制劑：卡瑞利珠單抗200 mg/信迪利單抗200 mg/納武利尤單抗200 mg/帕博利珠單抗200 mg/替雷利珠單抗200 mg/特瑞普利單抗200 mg 靜脈滴注，第1 天，每21 d 為1 個周期，直至病情進展或患者終止用藥。化療：鉑類/紫杉類/伊立替康+ 氟尿嘧啶類/雷替曲塞、紫杉醇類，卡培他濱和替吉奧采用口服方式給藥，其余化療藥物給藥方式均為靜脈滴注。治療時間為1.5～6.0個月，治療周期至少為2～4 個周期，具體治療周期依照多學(xué)科會診或患者身體狀況調(diào)整化療劑量，化療期間輔以質(zhì)子泵抑制劑抑酸、水化、保肝、止吐等治療。

1.3 療效及不良反應(yīng)評價方法 近期療效：采用常見實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)1.1 版評估患者近期療效，包括完全緩解（CR），即目標(biāo)病灶目標(biāo)病灶完全消失；部分緩解（PR），即目標(biāo)病灶縮小≥30%；疾病進展（PD），即目標(biāo)病灶增大≥20%；疾病穩(wěn)定（SD），即目標(biāo)病灶介于PR和PD之間。比較兩組患者客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR），ORR=（CR +PR）/總例數(shù)×100%，DCR=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。遠期療效：無進展生存期（PFS）為首次治療至出現(xiàn)腫瘤進展或患者死亡或末次隨訪時間，總生存期（OS）為首次治療至患者死亡或末次隨訪時間，記錄中位無進展生存期（mPFS）和mOS。不良反應(yīng)：采用常見不良事件評價標(biāo)準(zhǔn)第五版評價患者的急性毒副反應(yīng)，主要急性毒副反應(yīng)包括高血壓、心肌炎、甲狀腺功能減退、血小板減少、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高、反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥、胃腸道反應(yīng)、腹瀉、體質(zhì)量變化等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS25.0 統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料比較采用Log-rank 檢驗或χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 ①近期療效：觀察組CR 0例、PR 16 例、SD 18 例、PD 23 例、ORR 28.1%（16/57）、DCR 59.6%（34/57），對照組分別為CR 0 例、PR 2例、SD 15 例、PD 33 例、ORR 4.0%（2/50）、DCR 34.0%（17/50），兩組ORR、DCR 比較，P均＜0.05。②遠期療效：觀察組及對照組mOS 分別為7.20、3.67 個月，mPFS 分別為6.32、2.26 個月，兩組mPFS比較，P＜0.05。

2.2 兩組不良反應(yīng)比較 觀察組發(fā)生1 級不良反應(yīng)事件繼發(fā)性高血壓5 例、反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥（RCCEP）5 例、乏力4 例、胃腸道反應(yīng)4 例、血小板減少3 例、白細(xì)胞減少3 例、中性粒細(xì)胞減少3例、體質(zhì)量減輕3 例、甲狀腺功能減退2 例、食欲減退2 例、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高2 例、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高2例、免疫相關(guān)性肺炎1 例，對照組發(fā)生1 級不良反應(yīng)事件血小板減少4 例、繼發(fā)性高血壓3 例、乏力3 例、胃腸道反應(yīng)3 例、體質(zhì)量減輕3 例、食欲減退2 例、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高2 例、白細(xì)胞減少2 例、中性粒細(xì)胞減少2 例、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高1 例，兩組比較，P均＞0.05。觀察組發(fā)生2 級不良反應(yīng)事件胃腸道反應(yīng)4 例、白細(xì)胞減少4 例、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高3 例、中性粒細(xì)胞減少3 例、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高2 例、血小板減少2 例、體質(zhì)量減輕1 例，對照組發(fā)生2 級不良反應(yīng)事件中性粒細(xì)胞減少4 例、白細(xì)胞減少3例、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高2 例、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高2 例、血小板減少2 例、體質(zhì)量減輕2 例、胃腸道反應(yīng)1 例，兩組比較，P均＞0.05。觀察組發(fā)生3～4 級不良反應(yīng)事件胃腸道反應(yīng)15 例、中性粒細(xì)胞減少8 例、白細(xì)胞減少5 例、體質(zhì)量減輕1 例，對照組發(fā)生3～4級不良反應(yīng)事件胃腸道反應(yīng)4 例、體質(zhì)量減輕3例、白細(xì)胞減少2 例、中性粒細(xì)胞減少2 例，兩組胃腸道反應(yīng)比較，P＜0.05。

3 討論

胃癌是全球內(nèi)具有高發(fā)病率和高病死率的消化道惡性腫瘤，既往胃癌的治療以化療為主。隨著醫(yī)療技術(shù)的快速發(fā)展，基因檢測技術(shù)占有越來越重要的地位，HER2 是胃癌重要的生物標(biāo)記物和腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵驅(qū)動力［18-19］。曲妥珠單抗是HER2 陽性晚期胃癌的首選靶向治療藥物，而HER2 陰性晚期胃癌缺乏相應(yīng)的靶向治療藥物，故其一線治療方式仍以化療藥物為主，常采用以氟尿嘧啶類藥物為基礎(chǔ)，聯(lián)合鉑類和/紫杉類組成兩藥或三藥化療方案治療［4-13］，由于化療方案未能為晚期胃癌患者帶來良好的生存獲益，且部分患者不能耐受化療引起的不良反應(yīng)，晚期胃癌的治療由傳統(tǒng)化療模式正在向免疫聯(lián)合治療模式轉(zhuǎn)變。

目前，研究最多的免疫檢查點抑制劑是PD-1 抑制劑。PD-1 是一種跨膜蛋白，在活化的T 細(xì)胞、B 細(xì)胞、單核細(xì)胞等免疫細(xì)胞表面表達［20］，腫瘤細(xì)胞所表達的程序性死亡分子—配體-1 可 介導(dǎo)PD-1 陽性T 細(xì) 胞的 失活 和 耗竭［21］。PD-1 抑制劑通過與T 細(xì)胞表面的PD-1 受體結(jié)合，阻斷腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸［22-25］，并通過重新激活T 細(xì)胞的殺傷腫瘤細(xì)胞的功能，而起到抗腫瘤效果［16］。PD-1 抑制劑已被證實其具有增強抗腫瘤免疫應(yīng)答的作用，同時也能夠促進免疫介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞消除［26］，為多種惡性腫瘤患者帶來顯著生存獲益［27］。免疫聯(lián)合化療可通過一系列機制協(xié)同增強抗腫瘤效果，即化療可以破壞免疫抑制性細(xì)胞的活性，如調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞、髓樣抑制細(xì)胞和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，還可以通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，MHC 1 類分子表達的上調(diào)，樹突狀細(xì)胞成熟，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫原性的細(xì)胞死亡，來促進免疫應(yīng)答［28-29］。本研究顯示，在晚期胃癌一線化療失敗后，PD-1 抑制劑聯(lián)合化療可提高晚期胃癌患者的ORR 和DCR，并能顯著延長無進展生存期；在不良反應(yīng)方面，觀察組發(fā)生≥3 級不良反應(yīng)事件胃腸道反應(yīng)發(fā)生率高于對照組，而其他的不良反應(yīng)如高血壓、甲狀腺功能減退、食欲減退、乏力、谷草轉(zhuǎn)移酶升高、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高、血小板減少、免疫相關(guān)性肺炎、RCCEP、體質(zhì)量減輕、中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少兩組比較無統(tǒng)計學(xué)差異，表明PD-1 抑制劑聯(lián)合化療治療晚期胃癌的安全性可控。

總之，PD-1 抑制劑聯(lián)合化療治療HER2 陰性晚期胃癌患者效果良好，相對于單純化療，可顯著提高患者的ORR 和DCR，并顯著延長患者的無進展生存期，不良反應(yīng)安全可控。