來志龍，徐寒梅，趙萬洲，胡加亮*

（1. 中國(guó)藥科大學(xué)，江蘇 南京 211198；2. 南京安吉生物科技有限公司，江蘇 南京 210046）

特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是特發(fā)性間質(zhì)肺炎的最常見形式之一，是一種慢性的進(jìn)行性肺部疾病，其特征是肺結(jié)構(gòu)和功能不可逆轉(zhuǎn)。IPF死亡率很高，自診斷之日起中位生存期為2 ～ 3年，呼吸衰竭是最常見的死亡原因。IPF的纖維化過程最初被認(rèn)為由慢性炎癥導(dǎo)致，隨著研究的深入，對(duì)其發(fā)病機(jī)制的理解已經(jīng)演變成遺傳學(xué)、環(huán)境因素和肺泡上皮細(xì)胞慢性微損傷共同作用導(dǎo)致肺部修復(fù)過程不良進(jìn)而發(fā)展為纖維化[1]。一些外源性因素（感染、毒素、煙霧）或內(nèi)源性因素（炎癥、氧化應(yīng)激、異常的免疫反應(yīng)）引起肺泡上皮損傷，會(huì)觸發(fā)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）-β、腫瘤壞死因子（TNF）-α等纖維化細(xì)胞因子和結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）、胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）-1和血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）等生長(zhǎng)因子的釋放。纖維化細(xì)胞因子與生長(zhǎng)因子在局部和循環(huán)水平的升高會(huì)在一定程度上刺激肺成纖維細(xì)胞的活化和增殖?；罨姆纬衫w維細(xì)胞分化為表達(dá)α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）的肺肌成纖維細(xì)胞后[2]，產(chǎn)生過量的纖維化肺組織的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）蛋白[3]。肺肌成纖維細(xì)胞還通過調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）及其抑制劑[MMP組織抑制劑（TIMP）]之間的平衡來改善ECM的代謝，從而促進(jìn)IPF的進(jìn)程[4]。成纖維細(xì)胞的活化、肌成纖維細(xì)胞的增殖以及ECM的過度累積在各種原因?qū)е碌睦w維化形成過程中都發(fā)揮關(guān)鍵作用。多條信號(hào)通路調(diào)節(jié)IPF的發(fā)生發(fā)展，包括TGF-β/Smad信號(hào)通路、Wnt/β-catenin信號(hào)通路、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）信號(hào)通路、成纖維細(xì)胞因子（FGF）信號(hào)通路、PDGF信號(hào)通路[5]以及磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）-蛋白激酶B（Akt）信號(hào)通路等[6]。這些信號(hào)通路被激活后將調(diào)節(jié)信號(hào)傳遞至細(xì)胞，從而調(diào)控細(xì)胞的增殖、凋亡、分化/轉(zhuǎn)分化、遷移等生物學(xué)行為。靶向信號(hào)通路中的關(guān)鍵蛋白可以延緩IPF的發(fā)展，延長(zhǎng)IPF患者的生存期。因此，信號(hào)通路的研究在IPF病理學(xué)發(fā)展中至關(guān)重要。隨著對(duì)IPF的深入研究，人們對(duì)IPF的發(fā)病機(jī)制也更加了解，從而為IPF診斷和治療提供了新的途徑和方法。本文對(duì)IPF研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，介紹IPF相關(guān)信號(hào)通路及其臨床在研藥物最新進(jìn)展。

1 特發(fā)性肺纖維化相關(guān)信號(hào)通路

1.1 TGF-β/Smad信號(hào)通路

TGF-β是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子超家族的多功能細(xì)胞因子，自1981年被發(fā)現(xiàn)其具有誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的能力以來，已發(fā)現(xiàn)屬于該超家族的成員超過40個(gè)。在哺乳動(dòng)物體內(nèi)，這些細(xì)胞因子發(fā)揮調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、遷移、凋亡，以及細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的產(chǎn)生等作用[4]。TGF-β具有3種同工型，包括TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3[7]。多種纖維化疾病的發(fā)生發(fā)展過程會(huì)激活這3種轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子[8]。TGF-β1是纖維化和炎癥發(fā)展的關(guān)鍵介質(zhì)，TGF-β1的2個(gè)受體TGF-βRⅠ和TGF-βRⅡ在上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）和纖維化形成過程中起關(guān)鍵作用[8]。其下游分子包括Smad2、Smad3、Smad4和Smad7參與TGF-β1誘導(dǎo)的EMT，而Smad7阻斷Smad3的表達(dá)[8]。TGF-β1會(huì)激活包括Smad2和Smad3在內(nèi)的下游介體，但受到Smad7表達(dá)的負(fù)調(diào)控。因此在纖維化病理?xiàng)l件下，Smad2和Smad3表達(dá)均被上調(diào)，而Smad7被下調(diào)。

TGF-β1首先以無活性的形式分泌到ECM中。TGF-β1與潛伏期相關(guān)肽（LAP）形成復(fù)合物從而儲(chǔ)存TGF-β1[9]。這一復(fù)合物還有另外一種成分，該成分是潛在的TGF-β結(jié)合蛋白，可促進(jìn)ECM中TGF-β1的儲(chǔ)存。TGF-β1被細(xì)胞中的各種信號(hào)激活后會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄟ^二硫鍵連接的二聚體。TGF-β1二聚體與TGF-βRⅡ結(jié)合，使TGF-βRⅡ磷酸化，磷酸化的TGF-βRⅡ激活TGF-βRⅠ激酶。激活的TGFβRⅠ磷酸化細(xì)胞質(zhì)介體Smad2和/或Smad3，并與Smad4形成異源三聚體復(fù)合物，該復(fù)合物易位進(jìn)入細(xì)胞核，結(jié)合共有序列，直接或間接調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄[8]。該信號(hào)傳導(dǎo)過程觸發(fā)了一系列細(xì)胞內(nèi)信號(hào)，最終刺激核轉(zhuǎn)錄因子Snail和Twist的轉(zhuǎn)錄，抑制內(nèi)皮標(biāo)志物的產(chǎn)生并激活間充質(zhì)標(biāo)志物的表達(dá)。TGF-β的激活會(huì)導(dǎo)致過多的ECM成分產(chǎn)生，包括原纖維蛋白、纖連蛋白等，它們直接或間接控制TGF-β的活化[10]。

TGF-β/Smad是一種多效性信號(hào)通路，在炎癥、傷口愈合和纖維化過程中起關(guān)鍵作用，同時(shí)也是組織纖維化中ECM沉積和EMT過程的重要誘因[11]。TGF-β1通過Smad7的過表達(dá)抑制Smad3/4作用[12]，Smad7可通過抑制Smurf2泛素連接蛋白的泛素化來抑制Smad2和Smad3的磷酸化，從而起到抑制劑的作用。此過程有助于TGF-βRⅠ和RⅡ復(fù)合物的降解，最終結(jié)果是抑制TGF-β1的信號(hào)傳導(dǎo)。TGF-β誘導(dǎo)人肺泡上皮細(xì)胞中的C/EBPβ乙?；瘡亩黾应?SMA表達(dá)[2]。此外TGF-β通過廣泛的分子相互作用網(wǎng)絡(luò)促進(jìn)EndMT或其他信號(hào)通路（包括Wnt和Notch）相互作用來發(fā)揮作用[13]。HSP90是熱休克蛋白中的一種[14]，其在IPF患者中增加[15]，近來被認(rèn)為是肺纖維化的生物標(biāo)志物和潛在的治療靶點(diǎn)。特別是IPF 患者中的 HSP90 激活后會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)蛋白和膠原蛋白合成增加和異常沉積。最近研究表明，HSP90 的抑制會(huì)導(dǎo)致TGF-β/Smad信號(hào)通路的阻斷[16-17]。IPF患者氣道上皮和成纖維細(xì)胞中的TGF-β1升高會(huì)引起成纖維細(xì)胞分化和異常的損傷反應(yīng)，從而加劇IPF的進(jìn)行性纖維化[18]。研究表明，在小鼠模型中，抑制TGF-β信號(hào)可延遲肺纖維化的進(jìn)展[19]。肺泡巨噬細(xì)胞是TGF-β1的重要來源，M2巨噬細(xì)胞與小鼠肺上皮細(xì)胞共培養(yǎng)可誘導(dǎo)上皮細(xì)胞發(fā)生EMT。TGF-β受體抑制劑LY2109761預(yù)處理巨噬細(xì)胞可阻斷EMT，表明肺泡M2巨噬細(xì)胞可通過TGF-β1/Smad信號(hào)通路誘導(dǎo)EMT的發(fā)生[20]。在過表達(dá)TGF-β1的轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，通過限制肺泡巨噬細(xì)胞的蓄積，可抑制博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化[21]。盡管靶向TGF-β信號(hào)通路中的一些分子的治療方法可減輕模型鼠的肺纖維化[11,22]，但這些研究仍停留在實(shí)驗(yàn)室階段，尚未進(jìn)入臨床研究。TGF-β對(duì)一些正常的生理功能的執(zhí)行亦必不可少，抑制TGF-β活性可能導(dǎo)致異常的免疫活化、上皮增生和傷口愈合受損。因此，在不干擾TGF-β穩(wěn)態(tài)功能的情況下，將介導(dǎo)纖維化的TGF-β下游信號(hào)傳導(dǎo)效應(yīng)子作為靶點(diǎn)，或可為纖維化的治療帶來新思路。

1.2 Wnt/β-catenin信號(hào)通路

Wnt包括19種分泌型糖蛋白，其主要功能是調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物胚胎發(fā)育和機(jī)體的損傷[23]。Wnt信號(hào)通路主要包括經(jīng)典Wnt/β-catenin通路、非經(jīng)典平面細(xì)胞極性通路和非經(jīng)典Wnt/鈣通路。當(dāng)Wnt與共受體低密度脂蛋白相關(guān)蛋白（LRP）結(jié)合到細(xì)胞表面的Frizzled受體時(shí)，就會(huì)啟動(dòng)Wnt/β-catenin通路，導(dǎo)致Dishevelled（DSH）受體家族蛋白質(zhì)的激活，最終使細(xì)胞核內(nèi)β-catenin的水平發(fā)生變化。DSH是細(xì)胞膜相關(guān)Wnt受體復(fù)合物的關(guān)鍵成分，它與Wnt結(jié)合后被激活，并抑制下游蛋白質(zhì)復(fù)合物，包括axin、GSK-3、APC蛋白[24]。Axin/GSK-3/APC復(fù)合體可促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子β-catenin的降解。當(dāng)β-catenin降解復(fù)合物被抑制后，胞漿內(nèi)的β-catenin得以穩(wěn)定存在，部分β-catenin進(jìn)入細(xì)胞核與TCF/LEF轉(zhuǎn)錄因子家族作用并促進(jìn)特定基因的表達(dá)，包括MMP基因、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子基因及致癌基因。在人類的肺組織中，多種Wnt蛋白被檢測(cè)到，包 括Wnt2、Wnt3A、Wnt5A、Wnt5B、Wnt7B、Wnt10A、Wnt11和Wnt13[23]。

Wnt/β-catenin信號(hào)傳導(dǎo)在肺部許多病理過程中起重要作用，例如炎癥、重塑和纖維化[25]。IPF患者的肺活檢結(jié)果表明，經(jīng)典Wnt/β-catenin信號(hào)通路的高度激活與組織修復(fù)和成纖維細(xì)胞激活有關(guān)。有研究也表明Wnt/β-catenin信號(hào)傳導(dǎo)參與纖維化發(fā)展過程中EMT的誘導(dǎo)[25]。Wnt1、Wnt3A、Wnt7B、Wnt10B、Fzd2、Fzd3和 β-catenin表達(dá)在IPF患者肺組織中顯著增加[26]。據(jù)報(bào)道，Wnt5A和Wnt5B配體能通過TGF-β對(duì)肺成纖維細(xì)胞分化產(chǎn)生影響[27]。許多研究將Wnt信號(hào)通路置于TGF-β信號(hào)的下游。Wnt/β-catenin信號(hào)通路水平的提高會(huì)促進(jìn)成纖維細(xì)胞的遷移和增殖，這表明Wnt/β-catenin的激活可能是肺纖維化的常見特征。然而也有文獻(xiàn)報(bào)道Wnt信號(hào)可能作用于TGF-β的上游[28]。Wnt信號(hào)傳導(dǎo)上調(diào)可能導(dǎo)致上皮細(xì)胞表達(dá)過量TGF-β，并誘導(dǎo)EMT來調(diào)節(jié)組織修復(fù)和誘導(dǎo)ECM（如膠原蛋白、MMP）的累積。Wnt信號(hào)異常暗示著IPF的發(fā)生和發(fā)展，導(dǎo)致EMT，以及ECM沉積、肺成纖維細(xì)胞增殖和肌成纖維細(xì)胞分化[29]。Wnt信號(hào)通路的下調(diào)抑制了肌成纖維細(xì)胞分化，從而改善了肺纖維化病變[30]。IPF動(dòng)物模型中，Wnt/β-catenin信號(hào)通路被明顯激活[31]。Wnt/β-catenin通路的阻滯可以減弱小鼠肺纖維化[29]。Wnt/β-catenin信號(hào)通路還能與IPF進(jìn)展中其他信號(hào)通路相互串?dāng)_[32]。

1.3 VEGF、FGF、PDGF信號(hào)通路

VEGF家 族 主要 包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C和VEGF-D。VEGF發(fā)揮生物學(xué)作用依賴VEGF與酪氨酸激酶受體VEGFR1和VEGFR2的結(jié)合。VEGFR2是肺中細(xì)胞VEGF信號(hào)的主要傳導(dǎo)者，當(dāng)游離的VEGF與細(xì)胞表面的VEGFR結(jié)合后，會(huì)導(dǎo)致VEGFR發(fā)生磷酸化并激活下游信號(hào)通路，主要包括PI3K-Akt信號(hào)通路和黏著斑激酶（FAK）途徑，這是導(dǎo)致纖維化發(fā)展的原因[33]。

活化的FAK通過與TGF-β整合促進(jìn)細(xì)胞遷移、浸潤(rùn)并抵抗細(xì)胞凋亡[34]。抑制FAK可以預(yù)防實(shí)驗(yàn)性肺纖維化和肺肌成纖維細(xì)胞的形成[35]。在博來霉素誘導(dǎo)的IPF模型中，F(xiàn)AK抑制劑或siRNA介導(dǎo)的FAK沉默可顯著終止肺纖維化[36]。在注射博來霉素的動(dòng)物的肺組織中，VEGF的表達(dá)顯著增加[37]，使用VEGFR拮抗劑后可以減輕小鼠肺纖維化組織的病理性纖維化和膠原沉積[38]。VEGF-A還顯示出刺激PDGF受體（PDGFR）的活性，從而調(diào)節(jié)間充質(zhì)細(xì)胞的遷移和增殖。在IPF患者肺中，VEGF主要由Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞和肺成纖維細(xì)胞分泌。

FGF家族包括20多種分泌蛋白，F(xiàn)GF通過與細(xì)胞表面具有酪氨酸激酶活性的單程跨膜蛋白FGFR結(jié)合，調(diào)控下游的一些信號(hào)通路，例如Ras/MAPK/ERK-1、PI3K/Akt等，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞的增殖、活化和遷移[39]。FGF家族的某些成員通過促進(jìn)成纖維細(xì)胞的促有絲分裂活性而發(fā)揮促纖維化作用[40]。一些FGF通過促進(jìn)上皮細(xì)胞的再生和增殖發(fā)揮抗纖維化作用。FGF-1抑制TGF-β1刺激的成肌纖維細(xì)胞分化和EMT發(fā)揮抗纖維化作用[41]。FGF-10維持肺泡上皮祖細(xì)胞的克隆擴(kuò)增和分化，并保護(hù)它們免受氧化應(yīng)激、石棉誘導(dǎo)的DNA損傷和細(xì)胞凋亡[42-43]。與穩(wěn)定的IPF相比，進(jìn)行性IPF患者的肺泡間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞中FGF-10表達(dá)顯著降低[44-45]。FGF-9和FGF-18促進(jìn)人肺成纖維細(xì)胞的存活和遷移，并在體外抑制肌成纖維細(xì)胞的分化[46]。FGF-18降低肌成纖維細(xì)胞的分化，而FGF-7和FGF-10刺激肺泡上皮細(xì)胞的增殖并減少上皮損傷和凋亡[43]。堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）的FGF-2 是成纖維細(xì)胞、氣道平滑肌細(xì)胞和Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞的有效有絲分裂原[47]，并誘導(dǎo)肺成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞中的膠原蛋白合成[48]。TGF-β信號(hào)上調(diào)FGF-2的表達(dá)，F(xiàn)GF-2通過激活MAPK和PI3K-Akt途徑協(xié)同增強(qiáng)TGF-β1誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞增殖[48]。靶向間質(zhì)FGF信號(hào)傳導(dǎo)可以作為治療IPF的策略。

PDGF家 族 由PDGF-A、PDGF-B、PDGF-C和PDGF-D之間以二硫鍵結(jié)合形成的同二聚體或異二聚體組成，它們以5種亞型的形式存在，包括AA、AB、BB、CC和 DD。PDGF二聚體以不同的親和力結(jié)合并磷酸化2個(gè)受體酪氨酸激酶（PDGFR-α和PDGFR-β）的同二聚體或異二聚體。PDGFR-α和PDGFR-β往往來自器官中的間充質(zhì)細(xì)胞。PDGF與PDGFR-α或PDGFR-β結(jié)合后，磷酸化受體激活下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，包括MAPK、PI3K/Akt等[49]。PDGF 是一種常見的生長(zhǎng)因子，可在許多細(xì)胞中產(chǎn)生，包括巨噬細(xì)胞、血小板、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞[50]。PDGF是一種有效的成纖維細(xì)胞有絲分裂原，并在肌成纖維細(xì)胞的增殖中發(fā)揮重要作用[51]。PDGF 的過量產(chǎn)生可誘發(fā)心臟、肝臟和腎臟纖維化。PDGF與小鼠骨髓、肺、腎、肝和心臟的纖維化有關(guān)。PDGF通過其線粒體特性和趨化特性促進(jìn)纖維化[52]。PDGF還可以通過串?dāng)_機(jī)制與TGF-β協(xié)同作用以增強(qiáng)纖維化，其中包括PDGF對(duì)TGF-β水平的調(diào)節(jié)[49]。在IPF患者的肺組織中，上皮細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞中PDGF的表達(dá)增加[53]。用PDGF處理人肺成纖維細(xì)胞可通過激活MAPK途徑促進(jìn)膠原Ⅰ和α-SMA的表達(dá)[54]。在IPF的動(dòng)物模型中，靶向PDGFR-β可以緩解博來霉素誘導(dǎo)的IPF[55]。因此，PDGF被認(rèn)為是參與肺纖維化的重要致病因素。

尼達(dá)尼布是少數(shù)臨床上獲批的抗纖維化藥物之一，是一種酪氨酸激酶抑制劑，可阻斷PDGFR以及FGFR和VEGFR的活性。在IPF患者中，尼達(dá)尼布可抑制成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的分化和肌成纖維的增殖。另一方面，伊馬替尼也可抑制PDGFR酪氨酸激酶，但在IPF患者的臨床試驗(yàn)中未顯示出療效。 因此，仍不確定尼達(dá)尼布是否主要通過抑制PDGFR酪氨酸激酶發(fā)揮抗纖維化療效，以及PDGFR是否為纖維化的主要靶標(biāo)。

1.4 PI3K-Akt信號(hào)通路

PI3K-Akt信號(hào)通路在細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和凋亡中起著重要作用。PI3K催化磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）的3位羥基磷酸化，生成磷脂酰肌醇三磷酸（PIP3），激活A(yù)kt；活化的Akt可以通過信號(hào)分子調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)并保護(hù)細(xì)胞免于凋亡[56]。Akt的激活往往會(huì)導(dǎo)致疾病的惡化和預(yù)后不良，在IPF患者的肺成纖維細(xì)胞中，PI3K-Akt信號(hào)被異常激活，磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸-3-磷酸酶（PTEN）的活性較低[57]。在這種情況下，PI3K-Akt信號(hào)通路中Akt的靶基因FoxO3a的功能被抑制。FoxO3a是細(xì)胞周期的強(qiáng)效抑制劑之一，同時(shí)也是凋亡的促進(jìn)劑[58]。FoxO3a表達(dá)過低可導(dǎo)致肺肌成纖維細(xì)胞免于凋亡[59]。在正常的成纖維細(xì)胞中，PTEN的激活會(huì)抑制PI3K-Akt信號(hào)，而成纖維細(xì)胞被促進(jìn)凋亡，最終抑制成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化和蓄積[60]。因此，PI3K-Akt信號(hào)通路是IPF必不可少的治療靶標(biāo)。

在IPF的調(diào)節(jié)過程中，PI3K-Akt信號(hào)通路與其他信號(hào)通路有許多相互作用。例如，PI3K可被酪氨酸蛋白激酶（Src）激活，Src可被VEGF信號(hào)通路中的VEGFR激活[61]。FAK和PI3K之間的信號(hào)傳遞可以調(diào)節(jié)細(xì)胞存活、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期[62]。整合素蛋白是重要的細(xì)胞表面受體，它們調(diào)節(jié)細(xì)胞基質(zhì)與黏著斑途徑之間的聯(lián)系。其中整合素β1（ITGB1）在成纖維細(xì)胞中過表達(dá)，影響成纖維細(xì)胞與纖連蛋白和膠原蛋白的黏附。整合素和ECM蛋白之間的雙向調(diào)節(jié)將影響成纖維細(xì)胞的分化以及TGF-β1和FAK的激活[63]。CXCL16/CXCR6通過激活PI3KAKT-FOXO3a信號(hào)通路，增加人肺成纖維細(xì)胞的增殖、遷移和膠原合成，從而加速纖維化[64]。此外，在EMT期間可以檢測(cè)到PI3K-Akt信號(hào)增強(qiáng)，并且伴隨著Snail1的表達(dá)增多和E-鈣黏蛋白的抑制[65]，這些通路之間的串?dāng)_和相互作用形成了復(fù)雜的通路網(wǎng)絡(luò)。

2 特發(fā)性肺纖維化治療藥物

IPF是特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的最常見類型，其發(fā)病頻率與胃癌、腦癌和睪丸癌類似。近年來，特發(fā)性肺纖維化的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。特發(fā)性肺纖維化在男性中更為常見，在50歲以下的人群中很少見（診斷中位年齡約為65歲），自診斷之日起中位生存期為3 ～ 4年[66]。目前針對(duì)IPF 的上市藥物主要有吡非尼酮和尼達(dá)尼布。吡非尼酮于2008年在日本獲批準(zhǔn)上市，口服吡非尼酮可減緩疾病進(jìn)展和延長(zhǎng)IPF 患者壽命。其主要是通過下調(diào)促纖維化生長(zhǎng)因子TGF-β1表達(dá)發(fā)揮抗纖維化作用。尼達(dá)尼布是三重酪氨酸激酶抑制劑，其可通過抑制VEGFR、PDGFR以及FGFR 的信號(hào)通路來治療IPF。隨著對(duì)IPF信號(hào)通路和發(fā)病機(jī)制的深入探索，越來越多的靶點(diǎn)被用于抗纖維化的研究。目前處于Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究階段的IPF治療藥物有10余種。

2.1 Pentraxin-2重組蛋白

PRM-151是由羅氏研發(fā)的一種Pentraxin-2（PTX-2）的重組蛋白。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲的Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT02550873）評(píng)估了 PRM-151在IPF患者中的療效和安全性。結(jié)果顯示，IPF患者的用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）的下降程度具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，達(dá)到了主要終點(diǎn)；在次要終點(diǎn)中，只有患者的 6 min步行距離的變化具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[67]。這些結(jié)果保證了Ⅲ期隨機(jī)試驗(yàn) （NCT04552899）的順利開展。目前Ⅲ期隨機(jī)試驗(yàn)正在進(jìn)行患者招募，該試驗(yàn)旨在比較PRM-151與安慰劑在IPF患者中的療效、安全性和藥代動(dòng)力學(xué)（PK）。

2.2 結(jié)締組織生長(zhǎng)因子抗體

Pamrevlumab（FG-3019）是 由Fibrogen研 發(fā) 的一種結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）單克隆抗體。一項(xiàng)開標(biāo)記Ⅱa期研究（NCT01262001）評(píng)估了pamrevlumab在IPF患者中的安全性、耐受性并提供了有關(guān)療效的初步數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示各組患者僅有輕微不良反應(yīng)，pamrevlumab組中1名患者表現(xiàn)出肺部的網(wǎng)狀纖維化減少[68]。隨后又進(jìn)行了后續(xù)的Ⅱb期安慰劑對(duì)照試驗(yàn)（NCT01890265），結(jié)果顯示，pamrevlumab組與安慰劑組相比，IPF患者的FVC下降幅度降低，IPF疾病進(jìn)展更加緩慢[69]。基于上述結(jié)果，pamrevlumab的Ⅲ期臨床研究（NCT03955146）進(jìn)入患者招募階段，該研究旨在評(píng)估pamrevlumab在IPF患者中的療效和安全性。

2.3 IL-13和IL-4抗體

Lebrikizumab是由羅氏研發(fā)的一種可溶性IL-13的人源化單克隆抗體。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究（NCT01872689）對(duì)lebrikizumab作用進(jìn)行了評(píng)估。結(jié)果表明：在主要終點(diǎn)評(píng)價(jià)中，lebrikizumab作為單一療法或吡非尼酮補(bǔ)充療法在減緩IPF患者的肺功能下降方面是無效的；但在次要終點(diǎn)評(píng)價(jià)中，lebrikizumab和吡非尼酮聯(lián)合治療降低了IPF患者的死亡率，并延長(zhǎng)了首次急性IPF患者的疾病惡化或死亡時(shí)間。

SAR156597是由賽諾菲研發(fā)的一種靶向IL-4和IL-13的人源化單克隆抗體。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究（NCT02345070）已完成，但結(jié)果未能證明SAR15697對(duì)IPF患者具有治療作用。

2.4 脫脂轉(zhuǎn)化酶途徑抑制劑

BMS-986278是一種新型脫脂轉(zhuǎn)化酶（LPA）1拮抗劑，具有較高口服生物利用度和抗纖維化活性，其在健康受試者中進(jìn)行的單/多劑量遞增Ⅰ期研究（NCT03981094）已完成。目前一項(xiàng)多中心、隨機(jī)的Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT0430868）已開始招募IPF患者，該試驗(yàn)主要終點(diǎn)為患者的FVC下降速率。

BMS-986020是一種口服選擇性LPA1受體拮抗劑，已被美國(guó)FDA授予孤兒藥資格，用于治療IPF。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究（NCT01766817）表明，BMS-986020與安慰劑相比可顯著減緩IPF患者FVC下降的速度[70]。

2.5 細(xì)胞內(nèi)激酶抑制劑

CC-90001是由Celgene研發(fā)的c-Jun氨基端激酶1（JNK1）抑制劑。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、Ⅱb期研究（NCT03142191）對(duì)CC-90001進(jìn)行了評(píng)估，主要終點(diǎn)為IPF患者的FVC下降速率。該項(xiàng)研究結(jié)果目前暫未公布。

2.6 Galectin-3抑制劑

TD139是由Galecto Biotech研發(fā)的Galectin-3抑制劑。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅱb期研究（NCT03832946）正在進(jìn)行患者招募，該研究的目的是評(píng)價(jià)TD139的有效性和安全性。主要終點(diǎn)是IPF患者的FVC下降速率，次要終點(diǎn)包括疾病進(jìn)展情況、死亡時(shí)間或首次住院時(shí)間。

2.7 趨化因子2抑制劑

CNTO-888是強(qiáng)生研發(fā)的一種對(duì)趨化因子（CCL）2具有高親和力和特異性的人單克隆抗體。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究（NCT00786201）對(duì)CNTO-888在IPF患者中的安全性和有效性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。然而結(jié)果顯示，CNTO-888組與安慰劑組相比，IPF患者的FVC下降程度更大，且游離CCL2水平在24周和52周均高于基線[71]，提示CNTO-888并未改善IPF患者的肺功能。

2.8 整合素抑制劑

BG00011（STX-100）是一種人源化單克隆抗體，通過針對(duì)αvβ6整合素阻斷TGF-β通路。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅱ期臨床研究（NCT01371305）評(píng)估了BG00011的安全性和耐受性，目前試驗(yàn)結(jié)果尚未公開。

PLN-74809是由斯坦福大學(xué)研發(fā)的αvβ6和αvβ1整合素的選擇性雙重抑制劑，一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、Ⅱa期臨床研究（NCT04396756）正在進(jìn)行患者招募，該研究旨在評(píng)估PLN-74809在IPF患者中的安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)。研究終點(diǎn)包括在治療過程中的相關(guān)不良事件、IPF患者FVC下降速率和HRCT定量纖維化評(píng)分。此外另一項(xiàng)Ⅱa期研究（NCT04072315）將通過PET掃描測(cè)定IPF患者在口服PLN-74809期間肺泡上皮細(xì)胞上αvβ6受體占位的變化，以確定靶標(biāo)參與率。

2.9 NADPH氧化酶-1/-4抑制劑

GKT137831是一種新型NADPH氧化酶（NOX）-1/-4雙重抑制劑，由阿拉巴馬大學(xué)通過高通量篩選開發(fā)。一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的Ⅱ期臨床研究（NCT03865927）將對(duì)GKT137831在IPF患者中的有效性進(jìn)行評(píng)價(jià)，該研究正在進(jìn)行患者招募。

2.10 B細(xì)胞激活因子受體抑制劑

VAY736是諾華制藥研發(fā)的一種針對(duì)B細(xì)胞激活因子受體（BAFF-R）的單克隆抗體。一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、多中心的Ⅱ期臨床研究（NCT03287414）目前正在招募IPF患者，評(píng)估VAY736的療效、安全性和耐受性。該研究主要終點(diǎn)是患者在治療48周后，患者的FVC較治療前的變化，次要終點(diǎn)包括無進(jìn)展生存期和運(yùn)動(dòng)耐受性等。

2.11 RNA藥物

ND-L02-s0201是百時(shí)美施貴寶研發(fā)的一種脂質(zhì)納米粒，其包裹的siRNA可阻止熱休克蛋白47（HSP47）的翻譯。一項(xiàng)隨機(jī)的Ⅱ期臨床研究（NCT03538301）正在招募輕至中度功能損害的IPF患者，旨在評(píng)估ND-L02-s0201的安全性、耐受性、生物活性和藥代動(dòng)力學(xué)。該研究的主要終點(diǎn)是與治療相關(guān)的不良事件的患者數(shù)量。

3 結(jié)語

本文對(duì)在研的IPF藥物、相關(guān)靶點(diǎn)和作用機(jī)制進(jìn)行了簡(jiǎn)要總結(jié)（見表1）。

表1 臨床在研的特發(fā)性肺纖維化治療藥物Table 1 Drugs in clinical development for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis

IPF是一種復(fù)雜的疾病，在其發(fā)生發(fā)展過程中，許多細(xì)胞因子和信號(hào)傳導(dǎo)途徑異常。盡管本文概述了多條IPF相關(guān)信號(hào)通路，但還有許多其他信號(hào)通路[例如TNF-α信號(hào)通路、Janus激酶/信號(hào)通路、轉(zhuǎn)錄激活因子（JAK-STAT）信號(hào)通路和哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號(hào)通路等]以及更多在IPF病理過程中起著重要作用的蛋白仍在探索中。所有這些信號(hào)傳導(dǎo)途徑都不能單獨(dú)起作用，客觀上存在著一定的串?dāng)_和相互作用，并且共同調(diào)節(jié)IPF的發(fā)展。隨著醫(yī)學(xué)發(fā)展和生物學(xué)數(shù)據(jù)的積累，人們對(duì)IPF相關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑的認(rèn)知也日趨全面。通過對(duì)IPF信號(hào)通路展開深入研究，可更好地探索與疾病相關(guān)的基因及其功能，以及發(fā)掘治療靶點(diǎn)和可 用于早期診斷的新型生物標(biāo)志物。