楊沛崢，程宇豪，湯曉雷，管運(yùn)才，胡一橋*

（1. 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210093；2. 江蘇君雋生物科技有限公司，江蘇 南京 210033；3.江蘇中天藥業(yè)有限公司，江蘇 泰州 225316）

皮膚是人體最大的器官，總質(zhì)量約占體質(zhì)量的16%，成人皮膚面積約為1.2 ～ 2.0 m2，厚度約0.5 ～ 4 mm，其結(jié)構(gòu)從內(nèi)到外依次為皮下組織、真皮層和表皮層。皮下組織以脂肪為主；真皮層厚度約為0.2 cm，主要由膠原蛋白、彈性蛋白及成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞組成；表皮層不含血管，包括角質(zhì)形成細(xì)胞和樹枝狀細(xì)胞，最外層是由5 ～ 20層死亡細(xì)胞構(gòu)成的角質(zhì)層；角質(zhì)層外部還覆蓋有一層皮脂膜，包含水分、脂質(zhì)和一些蛋白；此外，皮膚中還含有毛囊、皮脂腺、汗腺等附屬器官，其組成和分布為體表微生物提供了多種生長環(huán)境。皮膚是僅次于腸道的人體第二大微生態(tài)系統(tǒng)，其中微生物數(shù)量約40萬億個[1]，占人體共生微生物總數(shù)的16%（腸道占78%，其他占6%）[2]。每平方厘米皮膚上大約有10億個微生物覆蓋，主要分布在表皮層、皮脂膜、毛囊和腺體當(dāng)中。另有研究表明，在真皮層甚至皮下脂肪中也有共生菌的存在[3]。皮膚微生物可按滯留時間的不同，分為常駐菌與暫駐菌；也可按細(xì)菌對宿主作用分為致病菌和非致病菌[4]；而按豐富度排序，不同干濕度、不同部位的皮膚菌群豐富度也有所不同[4]。本文將概述介紹皮膚微生態(tài)的結(jié)構(gòu)，并針對皮膚微生態(tài)引發(fā)的疾病及治療對策展開介紹。

1 皮膚微生態(tài)系統(tǒng)概述

1.1 結(jié)構(gòu)與分布

不同位置的皮膚由于皮脂含量、溫濕度、褶皺等特征的不同，引起菌群分布的差異。面部、胸部和背部通常是油性皮膚，適合親脂性的丙酸桿菌生長繁殖；葡萄球菌和棒狀桿菌則優(yōu)先在潮濕的皮膚上大量存在，如肘部的彎曲處；而足部則由馬拉色菌、曲霉、隱球菌、紅酵母和其他25種真菌組合定植[5]。不同種族的受試者在皮膚相同部位，其菌群是相似的[6]，其中真菌群落穩(wěn)定性較高，同一皮膚部位真菌間隔3個月檢測無較大差異[7]。汗腺分泌的汗液會使皮膚酸化且含有可抑制微生物定植的抗菌分子，不利于某些微生物的生長和定植；皮脂腺分泌富含脂質(zhì)的皮脂，會促進(jìn)丙酸桿菌等親脂類的細(xì)菌來定植；而溫度和濕度都較高的區(qū)域會促進(jìn)棒狀桿菌和金黃色葡萄球菌等細(xì)菌的生長[4]。

表皮層中基底層到角質(zhì)層的氧含量呈“富氧-乏氧-富氧”變化。由于表皮外層和內(nèi)層分別與空氣和豐富的毛細(xì)血管接觸，表皮外層和內(nèi)層均為富氧區(qū)域；而表皮層中心的棘層、顆粒層和角質(zhì)層下部由于代謝耗氧，以及來自外環(huán)境和毛細(xì)血管的氧擴(kuò)散難以到達(dá)，形成了乏氧區(qū)域。此外，毛囊、皮脂腺、汗腺由于細(xì)胞包裹和缺失毛細(xì)血管，其內(nèi)部同樣處于相對乏氧的狀態(tài)。乏氧區(qū)域主要分布著痤瘡丙酸桿菌這類兼性厭氧菌，主要通過水解皮膚的脂質(zhì)獲取營養(yǎng)物質(zhì)并在皮脂腺中生長[8]。Lange-Asschenfeldt等[5]發(fā)現(xiàn)，85%的細(xì)菌存在于前6層角質(zhì)細(xì)胞內(nèi)，大多數(shù)細(xì)菌菌群最深可達(dá)到14層膠質(zhì)細(xì)胞，玻璃狀菌群不超過第10層。皮膚上四分之一的細(xì)菌來自毛囊，其余來自前6層角質(zhì)層（見圖1）。

圖1 皮膚微生物分布Figure 1 Distribution of skin microorganisms

新生兒生產(chǎn)方式的不同將影響皮膚菌群，并隨年齡增長而變化。Dominguez-Bello等[9]研究表明，順產(chǎn)的嬰兒皮膚表面菌群與母親陰道菌群高度相似，主要含有乳桿菌、普雷沃菌等。而在剖腹產(chǎn)嬰兒中，由于缺乏陰道接觸，嬰兒皮膚表面第一批微生物群落與成年人類皮膚微生物群相似，含有大量葡萄球菌、棒狀桿菌等。因此，新生兒耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）皮膚感染病例中有64% ～ 82%發(fā)生在剖腹產(chǎn)嬰兒中。Lehtim?ki等[10]發(fā)現(xiàn)，年齡是皮膚微生物組成的主要決定因素，在人類生長發(fā)育的前8年，皮膚表面的微生物多樣性隨年齡不斷增長而增加，這與乳桿菌在皮膚上的優(yōu)勢降低有關(guān)；當(dāng)發(fā)育到14歲時，皮膚微生物已經(jīng)基本成型，此時皮膚微生物群的多樣性與成年人基本接近。

日常生活環(huán)境及習(xí)慣的不同會使得個體間皮膚菌群種類逐漸產(chǎn)生差異。Lambers等[11]發(fā)現(xiàn)，表皮葡萄球菌在pH為4.7的乳酸緩沖液中生長活力增強(qiáng)，而金黃色葡萄球菌的生長受到顯著抑制；將前臂掌側(cè)皮膚用乳酸酸化至pH 4.0，從皮膚表面分離出的細(xì)菌數(shù)為24 CFU（colony forming units，菌落形成單位），且分離出的常駐細(xì)菌如表皮葡萄球菌的占比較低；而碳酸鹽處理使同樣位置pH為9.0時，分離出的皮膚細(xì)菌數(shù)為428 CFU。由此可知，在酸性條件下，常駐細(xì)菌不易從皮膚上分離。Urban等[12]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)停止使用除臭劑或止汗劑時，皮膚表面細(xì)菌密度增加，接近不使用任何產(chǎn)品的個體的細(xì)菌密度；恢復(fù)使用除臭劑或止汗劑時，細(xì)菌密度急劇下降。16S rRNA測序表明，習(xí)慣性使用止汗劑或除臭劑的人其腋窩細(xì)菌群落以葡萄球菌為主，而不使用這類產(chǎn)品的個體腋窩細(xì)菌群落以棒狀桿菌為主。

1.2 調(diào)控與失衡

皮膚微生態(tài)通過多種相互作用進(jìn)行內(nèi)部調(diào)節(jié)和對外反饋，從而維持穩(wěn)定并行使功能。其中涉及的相互作用主要包括菌群-菌群相互作用、菌群-宿主相互作用以及環(huán)境-菌群相互作用（見圖2）。

圖2 皮膚微生態(tài)中的相互作用Figure 2 Interactions within skin microecology

菌群與菌群相互作用即皮膚微生物群內(nèi)部各種細(xì)菌、真菌間的相互作用，以及定植菌群與外來菌群間的相互作用。Sugimoto等[13]發(fā)現(xiàn)，由共生表皮葡萄球菌分泌的ESP，可通過降解對生物膜構(gòu)建和宿主-病原體相互作用至關(guān)重要的特定蛋白質(zhì)來抑制金黃色葡萄球菌定植及其生物膜形成，可降解至少75種蛋白質(zhì)，包括11種生物膜形成和定植相關(guān)蛋白，如細(xì)胞外黏附蛋白和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白結(jié)合蛋白；ESP還選擇性地降解人體內(nèi)的纖連蛋白、纖維蛋白原和玻連蛋白等，這些蛋白在金黃色葡萄球菌的定植或感染中起主要作用。

皮膚表面的微生物通過與宿主的相互作用影響皮膚微生態(tài)。菌群與宿主的相互作用包括兩方面：一方面，皮膚的生理特性與免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)皮膚菌群的組成與分布；另一方面，微生物通過其菌體成分與代謝產(chǎn)物作用于宿主細(xì)胞，從而影響人體局部和系統(tǒng)免疫。Bomar等[14]將C.accolens與S. pneumoniae在含有三酰甘油（TAG）的培養(yǎng)基上進(jìn)行體外共培養(yǎng)時，發(fā)現(xiàn)C.accolens可抑制S. pneumoniae的生長，這種抑制作用依賴于C.accolens生長所必需的TAG脂肪酶LipS1。C.accolens通過LipS1水解皮膚表面的TAG，釋放游離脂肪酸（FFA），從而抑制S. pneumoniae。Chehoud等[15]發(fā)現(xiàn)，抑制補(bǔ)體C5a受體（C5aR）的信號傳導(dǎo)可改變皮膚微生物群的組成和多樣性，使編碼皮膚抗菌肽、模式識別受體和促炎癥介質(zhì)的基因下調(diào)。炎性細(xì)胞浸潤的免疫組織化學(xué)染色顯示，C5aR信號傳導(dǎo)受抑制的小鼠其巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞數(shù)量減少。通過比較無菌小鼠和常規(guī)飼養(yǎng)小鼠皮膚的基因表達(dá)，發(fā)現(xiàn)皮膚共生微生物群可顯著上調(diào)皮膚補(bǔ)體基因如C1qa、Cd59a、Crp的表達(dá)。

皮膚菌群會隨著外界環(huán)境的變化發(fā)生改變。Mcbride等[16]分別從高濕高溫、低溫高濕、中溫低濕的環(huán)境中各選擇10名受試者，進(jìn)行手、背、腋窩、腹股溝和腳5個皮膚部位取樣。與中溫低濕環(huán)境相比，高溫高濕環(huán)境下個體背部、腋窩和腳部的細(xì)菌數(shù)量顯著增加；低溫高濕組從背部和腳部分離的真菌和革蘭陰性菌的數(shù)量較高，表明環(huán)境濕度的增加導(dǎo)致革蘭陰性菌的分離率增加。Teufel等[17]對比了聚酯纖維、聚酰胺、聚丙烯、天絲、溶解性纖維、棉這6種材料接觸皮膚對表面汗液中微生物的影響，發(fā)現(xiàn)聚酯纖維和聚酰胺組的細(xì)菌數(shù)量最高，聚丙烯組細(xì)菌數(shù)量最低，再生纖維中細(xì)菌多樣性顯著降低，棉織物組的細(xì)菌種類更接近于自然條件下汗液中的細(xì)菌類型。

2 皮膚微生態(tài)與疾病的關(guān)系

當(dāng)人體免疫力下降、生活環(huán)境改變或微生物群失調(diào)時，會引發(fā)宿主內(nèi)源性感染。特別是近年來由于大量抗菌藥物的使用，導(dǎo)致致病菌耐藥性逐漸增強(qiáng)甚至出現(xiàn)“超級細(xì)菌”，后果是疾病易復(fù)發(fā)、細(xì)菌感染情況日益嚴(yán)重。隨著研究不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)多種疾病與皮膚微生態(tài)密切相關(guān)，并開發(fā)了一些可抑制病原菌增殖、促進(jìn)益生菌的生長、恢復(fù)人體微生物群動態(tài)平衡的新方法，從而達(dá)到有效治療這些疾病的目的。

2.1 腫瘤

皮膚表面微生物組不僅與皮膚腫瘤相互影響，與其他部位腫瘤也有一定關(guān)聯(lián)。Nakatsuji等[18]發(fā)現(xiàn)，表皮葡萄球菌可產(chǎn)生6-N-羥基氨基嘌呤（6-HAP），6-HAP是一種DNA聚合酶抑制劑，可選擇性地抑制黑色素瘤細(xì)胞的增殖，但不抑制原代角質(zhì)形成細(xì)胞；紫外線誘導(dǎo)下，給小鼠靜脈注射6-HAP可抑制其皮膚黑色素瘤細(xì)胞的生長，且無全身毒性證據(jù)；將可產(chǎn)生6-HAP的表皮葡萄球菌菌株涂抹于無毛小鼠背部（實(shí)驗(yàn)組），與不產(chǎn)生6-HAP的對照組相比，實(shí)驗(yàn)組紫外線誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生率降低?？梢姡つw表面微生物有助于宿主防御，如抑制腫瘤生長。Li等[19]對癌癥惡病質(zhì)患者和健康人群的腋窩皮膚微生物進(jìn)行了拭子檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)惡病質(zhì)患者皮膚微生物的多樣性低于健康人群；與健康組相比，惡病質(zhì)組的棒狀桿菌明顯減少，提示癌癥惡病質(zhì)會改變?nèi)梭w皮膚細(xì)菌群落。

2.2 特應(yīng)性皮炎

特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一種慢性皮膚病，通常伴隨局部炎癥及瘙癢，且極易復(fù)發(fā)。AD發(fā)病率高、病因較多、機(jī)制不完全明確，現(xiàn)階段仍缺乏特效治療手段[20]。Byrd等[21]通過宏基因組測序分析了兒童AD患者的微生物變化，發(fā)現(xiàn)病情較重的患兒中金黃色葡萄球菌占優(yōu)勢，病情較輕的患兒中表皮葡萄球菌占優(yōu)勢；進(jìn)一步將從AD患兒和非AD患兒皮膚中分離的菌株局部定植小鼠，發(fā)現(xiàn)從AD患兒皮膚中分離的金黃色葡萄球菌可誘導(dǎo)表皮增厚，以及皮膚中的輔助性T細(xì)胞（T helper cell，Th）2和Th17大 量 增 殖。Laborel-Préneron等[22]發(fā)現(xiàn)，金黃色葡萄球菌導(dǎo)致AD患者皮膚中Th1和Th2失衡，促炎性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-4水平增多，血清總免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）升高，且抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）生長，進(jìn)而引起炎癥，但表皮葡萄球菌等共生菌可通過誘導(dǎo)皮膚樹突狀細(xì)胞釋放IL-10來抵消促炎作用。

2.3 痤瘡

痤瘡是一種常見的慢性皮膚炎癥，發(fā)病機(jī)制相對復(fù)雜，多與皮脂腺分泌過旺、痤瘡丙酸桿菌增殖異常、皮脂腺角化過度及遺傳有關(guān)。痤瘡?fù)ǔ０l(fā)生在面部、背部等人體皮脂腺活躍的部位。研究表明，保持皮膚表面多種微生物的動態(tài)平衡是治療痤瘡的關(guān)鍵[23]。Christensen等[24]發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)表皮葡萄球菌菌株能夠抑制痤瘡丙酸桿菌，課題組對具有抑制活性的表皮葡萄球菌菌株的基因組進(jìn)行測序后發(fā)現(xiàn)，抗性菌株的可移動基因元件可編碼表皮素等抗菌蛋白或多肽，使抗性菌株具有抗生素耐藥性、促進(jìn)細(xì)菌莢膜形成等多種重要功能；通過對具有強(qiáng)抗痤瘡丙酸桿菌活性的表皮葡萄球菌菌株進(jìn)行聚丙烯酰胺凝膠（SDS）電泳分析，發(fā)現(xiàn)該菌株含有早期分泌性抗原靶6（ESAT-6）分泌系統(tǒng)，通過分泌EsxA蛋白等物質(zhì)參與抑制痤瘡丙酸桿菌。Graham等[25]將角質(zhì)形成細(xì)胞與痤瘡丙酸桿菌進(jìn)行共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)活性痤瘡丙酸桿菌可刺激角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生IL-1α、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF），其中穩(wěn)定期的角質(zhì)形成細(xì)胞相比于對數(shù)期的角質(zhì)形成細(xì)胞，被刺激后會產(chǎn)生更多的TNF-α和GM-CSF，表明痤瘡丙酸桿菌通過誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子，使皮膚產(chǎn)生炎癥。

自1956年開始生產(chǎn)成型加工機(jī)床，茲默曼一直致力于復(fù)雜曲面的高效高速加工，現(xiàn)已形成完整的五軸聯(lián)動高速龍門加工中心系列產(chǎn)品，不僅在鋁合金、鑄鐵、鋼件、鎂合金和鈦合金以及高溫合金的加工中引領(lǐng)技術(shù)方向，在非金屬材料的加工中也獨(dú)領(lǐng)風(fēng)騷。在汽車整車設(shè)計(jì)研發(fā)、車身模型制造、汽車檢具制造、保險杠儀表盤等深型腔模具精密制造和大型模具精密制造等領(lǐng)域，茲默曼公司FZ系列龍門加工中心得到廣泛應(yīng)用。

2.4 玫瑰痤瘡

玫瑰痤瘡主要發(fā)生于面部皮脂分泌旺盛區(qū)域，如鼻子、下巴和前額，其臨床表現(xiàn)為持續(xù)性紅斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張、膿包、水腫等。玫瑰痤瘡主要表現(xiàn)為酒渣鼻，同樣與皮膚微生物息息相關(guān)，油性芽孢桿菌、蠕形螨等都會刺激皮膚產(chǎn)生炎癥，形成酒渣鼻[26]。Rainer等[27]對紅斑型酒渣鼻（erythematotelangiectatic rosacea，ETR）或膿包型酒渣鼻（papulopustular rosacea，PPR）患者及兩者兼有的患者的鼻部皮膚拭子進(jìn)行了測序分析，發(fā)現(xiàn)ETR患者皮膚中黏液玫瑰單胞菌缺失，PPR患者皮膚中富含溶脲彎曲桿菌、柯氏棒狀桿菌，同時具有這2種類型的患者皮膚中柯氏棒狀桿菌含量最高。Gravina等[28]通過幽門螺桿菌糞便抗原（HpSA）檢測發(fā)現(xiàn)，酒渣鼻患者的幽門螺桿菌感染率明顯高于未患酒渣鼻的健康志愿者；克拉霉素治療幽門螺桿菌后，90%以上的酒渣鼻患者皮膚損傷消失或明顯減少。Thompson等[29]認(rèn)為，酒渣鼻或與過敏性疾病、胃腸道疾病、心血管疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病等多種全身性疾病相關(guān)。

2.5 急性創(chuàng)面

通常情況下，創(chuàng)面存在一定量的微生物并不足以引起創(chuàng)面感染等負(fù)面作用。為了將微生物正常定植與感染區(qū)分開來，通常將每克組織細(xì)菌數(shù)高于105CFU定義為感染開始的微生物含量臨界閾值[30]。皮膚細(xì)胞通過皮膚模式識別受體（pattern recognition receptor，PRR）對細(xì)菌入侵作出反應(yīng)，包括Toll樣受體（toll-like receptor，TLR）、NOD樣受體（nucleotide oligomerization domain-like receptor，NLR）[31]。其中NOD2（nuleotide oligomerization domain 2）是一種細(xì)胞內(nèi)受體，可識別革蘭陽性和革蘭陰性細(xì)菌的細(xì)菌肽聚糖的胞壁酰二肽[32]。Williams等[33]發(fā)現(xiàn)，NOD2缺陷的小鼠皮膚中銅綠假單胞菌含量顯著增加，且傷口愈合遲緩。Linehan等[34]將小鼠創(chuàng)面涂抹表皮葡萄球菌培養(yǎng)液，發(fā)現(xiàn)傷口部位愈合加速；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，表皮葡萄球菌分支A20菌株的抗原由非經(jīng)典的主要組織相容性復(fù)合體I（MHC-Ib）遞呈，激活細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CD8+T細(xì)胞），引起IL-17A基因、IFN-γ基因等免疫調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，最終促進(jìn)傷口愈合。

2.6 慢性創(chuàng)面

慢性創(chuàng)面也叫慢性難愈合創(chuàng)面，是指愈合過程不能正常進(jìn)行，且在約4周內(nèi)無法實(shí)現(xiàn)皮膚的功能完整性。通常由于血管功能不全和感染，傷口床微生物增殖，導(dǎo)致長期過度炎癥反應(yīng)、膠原合成延遲、組織損傷等。目前，統(tǒng)稱糖尿病足潰瘍、壓瘡或褥瘡、下肢靜脈潰瘍和無法愈合的手術(shù)部位感染等為慢性創(chuàng)面[35]。Gardiner等[36]對糖尿病患者足潰瘍皮膚和正常志愿者足部皮膚進(jìn)行16S rRNA測序，發(fā)現(xiàn)糖尿病患者皮膚的微生物多樣性明顯低于正?；颊咂つw，豐富度較低的菌種有顯著的群落差異。Kalan等[37]對糖尿病足潰瘍患者的創(chuàng)面細(xì)菌進(jìn)行了檢測，豐富度依次為金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、紋狀體棒狀桿菌和產(chǎn)堿桿菌；其中在不良愈合創(chuàng)面上極易存活的菌株SA10757，包含多種抗生素耐藥基因和葡萄球菌腸毒素基因，這些基因表達(dá)的抗原通過對大量T細(xì)胞的非特異性刺激，導(dǎo)致持續(xù)性炎癥，延緩愈合進(jìn)程。

3 皮膚疾病的微生態(tài)治療

傳統(tǒng)抗生素的使用不僅使得致病菌產(chǎn)生耐藥性，且易發(fā)生抗性基因橫向轉(zhuǎn)移并擴(kuò)散，對微生態(tài)中的有益菌產(chǎn)生破壞作用，導(dǎo)致失衡等問題。激素類、免疫類藥物雖通過作用于皮膚細(xì)胞起到快速消炎和抑菌效果，但不能有效改善微生態(tài)中益生菌缺失和致病菌感染問題，導(dǎo)致病情容易復(fù)發(fā)，且致病菌對藥物治療逐漸產(chǎn)生耐受。

利用菌群移植、靶向給藥等手段治療皮膚疾病，在有效恢復(fù)微生態(tài)平衡、緩解癥狀的同時，還盡可能避免了不良反應(yīng)的產(chǎn)生，一定程度上降低了復(fù)發(fā)的概率（見圖3）。在很多與皮膚菌群密切相關(guān)的適應(yīng)證中，如特異性皮炎、痤瘡及濕疹等，已有一些微生態(tài)治療相關(guān)的臨床經(jīng)驗(yàn)和產(chǎn)品管線。

圖3 皮膚微生態(tài)在疾病治療中的應(yīng)用Figure 3 Application of skin microecology in disease treatment

3.1 次級代謝產(chǎn)物

微生物次級代謝產(chǎn)物包括酶抑制劑與誘導(dǎo)劑、免疫調(diào)節(jié)劑與細(xì)胞功能調(diào)節(jié)劑及其他具有藥理活性的物質(zhì)，通過調(diào)節(jié)皮膚細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路，對微生態(tài)產(chǎn)生影響。皮膚表面某些微生物通過次級代謝產(chǎn)物來修復(fù)皮膚屏障。Lee等[38]從人體皮膚中分離出一種新菌種EPI-7，并在EPI-7培養(yǎng)液中分離出一種新的化合物1，1'-雙尿嘧啶。使用EPI-7培養(yǎng)液處理被紫外線照射的Hs68人纖維細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)EPI-7培養(yǎng)液增加了Ⅰ型前膠原和纖維蛋白mRNA的表達(dá)；而在未加入EPI-7培養(yǎng)液的細(xì)胞中，紫外線照射后上述2種抗衰老成分的mRNA表達(dá)被抑制。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，1，1'-雙尿嘧啶能夠降低基質(zhì)金屬蛋白酶-3（matrix metalloproteinase-3，MMP-3）的表達(dá)，對紫外線輻射引發(fā)的皮膚衰老有抑制作用。Cogen等[39]發(fā)現(xiàn)，表皮葡萄球菌產(chǎn)生的酚溶性調(diào)節(jié)蛋白（phenol-soluble modulin，PSM）具有α-螺旋結(jié)構(gòu)，可與體表的抗菌肽（antimicrobial peptide，AMP）LL-37產(chǎn)生脂膜相互作用，二者在功能上相互配合可提高抗菌效果。

3.2 噬菌體

3.3 益生元

益生元通常指選擇性發(fā)酵的非消化性食品成分，這些物質(zhì)可促進(jìn)益生菌代謝增殖，主要是指功能性低聚糖[42]。益生元用在皮膚表面可提高有益菌活性，進(jìn)而修復(fù)因藥物、激素或其他因素導(dǎo)致的菌群失衡。相比藥物治療，益生元大多是由天然物質(zhì)提取，安全且無細(xì)胞毒性。Al-Ghazzewi等[43]在體外研究了乳酸菌和魔芋葡甘聚糖水解物（GMH）對痤瘡丙酸桿菌的抑制能力，發(fā)現(xiàn)GMH和乳酸菌聯(lián)合給藥可增強(qiáng)對痤瘡丙酸桿菌的抑制效果，表明益生元的配合使用加強(qiáng)了乳酸菌的生物活性。與抗生素相比，益生元治療過程溫和，抑菌的同時對皮膚微生態(tài)進(jìn)行修復(fù)，有效降低了痤瘡的復(fù)發(fā)率。Hong等[44]給無毛小鼠經(jīng)口使用低聚半乳糖（GOS）12周后，連續(xù)4 d用紫外線照射。結(jié)果顯示，與未服用GOS的小鼠相比，服用GOS的小鼠的皮膚保水能力提升且經(jīng)皮水分流失減少，紅斑形成減少16.8%，調(diào)節(jié)小鼠角質(zhì)形成細(xì)胞增殖的CD44基因表達(dá)顯著增加。

3.4 益生菌

益生菌移植是指將單株或多株治療相關(guān)的菌種，經(jīng)培養(yǎng)提純后施用于皮膚，從而對局部皮膚微生態(tài)進(jìn)行有益替換或整體強(qiáng)化，達(dá)到改善并治愈皮膚疾病的目的。Nodake等[45]將凍干的表皮葡萄球菌與凝膠混合后涂于人體皮膚表面，發(fā)現(xiàn)不僅能抑制金黃色葡萄球菌，還可增加皮膚的脂質(zhì)含量，抑制水分蒸發(fā)，改善皮膚的保濕性，維持皮膚低酸性環(huán)境。此外，皮膚紅斑和黑色素含量并無顯著變化，表明表皮葡萄球菌導(dǎo)致不良反應(yīng)的風(fēng)險較低。V?gesj?等[46]將趨化因子12（CXCL12）乳酸桿菌表達(dá)載體施用于小鼠傷口，發(fā)現(xiàn)傷口周圍真皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的增殖水平增加，巨噬細(xì)胞中TGF-β表達(dá)水平提高；同時產(chǎn)生的乳酸降低了局部pH值，抑制了二肽基肽酶Ⅳ（CD26），提高了CXCL12的利用率。趨化因子CXCL12在受傷組織中內(nèi)源性上調(diào)，招募更多的免疫細(xì)胞促進(jìn)傷口愈合，而在全身循環(huán)中未檢測到細(xì)菌及趨化因子，說明局部應(yīng)用的轉(zhuǎn)化細(xì)菌只對傷口產(chǎn)生影響。

3.5 日化產(chǎn)品

日常生活中會接觸到種類繁多的皮膚護(hù)理產(chǎn)品，它們通過改變皮膚表面的pH值、潮濕度和皮脂含量等理化性質(zhì)，從而影響皮膚菌群的多樣性，使皮膚整體狀態(tài)發(fā)生變化。Glatz等[47]對有AD家族史的嬰兒臉頰施用潤膚劑后發(fā)現(xiàn)，潤膚劑組皮膚pH值較低，而細(xì)菌類群的數(shù)量和唾液鏈球菌比例均高于未用潤膚劑組。對正常嬰兒采樣發(fā)現(xiàn)，其唾液鏈球菌比例比有AD風(fēng)險的嬰兒更高；長期使用潤膚劑后，有AD風(fēng)險的嬰兒皮膚pH值降低，唾液鏈球菌比例增加，表明潤膚劑對高AD風(fēng)險嬰兒具有預(yù)防作用。Seite等[48]使用含有乳木果油、溫泉水和煙酰胺的潤膚劑對AD患者進(jìn)行試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)該潤膚劑可以緩解AD患者70%以上的癥狀，增加皮膚表面微生物的多樣性，減少葡萄球菌屬的數(shù)量?？梢姡瑵櫮w劑不僅能幫助維持皮膚菌群的健康，在治療皮膚病方面也起到一定的輔助作用。

4 結(jié)語與展望

皮膚表面上有豐富的褶皺和紋路，適合多種微生物的定植，形成了皮膚特有的微生態(tài)系統(tǒng)。其中占據(jù)不同生態(tài)位的組分，形成宿主和微生物之間的微妙平衡，任何一方的紊亂都可能導(dǎo)致問題產(chǎn)生或引發(fā)病變。影響宿主-微生物關(guān)系的可以是內(nèi)源性的微生物群落遺傳變異、宿主內(nèi)分泌及免疫系統(tǒng)變化，或是外源性的護(hù)膚品、藥品等影響。

皮膚疾病與皮膚微生態(tài)存在密切聯(lián)系，如金黃色葡萄球菌失調(diào)引起AD、油性芽孢桿菌刺激形成酒渣鼻、痤瘡丙酸桿菌大量繁殖引起痤瘡等?，F(xiàn)階段治療該類皮膚疾病主要依靠抗生素等抑菌產(chǎn)品，但忽略了微生態(tài)系統(tǒng)平衡的重要性，因而引起致病菌產(chǎn)生耐藥性，使得疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險變高，后續(xù)治療難度加大，甚至造成全球的耐藥性擴(kuò)散問題。而通過微生態(tài)角度給藥，可在緩解癥狀的同時減少疾病復(fù)發(fā)的可能。

隨著對皮膚微生態(tài)系統(tǒng)的了解不斷加深，基于微生物治療皮膚疾病的新方案正逐漸成型。除正在進(jìn)行的人類微生物組計(jì)劃外，歐美日等國還不同程度地制訂了用生物治療逐漸取代化學(xué)治療的戰(zhàn)略。針對各大微生態(tài)系統(tǒng)的生物學(xué)療法，范圍覆蓋到了工業(yè)微生物學(xué)、合成生物學(xué)和基因組學(xué)等多種前沿技術(shù)，將在未來醫(yī)藥發(fā)展過程中占據(jù)重要地位。起步較早的腸道微生態(tài)領(lǐng)域已經(jīng)形成了涵蓋個性化組學(xué)診斷、益生元補(bǔ)劑、菌群移植等的全面治療策略，并且正快速地替代傳統(tǒng)類型的廣譜性藥物。其中積累的藥物開發(fā)經(jīng)驗(yàn)，在后續(xù)皮膚微生態(tài)與皮膚疾病關(guān)系的研究中也具有高度的參考價值。